Adenosiinireseptori - Adenosine receptor
| Osa sarjan päälle |
| Purinerginen signalointi |
|---|
|
| Käsitteet |
| Kalvokuljettimet |
Adenosiinireseptorit (tai P1-reseptorien ) ovat luokka purinergisille G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien kanssa adenosiini kuin endogeeninen ligandi . On olemassa neljä tunnettua tyyppiä adenosiinireseptorien ihmisillä: 1 , 2A , 2B ja 3 ; kukin koodaa eri geeni .
Adenosiinireseptorit tunnetaan yleisesti antagonisteistaan kofeiinista ja teofylliinistä , joiden vaikutus reseptoreihin tuottaa kahvin , teen ja suklaan stimuloivat vaikutukset .
Farmakologia
Jokaisella adenosiinireseptorityypillä on erilaiset toiminnot, vaikka ne ovatkin päällekkäisiä. Esimerkiksi, sekä A 1 -reseptoreihin ja A 2A pelata rooleja sydämen, säätämiseen sydänlihaksen hapen kulutusta ja sepelvaltimon verenkiertoa, kun taas A- 2A -reseptorin on myös laajempi anti-inflammatorisia vaikutuksia koko kehossa. Näillä kahdella reseptorilla on myös tärkeitä tehtäviä aivoissa, luovuttamista koskevat muiden välittäjäaineiden , kuten dopamiinin ja glutamaatti , kun taas A- 2B ja A 3 -reseptorit sijaitsevat pääasiassa perifeerisesti ja ovat mukana prosesseissa, kuten tulehduksen ja immuunivasteiden.
Suurin osa adenosiinireseptoreihin vaikuttavista vanhemmista yhdisteistä ei ole valikoiva, ja endogeenistä agonistia adenosiinia käytetään sairaaloissa vaikean takykardian (nopea sydämenlyönti) hoitona , ja ne vaikuttavat suoraan sydämen hidastamiseen vaikuttamalla kaikkiin sydänkudoksen neljään adenosiinireseptoriin. kuten tuottaa rauhoittava vaikutus toimien avulla A- 1 ja A 2A -reseptoreihin. Ksantiini johdannaiset, kuten kofeiini ja teofylliini toimii ei-selektiiviset antagonistit A 1 ja A 2A -reseptorit sekä sydämen ja aivojen ja niin on päinvastainen vaikutus kuin adenosiini, tuottaa stimulantti vaikutus ja nopea sydämen syke. Nämä yhdisteet toimivat myös fosfodiesteraasin estäjinä , mikä tuottaa muita tulehdusta estäviä vaikutuksia ja tekee niistä lääketieteellisesti hyödyllisiä sellaisten tilojen hoidossa kuin astma , mutta vähemmän sopivia käytettäväksi tieteellisessä tutkimuksessa.
Uudemmat adenosiinireseptorin agonistit ja antagonistit ovat paljon tehokkaampia ja alatyyppiselektiivisempiä, ja ne ovat mahdollistaneet laajan tutkimuksen yksittäisten adenosiinireseptorien alatyyppien estämisen tai stimuloinnin vaikutuksista, mikä johtaa nyt uuden sukupolven valikoivampiin lääkkeisiin, joilla on monia potentiaalisia lääketieteellisiä käyttötarkoituksia . Jotkut näistä yhdisteistä ovat edelleen peräisin adenosiinista tai ksantiiniperheestä, mutta tämän alueen tutkijat ovat myös löytäneet monia selektiivisiä adenosiinireseptoriligandeja, jotka ovat rakenteellisesti täysin erillisiä ja antavat laajan valikoiman mahdollisia suuntauksia tulevaan tutkimukseen.
Alatyypit
Vertailu
| Vastaanottaja | Geeni | Mekanismi | Vaikutukset | Agonistit | Antagonistit |
|---|---|---|---|---|---|
| A 1 | ADORA1 |
G i / o → cAMP ↑ / ↓
|
|
|
|
| A 2A | ADORA2A | G s → leiri ↑ |
|
|
|
| A 2B | ADORA2B |
G s → leiri ↑
Myös äskettäin löydetyssä A2B: ssä on Gq → DAG ja IP3 → Vapauta kalsium → aktivoi kalmoduliini → aktivoi myosiinin kevytketjukinaasi → fosforyloi myosiinin kevyt ketju → myosiinin kevyt ketju plus aktiini → keuhkoputkien supistuminen |
|
||
| A 3 | ADORA3 | G i / o → ↓ leiri |
|
|
|
1 adenosiinireseptori
Adenosiini- 1 -reseptorin on havaittu olevan läsnä koko kehon.
Mekanismi
Tällä reseptorilla on estävä tehtävä useimmissa kudoksissa, joissa se ilmentyy. Aivoissa se hidastaa aineenvaihduntaa aktiivisuuksien yhdistelmällä. Presynaptisesti, se vähentää synapsirakkulan vapautuminen, kun viesti synaptisesti on havaittu vakauttaa magnesiumin on NMDA-reseptorin .
Antagonismi ja agonismi
Tiettyjä A 1 -antagonistit ovat 8-syklopentyyli-1,3-dipropyyliksantiini (DPCPX: ää), ja Cyclopentyltheophylline (CPT) tai 8-syklopentyyli-1,3- dipropyyliksantiini (CPX), kun taas erityisiä agonistit ovat 2-kloori-N (6) - syklopentyyliadenosiini ( CCPA ).
Tecadenoson on vaikuttavien A 1 adenosiiniagonistia, kuten on selodenoson .
Sydämessä
A 1 , yhdessä A 2A -reseptorien endogeenisten adenosiinin rooli säätelyssä sydänlihaksen hapen kulutusta ja sepelvaltimon verenkiertoa. Stimulaatio A 1 -reseptorin on sydänlihaksen lamaannuttava vaikutus vähentämällä johtuminen sähköisten impulssien ja estävän tahdistimen solujen toimintaa, mikä johtaa alenemiseen syke . Tämä tekee adenosiinista hyödyllisen lääkityksen takyarytmioiden tai liian nopeiden sykkeiden hoitoon ja diagnosointiin . Tämä vaikutus A 1 -reseptorin selittää myös, miksi on lyhyt hetki sydämenpysäytystä kun adenosiini annetaan nopeana IV push aikana sydämen elvytys . Nopea infuusio aiheuttaa hetkellisen sydänlihaksen tainnutuksen.
Normaalissa fysiologisessa tilassa tämä toimii suojamekanismina. Kuitenkin, muuttuneeseen sydämen toimintaa, kuten hypoperfuusio aiheuttama hypotensio , sydänkohtaus tai sydänpysähdys aiheuttama nonperfusing bradycardias , adenosiini on negatiivinen vaikutus fysiologista toimintaa estämällä tarvittavat korvaavat lisää sydämen syke ja verenpaine, jotka yrittävät ylläpitää aivoperfuusiopaine.
Vastasyntyneiden lääketieteessä
Adenosiiniantagonisteja käytetään laajalti vastasyntyneiden lääketieteessä ;
Vähentäminen A 1 ekspressio näyttää estää hypoksian indusoiman ventriculomegaly ja menetys valkean aineen, joka nostaa esiin mahdollisuuden, että farmakologinen salpaus A 1 voi olla kliinistä käyttökelpoisuutta.
Teofylliini ja kofeiini ovat ei-selektiivisiä adenosiiniantagonisteja, joita käytetään ennenaikaisen lapsen hengityksen stimulointiin.
Luun homeostaasi
Adenosiinireseptoreilla on keskeinen rooli luun homeostaasissa. A 1 -reseptorin on osoitettu stimuloivan osteoklastien erilaistumista ja toimintaa. Tutkimuksissa on havaittu, että salpaus A 1 -reseptoriin estää osteoklastien toiminto, mikä lisää luun tiheyttä.
2A adenosiinireseptori
Kuten A- 1 , A- 2A -reseptorien uskotaan olevan rooli säätelyssä sydänlihaksen hapen kulutusta ja sepelvaltimon verenkiertoa.
Mekanismi
Aktiivisuus A 2A adenosiini reseptori, G-proteiiniin kytketyn reseptoriperheen jäsen, välittävät G-proteiineja, jotka aktivoivat adenylaattisyklaasia . Sitä on runsaasti tyvganglioissa, verisuonissa ja verihiutaleissa, ja se on kofeiinin pääkohde.
Toiminto
A- 2A -reseptorin joka sääntelee sydänlihaksen verenvirtausta verisuonia laajentavia sepelvaltimoiden , mikä lisää veren virtausta sydänlihaksen , mutta voi johtaa hypotensioon. Aivan kuten A1-reseptoreissa, tämä toimii normaalisti suojamekanismina, mutta voi olla tuhoisa sydämen toiminnan muutoksissa.
Agonistit ja antagonistit
Spesifisiin antagonisteihin kuuluvat istradefylliini (KW-6002) ja SCH-58261 , kun taas spesifisiin agonisteihin kuuluvat CGS-21680 ja ATL-146e.
Luun homeostaasi
A2A-reseptorin rooli vastustaa A1: n roolia siinä mielessä, että se estää osteoklastien erilaistumista ja aktivoi osteoblasteja . Tutkimukset ovat osoittaneet sen olevan tehokas vähentämään tulehduksellista osteolyysiä tulehtuneessa luussa. Tämä rooli voisi voimistaa uutta terapeuttista hoitoa luun uudistumisen ja luun tilavuuden lisäämiseksi.
2B adenosiinireseptori
Tämä kiinteä kalvoproteiini stimuloi adenylaattisyklaasiaktiivisuutta adenosiinin läsnä ollessa. Tämä proteiini on myös vuorovaikutuksessa netriini-1: n kanssa , joka on mukana aksonin pidentymisessä.
Luun homeostaasi
Samoin kuin A2A-reseptori, A2B-reseptori edistää osteoblastien erilaistumista. Osteoblastisolu on peräisin mesenkymaalisesta kantasolusta (MSC), joka voi myös erilaistua kondrosyytiksi. Solusignalointi, joka liittyy A2B-reseptorin stimulointiin, ohjaa erilaistumisreitin osteoblastiin eikä kondrosyyttiin Runx2-geeniekspression kautta. Mahdollinen terapeuttinen käyttö luun rappeuttavien sairauksien, ikään liittyvien muutosten sekä vamman korjaamisen tukemisessa.
3 adenosiinireseptori
Tutkimuksissa on osoitettu estävän joitain spesifisiä adenosiinin signaalireittejä. Se mahdollistaa ihmisen melanoomasolujen kasvun estämisen. Spesifisiin antagonisteihin kuuluvat MRS1191 , MRS1523 ja MRE3008F20 , kun taas spesifisiin agonisteihin kuuluvat Cl-IB-MECA ja MRS3558.
Luun homeostaasi
A3-reseptorin rooli on vähemmän määritelty tällä alalla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä on tärkeä rooli osteoklastien säätelyssä. Sen tehtävä osteoblastien suhteen on edelleen epäselvä.
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Adenosiinireseptorit" . IUPHAR-reseptoreiden ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
- Adenosiini + reseptorit Yhdysvaltain kansallisen lääketieteellisen kirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoissa (MeSH)