Synaptogeneesi - Synaptogenesis

Synaptogeneesissä on muodostumista synapsien välillä neuronien on hermostoon . Vaikka sitä esiintyy terveen ihmisen elinkaaren aikana , synapsien muodostuminen räjähtää varhaisen aivojen kehityksen aikana , joka tunnetaan runsaana synaptogeneesinä . Synaptogeneesi on erityisen tärkeä yksilön kriittisen ajanjakson aikana, jonka aikana syntyy tietty synaptinen karsinta, koska neuronit ja synapsit kilpailevat hermoston kasvutekijöistä . Prosessit, joita ei käytetä tai joita estetään kriittisen ajanjakson aikana, eivät kehity normaalisti myöhemmin elämässä.

Neuromuskulaarisen liitoksen muodostuminen

Toiminto

Hermolihasliitoksessa (NMJ) on kaikkein hyvin tunnettu synapsien, että se tarjoaa yksinkertaisen ja helposti rakenne, joka mahdollistaa helpon käsittelyn ja havainto. Itse synapsi koostuu kolmesta solusta: motorinen neuroni , myofiber ja Schwann -solu . Normaalisti toimivassa synapsissa signaali aiheuttaa motorisen neuronin depolarisoitumisen vapauttamalla välittäjäaine asetyylikoliinin (ACh). Asetyylikoliini kulkee synaptisen halkeaman poikki, missä se saavuttaa asetyylikoliinireseptorit (AChR) myofiberin , sarkolemman, plasmakalvolla . Kun AChR: t avaavat ionikanavia , kalvo depolarisoituu aiheuttaen lihasten supistumista. Koko synapsi on peitetty myeliinivaipalla , jonka Schwann -solu tarjoaa risteyksen eristämiseksi ja koteloimiseksi. Toinen tärkeä osa hermolihasjärjestelmää ja keskushermostoa ovat astrosyytit . Vaikka alun perin niiden uskottiin toimivan vain neuronien tukena, niillä on tärkeä rooli synapsien toiminnallisessa plastisuudessa.

Solujen alkuperä ja liike

Kehityksen aikana jokainen kolmesta itukerrosolutyypistä tulee kasvavan alkion eri alueilta. Yksittäiset myoblastit ovat peräisin mesodermistä ja sulautuvat muodostamaan monisoluisen myotubin. Myotube -muodostumisen aikana tai pian sen jälkeen hermoputken motoneuronit muodostavat alustavan kosketuksen myotube -putkeen. Schwannin solut syntyvät hermopäästä ja aksonit johtavat ne määränpäähänsä. Kun ne saavuttavat sen, ne muodostavat löysän, myelinoimattoman peitteen innervoivien aksonien päälle. Aksonien (ja myöhemmin Schwann -solujen) liikettä ohjaa kasvukartio, rihmainen aksonin projektio, joka etsii aktiivisesti myotuben vapauttamia neurotrofiineja.

Sinapsin kehityksen erityinen kuviointi neuromuskulaarisessa risteyksessä osoittaa, että suurin osa lihaksista on innervoitu niiden keskipisteissä. Vaikka saattaa vaikuttaa siltä, ​​että aksonit kohdistuvat erityisesti myotube -putken keskikohtaan, useat tekijät paljastavat, että tämä ei ole pätevä väite. Näyttää siltä, ​​että ensimmäisen aksonikontaktin jälkeen äskettäin muodostunut myotube kasvaa symmetrisesti tästä innervointipisteestä. Yhdessä siihen tosiasiaan, että AChR -tiheys on seurausta aksonaalisesta kosketuksesta syyn sijasta, lihaskuitujen rakenteelliset mallit voidaan katsoa johtuvan sekä myotaattisesta kasvusta että aksonaalisesta hermotuksesta.

Motoneuronin ja myotuben välinen alustava kontakti synnyttää synaptisen lähetyksen lähes välittömästi, mutta tuotettu signaali on erittäin heikko. On näyttöä siitä, että Schwann -solut voivat helpottaa näitä alustavia signaaleja lisäämällä spontaanin välittäjäaineiden vapautumisen määrää pienimolekyylisien signaalien kautta. Noin viikon kuluttua muodostuu täysin toimiva synapsi, joka seuraa monentyyppistä erilaistumista sekä post-synaptisessa lihassolussa että esisynaptisessa motoneuronissa. Tämä pioneeriaksoni on ratkaisevan tärkeä, koska seuraavilla uusilla aksoneilla on suuri taipumus muodostaa kontakteja vakiintuneiden synapsien kanssa.

Post-synaptinen erilaistuminen

Huomattavin ero myotubessa sen jälkeen, kun se on joutunut kosketuksiin motoneuronin kanssa, on AChR: n lisääntynyt pitoisuus synapsin myotube -plasmakalvossa. Tämä lisääntynyt AChR-määrä mahdollistaa synaptisten signaalien tehokkaamman siirtämisen, mikä puolestaan ​​johtaa kehittyneempään synapsiin. AChR: n tiheys on> 10000/μm ² ja noin 10/μm ² reunan ympärillä. Tämä korkea AChR-konsentraatio synapsissa saavutetaan AChR-klusteroimalla, AChR-geenin transkription ylössäätelyllä post-synaptisissa ytimissä ja AChR-geenin alentamisella ei-synaptisissa ytimissä. Signaalit, jotka käynnistävät synaptisen jälkeisen erilaistumisen, voivat olla välittäjäaineita, jotka vapautuvat suoraan aksonista myotubeen, tai ne voivat syntyä synaptisen halkeaman solunulkoisessa matriisissa aktivoituneista muutoksista.

Ryhmittely

AChR kokee multimerisaation post-synaptisen kalvon sisällä suurelta osin signaalimolekyylin Agrin ansiosta . Motoneuronin aksoni vapauttaa agriinin, proteoglykaanin, joka käynnistää kaskadin, joka lopulta johtaa AChR -assosiaatioon. Agrin sitoutuu lihasspesifiseen kinaasi ( MuSK ) -reseptoriin post-synaptisessa kalvossa, ja tämä puolestaan ​​johtaa Rapsyn- sytoplasmisen proteiinin aktivointiin alavirtaan . Rapsyn sisältää verkkotunnuksia, jotka mahdollistavat AChR-assosiaation ja multimerisaation, ja se on suoraan vastuussa AChR-klusteroinnista post-synaptisessa kalvossa: rapsyn-puutteelliset mutanttihiiret eivät pysty muodostamaan AChR-klustereita.

Synapse-spesifinen transkriptio

AChR: n lisääntynyt pitoisuus ei johdu pelkästään olemassa olevien synaptisten komponenttien uudelleenjärjestelystä. Aksoni tarjoaa myös signaaleja, jotka säätelevät geenien ilmentymistä myonukleoissa suoraan synapsin alla. Tämä signalointi mahdollistaa AChR-geenien transkription paikallisen ylössäätelyn ja siitä johtuvan paikallisen AChR-pitoisuuden lisääntymisen. Aksonin vapauttamat kaksi signalointimolekyyliä ovat kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi ( CGRP ) ja neureguliini , jotka laukaisevat sarjan kinaaseja, jotka lopulta johtavat AChR-geenien transkriptionaaliseen aktivoitumiseen.

Ekstrasynaptinen sorto

AChR-geenin tukahduttaminen ei-synaptisissa ytimissä on aktiivisuudesta riippuvainen prosessi, johon liittyy äskettäin muodostetun synapsin tuottama sähköinen signaali. AChR: n vähentynyt pitoisuus ekstrasynaptisessa kalvossa sekä lisääntynyt pitoisuus post-synaptisessa kalvossa auttaa varmistamaan aksonin lähettämien signaalien tarkkuuden paikantamalla AChR: n synapsiin. Koska synapsi alkaa vastaanottaa tuloja melkein heti sen jälkeen, kun motoneuroni on joutunut kosketuksiin myotuben kanssa, aksoni tuottaa nopeasti toimintapotentiaalin ja vapauttaa ACh: n. AChR: n aiheuttama depolarisaatio saa aikaan lihasten supistumisen ja samanaikaisesti aloittaa AChR -geenin transkription tukahduttamisen koko lihaskudoksen läpi. Huomaa, että tämä vaikuttaa geenin transkriptioon etäisyydellä: reseptorit, jotka ovat upotettuina synaptiseen kalvoon, eivät ole alttiita tukahduttamiselle.

Esisynaptinen erilaistuminen

Vaikka esisynaptista erilaistumista säätelevät mekanismit ovat tuntemattomia, kehittyvän aksonin terminaalissa esiintyvät muutokset ovat hyvin karakterisoituja. Esisynaptinen aksoni osoittaa synaptisen tilavuuden ja alueen kasvua, synaptisten rakkuloiden lisääntymistä, rakkuloiden muodostumista aktiiviselle vyöhykkeelle ja esisynaptisen kalvon polarisaatiota. Näiden muutosten uskotaan johtuvan neurotrofiinin ja soluadheesiomolekyylien vapautumisesta lihassoluista, mikä korostaa motoneuronin ja myotuben välisen viestinnän tärkeyttä synaptogeneesin aikana. Post-synaptisen erilaistumisen tavoin esisynaptisen erilaistumisen uskotaan johtuvan geeniekspression muutosten yhdistelmästä ja olemassa olevien synaptisten komponenttien uudelleenjakautumisesta. Todisteita tästä voidaan nähdä vesikkeliproteiineja ekspressoivien geenien ylössäätelyssä pian synapsin muodostumisen jälkeen sekä niiden paikantumisesta synaptisessa terminaalissa.

Synaptinen kypsyminen

Epäkypsät synapsit innervoituvat moninkertaisesti syntyessään, koska uusien aksonien on erittäin taipumus hermostua jo olemassa olevassa synapsissa. Kun synapsi kypsyy, synapsit erottuvat ja lopulta kaikki aksonaalitulot lukuun ottamatta yhtä sisäänvetoa prosessissa, jota kutsutaan synapsin poistamiseksi. Lisäksi post-synaptinen päätylevy kasvaa syvemmälle ja luo taitoksia invaginaation kautta lisäämään välittäjäaineiden vastaanottamiseen käytettävissä olevaa pinta-alaa. Syntyessään Schwann -solut muodostavat löysiä, myelinoimattomia kansia synapsiryhmien päälle, mutta kun synapsi kypsyy, Schwann -solut omistautuvat yhdelle synapsille ja muodostavat myelinoidun korkin koko hermolihasliitoksen päälle.

Synapse eliminointi

Synaptinen karsimisprosessi, joka tunnetaan synapsin eliminaationa, on oletettavasti aktiivisuudesta riippuvainen prosessi, johon liittyy aksonien välinen kilpailu. Hypoteettisesti riittävän vahva synapsi, joka tuottaa toimintapotentiaalin, laukaisee myonukleot suoraan aksonia vastapäätä vapauttaen synaptotrofiineja, jotka vahvistavat ja ylläpitävät vakiintuneita synapsia. Tätä synaptista vahvistumista ei anneta heikommille synapsille, jolloin ne nälkään. On myös ehdotettu, että synapseen vapautuvien synaptotrofiinien lisäksi, joilla on voimakas aktiivisuus, post-synaptisen kalvon depolarisaatio aiheuttaa synaptotoksiinien vapautumista, jotka estävät heikompia aksoneja.

Synapsin muodostumisen spesifisyys

Merkittävä osa synaptogeneesiä on se, että motoneuronit kykenevät erottamaan nopeat ja hitaat lihakset. "nopeat" motoneuronit hermottavat nopeita nykimisiä lihaskuituja ja "hitaat" motoneuronit hidaslihaisia ​​lihaskuituja. Motoneuronien aksonit saavuttavat tämän spesifisyyden kaksi hypoteesireittiä, joista toinen aksonit tunnistavat aktiivisesti inervoimansa lihakset ja tekevät valikoivia päätöksiä panosten perusteella, ja toinen, joka vaatii lihaskuitujen määrittelemättömämpää inervointia. Valikoivilla reiteillä aksonit tunnistavat kuitutyypin joko tekijöiden tai signaalien perusteella, jotka vapauttavat erityisesti nopeat tai hitaat lihakset. Lisäksi selektiivisyys voidaan jäljittää sivuttaisasentoon, jossa aksonit on järjestetty ennalta määrätyllä tavalla, jotta ne voidaan linkittää lihaskuituun, jonka ne lopulta hermottavat. Oletetut ei-selektiiviset reitit osoittavat, että aksoneja ohjaa määränpäähänsä matriisi, jonka läpi ne kulkevat. Pohjimmiltaan aksonille on määritetty polku, eikä aksoni itse ole mukana päätöksentekoprosessissa. Lopuksi aksonit voivat hermostaa ei-spesifisesti lihaskuituja ja saada lihakset hankkimaan niitä hermottavan aksonin ominaisuudet. Tällä tiellä "nopea" motoneuroni voi muuntaa minkä tahansa lihaskuidun nopeaksi lihaskudokseksi. Synapsinmuodostuksen spesifisyydestä on näyttöä sekä valikoivista että ei-selektiivisistä poluista, mikä johtaa johtopäätökseen, että prosessi on useiden tekijöiden yhdistelmä.

Keskushermoston synapsin muodostuminen

Vaikka keskushermoston (CNS) synaptogeneesin tutkimus on paljon uudempi kuin NMJ: n, on lupaus yhdistää NMJ: ssä opitut tiedot CNS: n synapsiin. Näiden kahden hermosolutyypin välillä on monia samankaltaisia ​​rakenteita ja perustoimintoja. Alkeellisimmalla tasolla sekä keskushermoston synapsilla että NMJ: llä on hermopääte, joka on erotettu postsynaptisesta kalvosta halkeamalla, joka sisältää erikoistunutta solunulkoista materiaalia. Molemmissa rakenteissa on paikallisia rakkuloita aktiivisissa kohdissa, ryhmittynyt reseptoreita post-synaptisessa kalvossa ja gliasoluja, jotka kapseloivat koko synaptisen halkeaman. Synaptogeneesin suhteen molemmissa synapsissa esiintyy pre- ja post-synaptisten kalvojen erilaistumista kahden solun välisen ensimmäisen kosketuksen jälkeen. Tämä sisältää reseptorien ryhmittymisen, proteiinisynteesin paikallisen tehostamisen aktiivisissa kohdissa ja hermosolujen karsimisen synapsin eliminaation kautta.

Näistä rakenteellisista samankaltaisuuksista huolimatta näiden kahden yhteyden välillä on perustavanlaatuinen ero. Keskushermoston synapsit ovat ehdottomasti hermosoluja eivätkä sisällä lihaskuituja: tästä syystä keskushermosto käyttää erilaisia ​​välittäjäaineiden molekyylejä ja reseptoreita. Vielä tärkeämpää on, että keskushermoston neuronit saavat usein useita syötteitä, jotka on käsiteltävä ja integroitava tiedon siirtämiseksi onnistuneesti. Lihaskuidut innervoituvat yhdellä syötteellä ja toimivat täysin tai ei ollenkaan. Yhdessä keskushermoston neuronaalisiin yhteyksiin ominaisen plastisuuden kanssa on helppo nähdä kuinka monimutkaisista keskushermostopiireistä voi tulla.

Keskushermoston synaptogeneesiä säätelevät tekijät

Merkinanto

Tärkein synaptisen signaloinnin menetelmä NMJ: ssä on välittäjäaineen asetyylikoliinin ja sen reseptorin käyttö. Keskushermoston homologi on glutamaatti ja sen reseptorit, ja yksi erityisen tärkeä on N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptori. On osoitettu, että NMDA -reseptorien aktivointi käynnistää synaptogeneesin aktivoimalla loppupään tuotteita. NMDA -reseptorin aktiivisuuden lisääntynyt taso kehityksen aikana mahdollistaa kalsiumin lisäämisen, mikä toimii toissijaisena signaalina. Lopulta välittömät varhaiset geenit (IEG) aktivoidaan transkriptiotekijöillä ja neuronien erilaistumiseen tarvittavat proteiinit käännetään. NMDA -reseptoritoiminto liittyy estrogeenireseptoriin hippokampuksen neuroneissa. Estradiolilla tehdyt kokeet osoittavat, että altistuminen estrogeenille lisää merkittävästi synaptista tiheyttä ja proteiinipitoisuutta.

Synaptinen signalointi synaptogeneesin aikana ei ole vain aktiivisuudesta riippuvainen, vaan myös riippuvainen ympäristöstä, jossa neuronit sijaitsevat. Esimerkiksi aivot tuottavat aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää (BDNF), joka säätelee useita kehittävän synapsin toimintoja, mukaan lukien lähettimen vapautumisen tehostaminen, rakkuloiden lisääntynyt pitoisuus ja kolesterolin biosynteesi. Kolesteroli on välttämätöntä synaptogeneesille, koska sen muodostamat lipidilautat muodostavat telineen, jolle voi tapahtua lukuisia signalointivuorovaikutuksia. BDNF-nolla-mutantit osoittavat merkittäviä vikoja hermosolujen kasvussa ja synapsien muodostumisessa. Neurotrofiinien lisäksi soluadheesiomolekyylit ovat myös välttämättömiä synaptogeneesille. Usein esisynaptisten soluadheesiomolekyylien sitoutuminen post-synaptisiin kumppaneihinsa laukaisee erikoistumisia, jotka helpottavat synaptogeneesiä. Itse asiassa vika geeneissä, jotka koodaavat neuroligiinia , soluadheesiomolekyyliä, joka löytyy post-synaptisesta kalvosta, on yhdistetty autismiin ja henkiseen hidastumiseen. Lopuksi monia näistä signalointiprosesseista voidaan säätää matriisimetalloproteinaaseilla (MMP), koska monien MMP: iden kohteet ovat nämä spesifiset soluadheesiomolekyylit.

Morfologia

CNS: n erityinen rakenne, joka sallii useita syötteitä, on dendriittinen selkäranka , joka on erittäin dynaaminen kiihottavien synapsien paikka. Tämä morfologinen dynamiikka johtuu aktiinin sytoskeletonin erityisestä säätelystä, mikä puolestaan ​​mahdollistaa synapsin muodostumisen säätelyn. Dendriittisillä piikillä on kolme pääasiallista morfologiaa: filopodia, ohuet ja sieni -piikit. Filopodialla on rooli synaptogeneesissä aloittamalla kosketus muiden neuronien aksonien kanssa. Uusien neuronien filopodiat pyrkivät liittymään moninkertaisesti synapsoituneisiin aksoneihin, kun taas kypsien neuronien filopodiat pyrkivät paikkoihin, joissa ei ole muita kumppaneita. Selkärangan dynaamisuus mahdollistaa filopodian muuntamisen sieni -piikiksi, jotka ovat glutamaattireseptorien ja synaptisen siirtymisen ensisijaisia ​​paikkoja.

Ympäristön rikastaminen

Ympäristön rikastamisella kasvatetuilla rotilla on 25% enemmän synapsia kuin kontrolleilla. Tämä vaikutus ilmenee riippumatta siitä, koetaanko stimuloivampi ympäristö heti syntymän jälkeen, vieroituksen jälkeen tai kypsyyden aikana. Stimulaatio vaikuttaa paitsi synaptogeneesiin pyramidaalisissa neuroneissa myös tähtien .

Wnt -proteiiniperheen vaikutukset

( Wnt ) -perheeseen kuuluu useita alkion morfogeeneja, jotka edistävät varhaisen kuvion muodostumista kehittyvässä alkiossa. Viime aikoina on ilmennyt tietoja, jotka osoittavat, että Wnt -proteiiniperheellä on roolia synapsien muodostumisen ja plastisuuden myöhemmässä kehityksessä . Wnt: n vaikutus synaptogeneesiin on varmistettu sekä keskushermostossa että hermo -lihasliitoksessa .

Keskushermosto

Wnt -perheenjäsenet edistävät synapsien muodostumista pikkuaivoissa indusoimalla presynaptisen ja postsynaptisen terminaalin muodostumisen. Tämä aivojen alue sisältää kolme pääasiallista hermosolujen tyypit- Purkinjen solujen , rae solujen ja sammaleisessa kuitu soluja. Wnt-3: n ilmentyminen edistää Purkinjen solujen neuriittien kasvua ja synapsien muodostumista. Rakeisolut ilmentävät Wnt-7a: ta edistääkseen aksonien leviämistä ja haarautumista synaptisessa kumppanissaan, sammalaisissa kuitusoluissa. Wnt-7a: n retrogradinen sammuminen sammalisiin kuitusoluihin aiheuttaa kasvukartion laajentumisen levittämällä mikrotubuluksia . Lisäksi taaksepäin suuntautuva Wnt-7a-signalointi rekrytoi synaptisia rakkuloita ja presynaptisia proteiineja synaptiseen aktiiviseen vyöhykkeeseen . Wnt-5a suorittaa samanlaisen tehtävän postsynaptisilla rakesoluilla; tämä Wnt stimuloi reseptorin kokoonpanoa ja rakennustelineproteiinin PSD-95 klusterointia .

Vuonna hippokampuksessa Wnt yhdessä solujen sähköinen aktiivisuus edistää synapsi muodostumista. Wnt7b ilmentyy kypsyvissä dendriiteissä, ja Wnt -reseptorin Frizzled (Fz) ilmentyminen lisääntyy voimakkaasti synapsien muodostumisen myötä hipokampuksessa. NMDA glutamaatti -reseptorin aktivaatio lisää Wnt2 ilmentymistä. Pitkäaikainen tehostuminen (LTP), joka johtuu NMDA-aktivoinnista ja sitä seuraavasta Wnt-ekspressiosta, johtaa Fz-5-lokalisointiin postsynaptisella aktiivisella vyöhykkeellä. Lisäksi Wnt7a- ja Wnt2 -signalointi NMDA -reseptorin välittämän LTP: n jälkeen johtaa lisääntyneeseen dendriittiseen arborisaatioon ja säätelee aktiivisuuden aiheuttamaa synaptista plastisuutta. Wnt -ilmentymisen estäminen hippokampuksessa lieventää näitä aktiivisuudesta riippuvia vaikutuksia vähentämällä dendriittistä arborisaatiota ja myöhemmin synaptista monimutkaisuutta.

Hermolihasliitoksessa

Samanlaisia ​​Wnts: n vaikutusmekanismeja keskushermostossa havaitaan myös neuromuskulaarisessa liitoksessa (NMJ). Että Drosophila NMJ mutaatiot Wnt5 reseptorin Derailed (DRL) vähentää ja tiheys synaptisen aktiivisia vyöhykkeitä. Tärkein välittäjäaine tässä järjestelmässä on glutamaatti. Wnt tarvitaan glutamatergisten reseptorien paikantamiseen postsynaptisissa lihassoluissa. Tämän seurauksena Wnt -mutaatiot vähentävät synnytettyjä virtoja postsynaptisessa lihassa.

Selkärankaisten NMJ: ssä Wnt-11r: n motoristen neuronien ilmentyminen edistää asetyylikoliinireseptorin (AChR) klusterointia lihassolujen postsynaptisessa tiheydessä. Wnt-3 ilmentyy lihaskuiduilla ja se erittyy taaksepäin motorisiin neuroneihin. Moottorin neuroneissa Wnt-3 toimii Agrinin kanssa edistääkseen kartion laajentumista, aksonien haarautumista ja synaptisten rakkuloiden muodostumista.

Viitteet