Cysteinyl leukotrieenireseptori 1 - Cysteinyl leukotriene receptor 1
Cysteinyl leukotrieenireseptori 1 , jota kutsutaan myös CYSLTR1: ksi , on reseptori kysteinyylileukotrieeneille (LT) (katso leukotrieenit#Cysteinyl leukotrienes ). CYSLTR1 sitomalla nämä kysteinyyli -LT: t (CysLT: t; nimittäin LTC4 , LTD4 ja paljon vähemmässä määrin LTE4 ) edistää erilaisten allergisten ja yliherkkyysreaktioiden välittämistä ihmisillä sekä muiden eläinten reaktiomalleja.
Gene
Ihmisen CysLTR1 geeni kartoittuu X-kromosomissa asemassa Xq13-Xq21, sisältää kolme eksonia, että koko avoin lukukehys sijaitsee eksonissa 3, ja koodaa proteiinia, joka koostuu 337 aminohaposta . CYSLTR1 geenin promoottorialueen kanssa, on kaukana 665-30 bp ylävirtaan sen transkription aloituskohdasta.
Ilmaisu
CYSLTR1 -mRNA ilmentyy keuhkojen sileän lihaksen , keuhkojen makrofagien , monosyyttien , eosinofiilien , basofiilien , neutrofiilien , verihiutaleiden , T-solujen , B-lymfosyyttien , pluripotenttien hematopoieettisten kantasolujen ( CD34 +), syöttösolut , haiman , ohutsuolen , eturauhasen , interstitiaalinen soluja ja nenän limakalvon , hengitysteiden sileän lihaksen soluissa, keuhkoputken fibroblastit ja verisuonten endoteelisolujen .
Toiminto
CysLTR1 on G-proteiiniin kytketty reseptori , joka linkkejä ja sitoutuneena sen CysLT ligandeihin aktivoi Gq alfa-alayksikön ja / tai Ga-alayksikön sen kytketty G-proteiinin, riippuen solutyypistä. Näiden G-proteiinien ja niiden alayksiköiden kautta ligandiin sitoutunut CysLTR1 aktivoi sarjan polkuja, jotka johtavat solutoimintaan (katso yksityiskohdat Gq-alfa-alayksikkö#-toiminnosta ja Ga-alayksikkö#-toiminnosta ); cysLT: iden voimakkuus CysLTR1: n stimuloinnissa on LTD4> LTC4> LTE4 LTE4: llä, luultavasti puuttuu riittävä teho, jotta sillä olisi paljon aktiivisuutta, joka toimii CysLTR1: n kautta in vivo.
CysLTR1-aktivaatio LTC4: n ja/tai LTD4: n avulla eläinmalleissa ja ihmisissä aiheuttaa: hengitysteiden keuhkoputkien supistumisen ja hypervasteen keuhkoputkia supistaville aineille, kuten histamiinille ; lisääntynyt verisuonten läpäisevyys, turvotus, eosinofiilien ja neutrofiilien tulva, sileiden lihasten lisääntyminen, kollageenin kertyminen ja fibroosi eri kudoskohdissa; ja mukiinin eritystä pikarisoluilla , pikarisolujen metaplasiaa ja epiteelisolujen hypertrofiaa hengityselinten kalvoissa. Eläinmalli ja ihokudos ( prekliiniset tutkimukset ) viittaavat siihen, että CysLTR1-antagonisteilla on suojaavia/korjaavia vaikutuksia aivovammojen (trauma-, iskemia- ja kylmän aiheuttama), multippeliskleroosin , autoimmuuni- enkefalomyeliitin , Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin malleissa . CysLTR1-aktivaatio liittyy myös eläinmalleissa veri-aivoesteen alenemiseen (eli aivojen kapillaarien läpäisevyyden lisäämiseen veren liukoisten alkuaineiden elementteihin) sekä edistää veren leukosyyttien liikkumista aivokudoksiin; nämä vaikutukset voivat lisätä epilepsiakohtausten kehittymistä ja esiintymistiheyttä sekä leukosyyttien välittämien virusten, kuten HIV-1: n, pääsyä aivokudokseen.
Lisääntyneen ilmentymisen CysLTR1 on havaittu siirtymävaiheen sinooma ja virtsarakon , neuroblastooma ja muut aivojen syövät, eturauhassyöpä, rintasyöpä, ja peräsuolen syöpä (CRC); Itse asiassa CysLTR1 -tuumorin ilmentyminen liittyy huonoihin selviytymisennusteisiin rintasyöpä- ja CRC -potilailla, ja CysLTR1 -lääkkeen estäjät estävät CRC -solujen ja in vivo (eläinmalli) kasvun vastaavasti. CysLTR1: n syöpää edistävät vaikutukset CRC: ssä johtuvat sen kyvystä säätää reittejä, jotka lisäävät CRC-solujen lisääntymistä ja eloonjäämistä.
Muita cysLT -reseptoreita ovat kysteinyylileukotrieenireseptori 2 (eli CysLTR2) ja GPR99 (jota kutsutaan myös oksoglutaraattireseptoriksi ja joskus CysLTR3: ksi). CysLT: iden voimakkuus CysLTR2: n stimuloinnissa on LTD4 = LTC4> LTE4, ja LTE4: llä ei todennäköisesti ole riittävää tehoa, jotta sillä olisi paljon aktiivisuutta, joka toimii CysLTR2: n kautta in vivo. GPR99 näyttää olevan tärkeä reseptori CysLT: ille, erityisesti LTE4: lle. CysLT: t osoittavat LTE4> LTC4> LTD4: n suhteellisia voimakkuuksia GPR99: tä sisältävien solujen stimuloimisessa GPR99-puutteellisilla hiirillä, jotka osoittavat annoksesta riippuvaisen verisuonten läpäisevyyden menetyksen iholla LTE4: lle, mutta eivät LTC4: lle tai LTD4: lle. Tämä ja muut tiedot viittaavat siihen, että GPR99 on tärkeä reseptori LTE4: n in vivo -toiminnalle, mutta ei LTD4 tai LTC4
GPR17 -reseptori, jota kutsutaan myös urasiilinukleotidilla / kysteinyylileukotrieeniryhmän-reseptori, on alun perin määritelty reseptorin LTC4, LTD4 ja urasiili nukleotidia . Uusimmat tutkimukset eri laboratorioista eivät kuitenkaan voineet vahvistaa näitä tuloksia; he havaitsivat, että GPR17: tä sisältävät solut eivät vastanneet näihin CysLT: iin tai nukleotideihin, mutta havaitsivat, että sekä CysLTR1- että GPR17-reseptoreita ilmentävissä soluissa LTC4: n sitoutuminen väheni merkittävästi ja että hiiret, joilla ei ollut GPR17: tä, olivat hyperresponsiivisia igE: n aiheuttamaan passiiviseen ihon anafylaksiaan. Siksi GPR17 näyttää estävän CysLTR1: tä, ainakin näissä mallijärjestelmissä. Hämmästyttävä vastakohta näille tutkimuksille, tutkimukset, jotka keskittyvät hermokudoksiin, havaitsevat edelleen, että oligodendrosyyttien esisolut ilmentävät GPR17: tä ja reagoivat tämän reseptorin kautta LTC4: lle, LTD4: lle ja tietyille puriineille (katso GPR17#-toiminto ).
Purinerginen reseptori , P2Y12 , mutta ei suoraan sitovaa tai vastaamalla CysLTs, näyttää olevan aktivoitu seurauksena aktivoivan CysLT1: tukkeutuminen P2Y12 aktivaation joko reseptorin väheneminen tai farmakologisia menetelmiä inhiboi monia CysLTR1 riippuvan toimia CysLTs eri solussa tyypit in vitro sekä allergisen sairauden eläinmallissa.
Ligandit
Suurimmat CysLT: t eli LTC4 , LTD4 ja LTE4 ovat arakidonihapon metaboliitteja, joita tuottaa 5-lipoksigenaasientsyymi ALOX5 , pääasiassa solut, jotka osallistuvat tulehduksen , allergian ja muiden immuunivasteiden säätelyyn , kuten neutrofiilit , eosinofiilit , basofiilit , monosyytit , makrofagit , syöttösolut , dendriittisolut ja B-lymfosyytit . ALOX5 metaboloi arakidonihapon 5,6- epoksidi- esiasteeksi, LTA4: ksi, johon sitten vaikuttaa LTC4-syntaasi, joka kiinnittää γ-glutamyylikysteinyyliglysiinitripipeptidin (eli glutationin ) välituotteen hiileen 6 muodostaen siten LTC4-syntaasin. Sitten LTC4 poistuu alkuperäisistä soluistaan MRP1- kuljettajan (ABCC1) kautta ja muuttuu nopeasti LTD4: ksi ja sitten LTE4 : ksi solupintaan kiinnittyneillä gamma-glutamyylitransferaasilla ja dipeptidaasipeptidaasientsyymeillä poistamalla peräkkäin y-glutamyyli- ja sitten glysiinitähteet .
Geenien polymorfismi
927T / C (nukleotidi tymiini korvaa sytosiini asemassa 97 CysLTR1 geeni) geenin polymorfismi on koodaava alue CysLTR1 on osoitettu ennustavan vakavuuden atopian (eli alttiuteen sairastua tiettyihin allergisia yliherkkyysreaktioita), mutta ei liittynyt joilla on astma, 341 valkoihoisen väestössä kärsineissä sisarpariperheissä Southamptonin alueelta Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Tämä atopian vakavuus oli ilmeisin naispuolisilla sisaruksilla, mutta tämän polymorfismin esiintyvyys on erittäin alhainen ja 927T/C -geenin ja sen tuoteproteiinin toiminnallisuus on toistaiseksi tuntematon.
Pienen kaukaisen eteläisen Atlantin valtameren Tristan da Cunhan saaren väestö (266 pysyvää, geneettisesti eristettyä asukasta) kärsii suuresti atopiasta ja astmasta. CysLTR1 geeni tuotteen muunnelma, 300G / S (eli aminohappo glysiini korvaa seriinin 300-asemassa CysLTR1 proteiini), on osoitettu merkittävästi liittyvän atopian tässä potilasryhmässä. CysLTR1 300S -variantilla oli merkittävä lisääntynyt herkkyys LTD4: lle ja LTC4: lle, mikä viittaa siihen, että tämä yliherkkyys perustuu sen yhteyteen atopian kanssa.
Lääketieteellinen merkitys
Huolimatta muista reseptoreista, joiden mainitaan olevan reagoivia CysLT: ille, CysLTR1 näyttää olevan kriittinen välittäessään monia patologisia vasteita ihmisille. Montelukasti , Tsafirlukasti , ja Pranlukasti ovat selektiivisiä reseptorin antagonisteja varten CysLTR1 mutta ei CysLTR2. Näitä lääkkeitä käytetään ja/tai osoitetaan olevan tehokkaita ennaltaehkäisyyn ja kroonisiin hoitoihin allergisille ja ei-allergisille sairauksille, kuten: allergeenin aiheuttama astma ja nuha ; ei-steroidiset tulehduskipulääkkeiden aiheuttama astma ja nuha (ks. aspiriinin aiheuttama astma ); liikunnan ja kylmän ilman aiheuttama astma (katso Harjoituksen aiheuttama keuhkoputkien supistuminen ); ja lapsuuden uniapnea adenotonsillaarisen hypertrofian vuoksi (katso hankittu ei-tulehduksellinen myopatia#ruokavalio ja trauman aiheuttama myopatia ). Kuitenkin vasteet näihin lukast -lääkkeisiin vaihtelevat suuresti, kun lääkkeet osoittavat melko korkeita huonoja vasteita ja ~ 20% potilaista ilmoitti, että oireet eivät muuttuneet näiden lääkkeiden käytön jälkeen. Näyttää mahdolliselta, että CysLTR2-, GPR99- tai muiden reseptorien vasteet CysLT: ille voivat vaikuttaa näihin sairauksiin.
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Gronert K, Martinsson-Niskanen T, Ravasi S, Chiang N, Serhan CN (tammikuu 2001). "Yhdistetyn ihmisen leukotrieeni D (4): n, leukotrieenin B (4) ja lipoksiini A (4) -reseptorien selektiivisyys aspiriinin aiheuttaman 15-epi-LXA: n (4) kanssa ja vaskulaaristen ja tulehduksellisten vasteiden säätely" . American Journal of Pathology . 158 (1): 3–9. doi : 10.1016/S0002-9440 (10) 63937-5 . PMC 1850279 . PMID 11141472 .
- Sjöström M, Jakobsson PJ, Heimburger M, Palmblad J, Haeggström JZ (toukokuu 2001). "Ihmisen navan suonen endoteelisolut tuottavat leukotrieeni C4: ää mikrosomaalisen glutationi-S-transferaasi-tyypin 2 kautta ja ilmentävät CysLT (1) -reseptoria" . European Journal of Biochemistry / FEBS . 268 (9): 2578–86. doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02142.x . PMID 11322876 .
- Mellor EA, Maekawa A, Austen KF, Boyce JA (heinäkuu 2001). "Cysteinyl leukotrieenireseptori 1 on myös pyrimidinerginen reseptori ja sitä ekspressoivat ihmisen syöttösolut" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 98 (14): 7964–9. doi : 10.1073/pnas.141221498 . PMC 35451 . PMID 11438743 .
- Mita H, Hasegawa M, Saito H, Akiyama K (marraskuu 2001). "Cysteinyl leukotriene reseptori mRNA: n tasot ihmisen perifeerisissä leukosyyteissä: merkittävästi suurempi cysteinyl leukotriene reseptori 2 mRNA: n ilmentyminen eosinofiileissä". Kliininen ja kokeellinen allergia . 31 (11): 1714–23. doi : 10.1046/j.1365-2222.2001.01184.x . PMID 11696047 . S2CID 43278015 .
- Shirasaki H, Kanaizumi E, Watanabe K, Matsui T, Sato J, Narita S, Rautiainen M, Himi T (heinäkuu 2002). "Cysteinyl leukotriene 1 -reseptorin ilmentyminen ja lokalisointi ihmisen nenän limakalvossa". Kliininen ja kokeellinen allergia . 32 (7): 1007–1212. doi : 10.1046/j.1365-2222.2002.01425.x . PMID 12100046 . S2CID 25871662 .
- Ohshima N, Nagase H, Koshino T, Miyamasu M, Yamaguchi M, Hirai K, Yamamoto K, Fujisawa T, Nakagawa N, Kishikawa K, Morita Y (syyskuu 2002). "Toimiva tutkimus ihmisen eosinofiilien CysLT (1) -reseptoreista". Allergian ja immunologian kansainvälinen arkisto . 129 (1): 67–75. doi : 10.1159/000065175 . PMID 12373000 . S2CID 11948102 .
- Ohd JF, Nielsen CK, Campbell J, Landberg G, Löfberg H, Sjölander A (tammikuu 2003). "Leukotrieeni D4 -reseptorin CysLT1, COX-2 ja muiden solujen selviytymistekijöiden ilmentyminen paksusuolen peräsuolen adenokarsinoomissa". Gastroenterologia . 124 (1): 57–70. doi : 10.1053/gast.2003.50011 . PMID 12512030 .
- Chibana K, Ishii Y, Asakura T, Fukuda T (huhtikuu 2003). "Cysteinyl leukotriene 1 -reseptorin tehostaminen IL-13: n avulla mahdollistaa ihmisen keuhkojen fibroblastien reagoida leukotrieeni C4: ään ja tuottaa eotaksiinia" . Immunologian lehti . 170 (8): 4290–5. doi : 10.4049/jimmunol.170.8.4290 . PMID 12682264 .
- Espinosa K, Bossé Y, Stankova J, Rola-Pleszczynski M (toukokuu 2003). "CysLT1-reseptorin ylössäätely TGF-beetalla ja IL-13: lla liittyy keuhkoputkien sileiden lihasten solujen lisääntymiseen vasteena LTD4: lle". Journal of Allergy and Clinical Immunology . 111 (5): 1032–40. doi : 10.1067/mai.2003.1451 . PMID 12743568 .
- Walch L, Norel X, Gascard JP, Brink C (2003). "Arakidonihappo estää kysteinyyli-leukotrieenireseptorin aktivaatiota ihmisen keuhkoverisuonissa". Prostaglandiinin, leukotrieenin ja muun bioaktiivisen lipiditutkimuksen edistyminen . Kokeellisen lääketieteen ja biologian edistysaskeleet . 525 . s. 75–9. doi : 10.1007/978-1-4419-9194-2_15 . ISBN 978-1-4613-4831-3. PMID 12751740 .
- Nielsen CK, Ohd JF, Wikström K, Massoumi R, Paruchuri S, Juhas M, Sjölander A (2003). "Leukotrieenireseptori CYSLT1 ja 5-lipoksigenaasi on säädetty paksusuolen syöpään". Leukotrieenireseptori CysLT1 ja 5-lipoksigenaasi säädetään paksusuolen syövässä . Kokeellisen lääketieteen ja biologian edistysaskeleet . 525 . s. 201–4. doi : 10.1007/978-1-4419-9194-2_43 . ISBN 978-1-4613-4831-3. PMID 12751768 .
- Mechiche H, Naline E, Candenas L, Pinto FM, Birembault P, Advenier C, Devillier P (heinäkuu 2003). "Cysteinyl leukotrieenien vaikutukset pieniin ihmisen keuhkoputkiin ja montelukastin ja sen metaboliittien antagonistinen aktiivisuus". Kliininen ja kokeellinen allergia . 33 (7): 887–94. doi : 10.1046/j.1365-2222.2003.01696.x . PMID 12859443 . S2CID 37457415 .
- Yang G, Haczku A, Chen H, Martin V, Galczenski H, Tomer Y, Van Besien CR, Evans JF, Panettieri RA, Funk CD, Van Beisen CR (toukokuu 2004). "Ihmisen CysLT1 -reseptorin siirtogeeninen sileiden lihasten ilmentyminen indusoi hiiren hengitysteiden paremman vasteen leukotrieeni D4: lle". American Journal of Physiology. Keuhkosolu- ja molekyylifysiologia . 286 (5): L992–1001. doi : 10.1152/ajplung.00367.2003 . PMID 15064240 .
- Naik S, Billington CK, Pascual RM, Deshpande DA, Stefano FP, Kohout TA, Eckman DM, Benovic JL, Penn RB (maaliskuu 2005). "Tyypin 1 kysteinyylileukotrieenireseptorin sisäistämisen ja signaloinnin säätely" . Journal of Biological Chemistry . 280 (10): 8722–32. doi : 10.1074/jbc.M413014200 . PMID 15590629 .
- Corrigan C, Mallett K, Ying S, Roberts D, Parikh A, Scadding G, Lee T (helmikuu 2005). "Cysteinyl leukotrieenireseptorien cysLT (1) ja cysLT (2) ilmentyminen aspiriinille herkässä ja aspiriinia sietävässä kroonisessa rinosinuiitissa". Journal of Allergy and Clinical Immunology . 115 (2): 316–22. doi : 10.1016/j.jaci.2004.10.051 . PMID 15696087 .
Ulkoiset linkit
- "Leukotrieenireseptorit: CysLT 1 " . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
- Yleiskatsaus kaikista ATE : ssä saatavilla olevista rakenteellisista tiedoista UniProtille : Q9Y271 (kysteinyylileukotrieenireseptori 1) PDBe-KB: ssä .
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .