Annexin - Annexin

Annexin
Annexin.png
Ihmisen anneksiinin III rakenne.
Tunnisteet
Symboli Annexin
Pfam PF00191
InterPro IPR001464
PROSITE PDOC00195
SCOP2 2ran / SCOPe / SUPFAM
TCDB 1.A.31
OPM-superperhe 41
OPM-proteiini 1w3w

Anneksiini on yleinen nimi soluproteiiniryhmälle . Niitä esiintyy enimmäkseen eukaryoottisissa organismeissa (eläin, kasvi ja sienet).

Ihmisillä anneksiinit löytyvät solun sisältä . Kuitenkin joitakin anneksiineja (anneksiini A1, anneksiini A2, ja anneksiini A5) voidaan erittää päässä sytoplasmasta ulkopuolelle solun ympäristöihin, kuten veren.

Anneksiini tunnetaan myös nimellä lipokortiini . Lipokortiinit estävät fosfolipaasi A2: ta . Anneksiini-1: tä koodaavan geenin lisääntynyt ilmentyminen on yksi mekanismeista, joilla glukokortikoidit (kuten kortisoli ) estävät tulehdusta .

Johdanto

Proteiini perhe anneksiineja on edelleen kasvanut, koska niiden yhteydessä solunsisäisiä kalvoja raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1977. tunnustetaan, että nämä proteiinit olivat jäseniä laajan perheen ensimmäinen tuli proteiinisekvenssin vertailun ja niiden ristireaktiivisuutta vasta-aineiden kanssa. Yksi näistä työntekijöistä (Geisow) keksi nimen Annexinia pian.

Vuodesta 2002 lähtien 160 anneksiiniproteiinia on tunnistettu 65 eri lajissa. Kriteerit, että proteiini on tavata luokitellaan anneksiini ovat: se on kyettävä sitoutumaan negatiivisesti varautuneita fosfolipidejä on kalsium riippuvaisella tavalla ja siinä on oltava 70 aminohapon toistosekvenssi kutsutaan anneksiini toista. Useat proteiinit koostuvat anneksiinista muiden domeenien, kuten gelsoliinin, kanssa.

Anneksiinin perusrakenne koostuu kahdesta pääalueesta. Ensimmäinen sijaitsee COOH-terminaalissa ja sitä kutsutaan "ydinalueeksi". Toinen sijaitsee NH2-terminaalissa ja sitä kutsutaan "pään" alueeksi. Ydinalue koostuu alfa-kierteisestä levystä. Tämän levyn kuperalla puolella on tyypin 2 kalsiumia sitovia kohtia. Ne ovat tärkeitä mahdollistamaan vuorovaikutus plasmamembraanin fosfolipidien kanssa . N-terminaalinen alue sijaitsee ydinalueen koveralla puolella ja on tärkeä sytoplasmaproteiinien sitoutumiskohdan aikaansaamiseksi. Joissakin anneksiineissa se voi fosforyloitua ja voi aiheuttaa affiniteettimuutoksia kalsiumille ydinalueella tai muuttaa sytoplasman proteiinivuorovaikutusta.

Anneksiinit ovat tärkeitä erilaisissa solu- ja fysiologisissa prosesseissa, kuten kalvorakenteen tarjoaminen, mikä on merkitystä solun muodon muutoksille. Myös, anneksiineja on osoitettu olevan osallisena kaupan ja järjestäminen rakkulat , eksosytoosia , endosytoosin ja myös kalsiumin ionikanavan muodostumista. Anneksiinit on löydetty myös solun ulkopuolelta solunulkoisesta tilasta ja ne on liitetty fibrinolyysiin , hyytymiseen , tulehdukseen ja apoptoosiin .

Ensimmäisen tutkimuksen liitteiden tunnistamiseksi julkaisi Creutz et ai. (1978). Nämä kirjoittajat käyttivät naudan lisämunuaisia ja tunnistivat kalsiumista riippuvan proteiinin, joka oli vastuussa rakeiden aggregaatiosta keskenään ja plasmamembraanista. Tälle proteiinille annettiin nimi synexin , joka tulee kreikkalaisesta sanasta "synexis", joka tarkoittaa "kokous".

Rakenne

Useita anneksiinien alaperheitä on tunnistettu rakenteellisten ja toiminnallisten erojen perusteella. Kaikilla liitteillä on kuitenkin yhteinen organisatorinen teema, johon liittyy kaksi erillistä aluetta, anneksiinin ydin ja amino (N) -pää. Anneksiinin ydin on erittäin konservoitunut kaikkeen anneksiiniperheeseen ja N-pää vaihtelee suuresti. Vaihtelevuutta N-pää on fyysinen konstruktiin vaihtelua alaryhmiin anneksiineja.

310 aminohapon anneksiinin ytimessä on neljä anneksiinin toistoa, joista kukin koostuu 5 alfa-heliksistä. Poikkeus on anneksiini A-VI, jossa on kaksi anneksiinin ydinosaa, jotka on kytketty joustavalla linkkerillä. A-VI tuotettiin AV: n ja AX: n geenien päällekkäisyyden ja fuusion kautta, eikä sitä siksi käsitellä pitkään. Neljä liitteen toistoa tuottavat kaarevan proteiinin ja mahdollistavat funktionaaliset erot käyrän rakenteeseen perustuen. Anneksiinin sydämen kovera puoli on vuorovaikutuksessa N-pään ja sytosolisen toisen lähettimen kanssa , kun taas anneksiinin kupera puoli sisältää kalsiumia sitovia kohtia. Jokainen anneksiinin ydin sisältää yhden tyypin II, joka tunnetaan myös nimellä anneksiinityyppi, kalsiumin sitoutumiskohta; nämä sitoutumiskohdat ovat ionikalvojen vuorovaikutusten tyypillinen sijainti. Kuitenkin muut kalvoyhteyksien menetelmät ovat mahdollisia. Esimerkiksi AV paljastaa tryptofaani jäännös, kun kalsiumia sitova, joka voi olla vuorovaikutuksessa hiilivety ketjut lipidikaksoiskerroksen .

N-pään monipuolinen rakenne antaa spesifisyyden anneksiinin solunsisäiselle signaloinnille. Kaikissa liitteissä N-pään uskotaan istuvan anneksiinisydämen koveran puolen sisällä ja taittuu erillään muusta proteiinista. Tämän alueen rakenne voidaan jakaa kahteen laajaan luokkaan, lyhyet ja pitkät N-päät. Lyhyt N-pää, kuten A-III: sta nähdään, voi koostua enintään 16 aminohaposta ja kulkee koveraa proteiinisydämettä pitkin vuorovaikutuksessa vetysidosten kautta . Lyhyiden N-päiden uskotaan stabiloivan anneksiinikompleksia kalsiumin sitoutumisen lisäämiseksi ja ne voivat olla translaation jälkeisten modifikaatioiden kohtia. Pitkät N-päät voivat sisältää jopa 40 tähdettä ja niillä on monimutkaisempi rooli anneksiinin signaloinnissa. Esimerkiksi AI: ssä N-pää taittuu amfipaattiseksi alfa-heliksiksi ja insertoi proteiinisydämeen syrjäyttäen anneksiinin toiston III heliksin D. Kuitenkin, kun kalsium sitoutuu, N-pää työntyy anneksiinin ytimestä proteiinin konformaatiomuutosten avulla. Siksi N-pää voi olla vuorovaikutuksessa muiden proteiinien, erityisesti S-100-proteiiniperheen kanssa , ja se sisältää fosforylaatiokohtia, jotka mahdollistavat edelleen signaloinnin. A-II voi myös käyttää pitkiä N-terminaalejaan heterotrimeerin muodostamiseksi S100-proteiinin ja kahden perifeerisen anneksiinin välille. Anneksiinien rakenteellinen monimuotoisuus on perusta näiden monimutkaisten, solunsisäisten sanansaattajien toiminnalliselle alueelle.

Solun lokalisointi

Kalvo

Anneksiineille on tunnusomaista niiden kalsiumriippuvainen kyky sitoutua negatiivisesti varautuneisiin fosfolipideihin (ts. Kalvoseinät). Ne sijaitsevat joissakin, mutta eivät kaikissa solun kalvopinnoissa, mikä olisi osoitus Ca 2+ : n heterogeenisesta jakautumisesta solussa.

Ytimet

Anneksiinilajit (II, V, XI) on löydetty kalvoista. Tyrosiinikinaasiaktiivisuuden on osoitettu lisäävän anneksiinien II, V pitoisuuksia ytimessä. Anneksiini XI sijaitsee pääasiassa ytimessä, eikä sitä ole ytimissä. Profaasin aikana anneksiini XI siirtyy ydinvaippaan.

Luu

Anneksiineja on runsaasti luumatriisirakkuloissa, ja niiden oletetaan olevan rooli Ca2 +: n pääsyssä vesikkeleihin hydroksiapatiitin muodostumisen aikana . Kohde-aluetta ei ole tutkittu perusteellisesti, mutta on spekuloitu, että anneksiinit voivat olla osallisina matriisirakkulan kaulan sulkemisessa, kun se endosytoituu.

Rooli rakkuloiden kuljetuksessa

Eksosytoosi

Anneksiineilla on havaittu olevan rooli eksosytoottisen reitin varrella , erityisesti myöhemmissä vaiheissa, lähellä tai lähellä plasmakalvoa. Todisteita anneksiinien tai anneksiinin kaltaisten proteiinien osallistumisesta eksosytoosiin on havaittu alemmista organismeista, kuten Paramecium . Kautta vasta-aineen tunnistamisesta, on näyttöä siitä, että anneksiini kaltaisten proteiinien ollessa mukana asemointi ja kiinnitys sekretorisen soluelimiin organismissa Paramecium .

Anneksiini VII oli ensimmäinen anneksiini on löydetty haun aikana proteiineja, jotka edistävät kontakti ja fuusio kromaffiinisolujen rakeita . In vitro -tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että anneksiini VII ei edistä kalvojen fuusioitumista, vaan vain läheisen kiinnittymisen toisiinsa.

Endosytoosi

Anneksiinien on todettu osallistuvan endosytoottisten tapahtumien kuljettamiseen ja lajitteluun. Anneksiini yksi on EGF: n ( epidermaalisen kasvutekijän ) tyrosiinikinaasin substraatti, joka fosforyloituu N-päähänsä, kun reseptori on sisäistetty. Anneksiinien I ja II N-päästä on löydetty ainutlaatuisia endosomiin kohdistuvia sekvenssejä, joista olisi hyötyä endosytoottisten vesikkeleiden lajittelussa. Anneksiineja on läsnä useissa erilaisissa endosytoottisissa prosesseissa. Anneksiini VI: n uskotaan osallistuvan klatriinilla päällystettyihin orastaviin tapahtumiin, kun taas anneksiini II osallistuu sekä kolesteryyliesterin sisäistymiseen että monivesikkelisten endosomien biogeneesiin.

Kalvorakenteet

Anneksiinit voivat toimia rakennustelineinä, jotta ankkuroitaisiin muut proteiinit solukalvoon. Anneksiinit kootaan trimeereiksi, joissa tätä trimeerin muodostumista helpottaa kalsiumin sisäänvirtaus ja tehokas kalvon sitoutuminen. Tämä trimmerikokoonpano vakautetaan usein läheisyydessä olevilla muilla kalvoon sitoutuneilla anneksiinisydämillä. Lopulta tarpeeksi anneksiinitrimeerejä kootaan ja sitoutuu solukalvoon. Tämä indusoi kalvoon sitoutuneiden anneksiiniverkostojen muodostumisen. Nämä verkot voivat indusoida sisennyksen ja rakkulan alkamisen eksosytoositapahtuman aikana.

Vaikka erityyppiset anneksiinit voivat toimia membraanitelineinä, anneksiini AV on eniten kalvoon sitoutuneita anneksiinitelineitä. Anneksiini AV voi muodostaa kaksiulotteisia verkkoja, kun se on sitoutunut kalvon fosfatidyyliseriiniyksikköön . Anneksiini AV on tehokas stabiloimaan solumuodon muutokset endosytoosin ja eksosytoosin aikana sekä muissa solukalvoprosesseissa. Vaihtoehtoisesti anneksiinit AI ja A-II sitovat fosfatidyyliseriini- ja fosfatidyylikoliiniyksiköitä solukalvossa, ja niiden havaitaan usein muodostavan yksikerroksisia klustereita, joilta puuttuu selkeä muoto.

Lisäksi anneksiinien AI ja A-II on osoitettu sitovan PIP2: ta (fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatti) solukalvossa ja helpottavan aktiinin muodostumista kalvon lähellä. Viime aikoina liitteen rakennustelineet on yhdistetty lääketieteellisiin sovelluksiin. Nämä lääketieteelliset vaikutukset on paljastettu in vivo -tutkimuksissa, joissa hedelmöityneen munan polku seurataan kohtuun. Lannoituksen jälkeen munan on päästävä kanavaan, jonka aukko on jopa viisi kertaa pienempi kuin munan halkaisija. Kun hedelmöitetty muna on kulkenut aukon läpi, anneksiinien uskotaan edistävän membraanin taittumista harmonikkamuodolla palauttamaan venytetyn kalvon takaisin alkuperäiseen muotoonsa. Vaikka tämä löydettiin sukkulamaton anneksiinista NEX-1, uskotaan, että samanlainen mekanismi tapahtuu ihmisillä ja muilla nisäkkäillä.

Kalvojen organisointi ja ihmiskauppa

Useilla liitteillä on osoitettu olevan aktiivisia rooleja membraanin organisoinnissa. Anneksiini A-II: ta on tutkittu laajalti tässä anneksiinin toiminnan näkökohdassa, ja sen on todettu osallistuvan voimakkaasti lipidien organisoitumiseen kaksoiskerroksessa lähellä aktiinin sytoskeletonin kokoontumispaikkoja. Anneksiini A-II voi sitoa PIP2 : ta solukalvossa in vivo suhteellisen korkealla sitoutumisaffiniteetilla.

Lisäksi anneksiini A-II voi sitoa muita kalvolipidejä, kuten kolesterolia , missä tämän sitoutumisen tekee mahdolliseksi kalsiumionien virtaus. Anneksiini A-II: n sitoutuminen kaksoiskerroksen lipideihin järjestää lipidilauttojen organisoitumisen kaksoiskerroksessa aktiinin kokoontumispaikoissa. Itse asiassa anneksiini A-II on itsessään aktiinia sitova proteiini, ja siksi se voi muodostaa vuorovaikutuksen alueen aktiinin kanssa filamenttisten aktiiniominaisuuksiensa avulla. Tämä puolestaan ​​sallii solujen solujen välisen vuorovaikutuksen solujen yksikerrosten, kuten epiteelisolujen ja endoteelisolujen, välillä . Anneksiini A-II: n lisäksi anneksiinin A-XI on myös osoitettu organisoivan solukalvon ominaisuuksia. Anneksiinin A-XI: n uskotaan osallistuvan voimakkaasti mitoosin viimeiseen vaiheeseen : sytokineesiin . Tässä vaiheessa tytärsolut erottuvat toisistaan, koska anneksiini A-XI lisää uuden kalvon, jonka uskotaan olevan välttämätön paisumiselle. Ilman anneksiini A-XI: tä uskotaan, että tytärsolut, jotka eivät ole täysin erillisiä, voivat läpikäydä apoptoosin .

Lääketieteellinen merkitys

Apoptoosi ja tulehdus

Anneksiini AI näyttää olevan yksi voimakkaimmin mukana olevista anneksiinista tulehdusta ehkäisevissä reaktioissa. Kun infektio tai kudosvaurioita, anneksiini AI uskotaan vähentävän tulehdusta kudosten vuorovaikutuksessa anneksiini AI reseptorien leukosyyteissä . Näiden reseptorien aktivointi puolestaan ​​lähettää leukosyytit infektiokohtaan ja kohdistuu suoraan tulehduksen lähteeseen. Tämän seurauksena tämä estää leukosyyttien (erityisesti neutrofiilien ) ekstravasaatiota ja alaspäin säätelee tulehdusvasteen voimakkuutta. Ilman anneksiinia AI: ta tämän vasteen välittämisessä neutrofiilien ekstravasaatio on erittäin aktiivista ja pahentaa tulehdusvastetta vaurioituneissa tai infektoiduissa kudoksissa.

Anneksiini AI on myös liittynyt solun apoptoottisiin mekanismeihin. Ilmentyessään neutrofiilien pinnalla anneksiini AI edistää proapoptoottisia mekanismeja. Vaihtoehtoisesti solun pinnalla ilmentettynä anneksiini AI edistää apoptoosin läpikäyneiden solujen poistamista.

Lisäksi anneksiini-AI: llä on muita lääketieteellisiä vaikutuksia syövän hoidossa . Anneksiini AI voidaan käyttää solun pinnan proteiini merkitä joitakin muotoja kasvaimia , jotka voidaan kohdistaa eri immunoterapioiden kanssa vasta-aineiden vastaan anneksiini AI.

Hyytyminen

Annexin AV on merkittävä tekijä hyytymismekanismeissa . Muiden anneksiinityyppien tavoin myös anneksiinia AV voidaan ilmentää solun pinnalla ja se voi toimia muodostaen 2-ulotteisia kiteitä suojaamaan solukalvon lipidejä hyytymismekanismeilta. Lääketieteellisesti ottaen fosfolipidejä voidaan usein rekrytoida autoimmuunivasteina, joita havaitaan yleisimmin tapauksissa, joissa sikiö menetetään raskauden aikana. Tällaisissa tapauksissa anneksiini AV: n vasta-aineet tuhoavat sen 2-ulotteisen kiderakenteen ja paljastavat kalvossa olevat fosfolipidit, jolloin ne ovat käytettävissä panostamiseksi erilaisiin hyytymismekanismeihin.

Fibrinolyysi

Vaikka useita anneksiineja voi olla mukana fibrinolyysimekanismeissa , anneksiini A-II on näkyvin näiden vastausten välittämisessä. Anneksiini A-II: n ilmentymisen solun pinnalla uskotaan toimivan plasminogeenin reseptorina , joka toimii plasmiinin tuottamiseksi . Plasmin aloittaa fibrinolyysin hajottamalla fibriiniä . Fibriinin tuhoaminen on luonnollinen ennaltaehkäisevä toimenpide, koska se estää verihyytymien muodostumisen fibriiniverkostoissa.

Anneksiini A-II: lla on lääketieteellisiä vaikutuksia, koska sitä voidaan käyttää sellaisten sydän- ja verisuonitautien hoidossa, jotka menestyvät veren hyytymisessä fibriiniverkkojen kautta.

Tyypit / alaperheet

Ihmisen proteiinit, jotka sisältävät tämän domeenin

ANXA1 ; ANXA10 ; ANXA11 ; ANXA13 ; ANXA2 ; ANXA3 ; ANXA4 ; ANXA5 ; ANXA6 ; ANXA7 ; ANXA8 ; ANXA8L1 ; ANXA8L2 ; ANXA9 ;

Viitteet

Lisälukemista

Ulkoiset linkit