Telakka2 - Dock2
Dock2 ( D edicator o f c yto k inesis 2), joka tunnetaan myös nimellä DOCK2 , on suuri (~ 180 kDa) proteiini, joka osallistuu solunsisäisiin signalointiverkkoihin . Se on guaniininukleotidienvaihtotekijöiden (GEF) DOCK- perheen DOCK-A-alaryhmän jäsen, joka toimii pienten G-proteiinien aktivaattoreina . Dock2 aktivoi erityisesti pienen G-proteiinin Rac- isoformit .
Löytö
Dock2 karakterisoitiin ensin yhdeksi lukuisista proteiineista, joilla oli suuri sekvenssisekvenssi aiemmin kuvatun proteiinin Dock180 , DOCK-perheen arkkityyppisen jäsenen, kanssa. Vaikka Dock180- ilmentyminen on lähes läsnä kaikkialla nisäkkäissä, Dock2 näyttää ilmentyvän nimenomaan leukosyyteissä ja sitä pidetään näiden solujen pääasiallisena DOCK-perheenjäsenenä.
Rakenne ja toiminta
Dock2 on osa suurta proteiiniluokkaa (GEF), jotka vaikuttavat solun signalointitapahtumiin aktivoimalla pieniä G-proteiineja. G-proteiinit ovat lepotilassa sitoutuneet guanosiinidifosfaattiin (GDP), ja niiden aktivointi vaatii BKT: n dissosiaatiota ja guanosiinitrifosfaatin (GTP) sitoutumista . GEF: t aktivoivat G-proteiinit edistämällä tätä nukleotidivaihtoa.
Dock2 ja muut DOCK-perheen proteiinit eroavat muista GEF: istä siinä, että niillä ei ole tandem- DH - PH- domeenien kanonista rakennetta, jonka tiedetään aiheuttavan nukleotidien vaihtoa. Sen sijaan niillä on DHR2-domeeni, joka välittää Rac-aktivaation stabiloimalla sen nukleotidittomassa tilassa. Ne sisältävät myös DHR1-domeenin, joka sitoo fosfolipidejä ja jota tarvitaan Dock2: n ja plasmamembraanin vuorovaikutukseen . Kuten muillakin DOCK-A- ja DOCK-B-alaperheiden jäsenillä, Dock2 sisältää N-terminaalisen SH3-domeenin, joka on sitoutunut sitoutumiseen ELMO- proteiineihin (katso alla). Dock180 sisältää C-terminaalisen proliinirikkaan alueen, joka välittää sitoutumisen Crk: hen , mutta Dock2: sta puuttuu tämä ominaisuus huolimatta siitä, että se pystyy sitomaan Crk: n kaltaisen proteiinin CrkL .
Dock2-toiminnan säätely
Tehokas Dock180 GEF aktiivisuuden solujen yhteydessä tiedetään vaatia muodostumista kompleksin välillä Dock180 ja sitä vastaavan sovittimen proteiineja , jotka auttavat sen translokaatiota solukalvon ja sitoutumaan Rac. Samoin Dock2: n on osoitettu muodostavan kompleksin hyvin kuvatun DOCK-sitoutuvan proteiinin ELMO1 kanssa ja tämä vuorovaikutus vaaditaan Dock2-välitteiseen Rac-aktivaatioon lymfosyyttisolulinjoissa . ELMO-proteiinit sisältävät C-terminaalisen proliinirikkaan alueen, joka sitoutuu DOCK-proteiinien N-terminaaliseen SH3-domeeniin ja välittää niiden rekrytoitumisen kohteisiin, joilla on korkea Rac-käytettävyys (pääasiassa plasmakalvo). ELMO-proteiinit sisältävät myös PH-domeenin, joka näyttää indusoivan konformaatiomuutoksia DOCKissa ja siten sallivan sitoutumisen Raciin.
Signalointi alavirtaan telakasta2
Kuten muutkin DOCK-A- ja DOCK-B-alaryhmäproteiinit, Dock2 GEF -aktiivisuus on spesifinen Rac: lle. Sekä Rac1: tä että Rac2: ta ilmentävät leukosyytit ja Dock2: n on osoitettu sitovan ja edistävän nukleotidien vaihtoa molemmissa näistä isoformeista . Rac-isoformit säätelevät lukuisia prosesseja leukosyyteissä, ja tähän mennessä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että Dock2-riippuvainen Rac-aktivaatio säätelee neutrofiilisen NADPH-oksidaasin toimintaa ja on myös tärkeä neutrofiilien, lymfosyyttien ja plasmatosydoidisten dendriittisolujen kemotaksikselle . Dock2-riippuvainen NADPH-oksidaasin aktivaatio raportoitiin vastauksena liukoiseen agonistiin fMLP , joka vaikuttaa neutrofiilien G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien kautta. Dock2 riippuvainen kemotaksis on raportoitu vasteena kemokiinien CXCL12 / SDF-1 on T-lymfosyyttien , CXCL13 / BLC on B-lymfosyyttien ja CCL19 / ELC in tymosyyttejä (epäkypsien lymfosyyttien) oli muuttanut kateenkorvasta sekä CCL21 / SLC in ex vivo plasmacytoididendriittisolut. Neutrofiilisessä kemotaksissa Dock2-signaalit alavirtaan C5a- ja CXCL8 / IL-8- reseptoreista. Muita Dock2: n kautta signaaleja vastaanottavia reseptoreita ovat T-solureseptori / TCR ja EDG1 , sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptori. HIV-1 -proteiini Nef pystyy aktivoivat konstitutiivisesti Dock2 T-lymfosyyteissä, jotka häiritsee kemotaksista ja immunologinen synapsi muodostumista estäen siten antiviraalisen immuunivasteen .
Vuorovaikutukset
Dock2 on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa kanssa CRKL .
Viitteet
Lisälukemista
- Reif K, Cyster J (2003). "CDM-proteiini DOCK2 lymfosyyttien migraatiossa". Solubiologian trendit . 12 (8): 368–73. doi : 10.1016 / S0962-8924 (02) 02330-9 . PMID 12191913 .
- Brugnera E, Haney L, Grimsley C, et ai. (2002). "Epätavanomainen Rac-GEF-aktiivisuus välittyy Dock180-ELMO-kompleksin kautta". Luonnon solubiologia . 4 (8): 574–82. doi : 10.1038 / ncb824 . PMID 12134158 . S2CID 36363774 .
- Lu M, Kinchen JM, Rossman KL, et ai. (2005). "Steric-inhibitiomalli nukleotidien vaihdon säätelemiseksi DEF180-GEF-perheen kautta" . Nykyinen biologia . 15 (4): 371–7. doi : 10.1016 / j.cub.2005.01.050 . PMID 15723800 . S2CID 14267018 .
- García-Bernal D, Sotillo-Mallo E, Nombela-Arrieta C, et ai. (2007). "DOCK2 vaaditaan kemokiinien edistämään ihmisen T-lymfosyyttien tarttumiseen alfa4beeta1-integriinin välittämässä leikkausjännityksessä" . Journal of Immunology . 177 (8): 5215–25. doi : 10.4049 / jimmunol.177.8.5215 . PMID 17015707 .
- Meller N, Merlot S, Guda C (marraskuu 2005). "CZH-proteiinit: uusi Rho-GEF-perhe" . Journal of Cell Science . 118 (Pt 21): 4937–46. doi : 10.1242 / jcs.02671 . PMID 16254241 .
- Côté JF, Vuori K (2007). "GEF what? Dock180 ja siihen liittyvät proteiinit auttavat Racia polarisoimaan soluja uusilla tavoilla" . Solubiologian trendit . 17 (8): 383–93. doi : 10.1016 / j.tcb.2007.05.001 . PMC 2887429 . PMID 17765544 .
- Lu M, Ravichandran KS (2006). "Dock180-ELMO-yhteistyö Rac-aktivoinnissa". Menetelmät entsymologiassa . 406 : 388–402. doi : 10.1016 / S0076-6879 (06) 06028-9 . ISBN 9780121828110. PMID 16472672 .
Ulkoiset linkit
- Yleiskuvan kaikista rakenteellista tietoa saatavilla ATE varten UniProt : Q92608 (Dedicator sytokineesiin proteiini 2) on PDBe-KB .