Ergoline - Ergoline
Kliiniset tiedot | |
---|---|
ATC -koodi | |
Tunnisteet | |
| |
CAS -numero | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
ChEBI | |
CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
Kaava | C 14 H 16 N 2 |
Moolimassa | 212,296 g · mol −1 |
3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
(tarkista) |
Ergoliini on kemiallinen yhdiste, jonka rakenteellinen luuranko sisältää erilaisia alkaloideja , joita kutsutaan ergoliinijohdannaisiksi tai ergoliinialkaloideiksi. Ergoliinialkaloideille , joista toinen on ergine , oli alun perin tunnusomaista ergot . Jotkut näistä liittyvät ergotismiin , joka voi olla kouristus- tai gangrenousmuoto. Siitä huolimatta monet ergoliinialkaloidit on todettu kliinisesti hyödyllisiksi. Ergot-alkaloidien vuosituotannon maailmassa arvioidaan olevan 5 000–8 000 kg kaikista ergopeptiinistä ja 10 000–15 000 kg lysergihappoa , joita käytetään pääasiassa puolisynteettisten johdannaisten valmistuksessa.
Muut, kuten lysergihappodietyyliamidi , joka tunnetaan paremmin nimellä LSD, täysin synteettinen johdannainen, ja ergine , luonnollinen johdannainen, joka löytyy Argyreia nervosasta , Ipomoea tricolorista ja siihen liittyvistä lajeista, ovat tunnettuja psykedeelisiä aineita.
Luonnollinen esiintyminen
Ergoliini alkaloideja löytyy pienempi sieniä ja jotkut lajit kukkivat kasvit : Tällä Meksikon lajit käärmeenyrtti ja kirjopäivänsini että Convolvulaceae (Morning Glory) perhe, siemeniä, joiden osalta psykedeelisen tehtaan huumeita kutsutaan "ololiuhqui" ja "tlitliltzin ", vastaavasti. Tärkeimmät alkaloidit siemenissä ovat ergiini ja sen optinen isomeeri isoergiini, ja useita muita lysergihappojohdannaisia ja klaviinia on pienempiä määriä. Havaijin lajit ruusunorsukierto sisältää samanlaisia alkaloideja. On mahdollista, vaikkakaan ei todistettu, että ergiini tai isoergiini ovat vastuussa psykedeelisistä vaikutuksista. Ergoliinialkaloideilla voi olla sieni -alkuperää myös Convolvulaceae -bakteereissa. Kuten ergot-alkaloidit joissakin yksisirkkaisissa kasveissa, myös Ipomoea asarifolia -kasvista (Convolvulaceae) löydetyt ergoliinialkaloidit tuottavat siementen välittämä endofyyttinen clavicipitaceous- sieni .
Historia
Ergoliini alkaloideja eristettiin ensimmäisen torajyvä , sieni, joka tartuttaa ruis ja aiheuttaa ergotismiin tai Antoniuksen tuleen. Raportit ergoliinialkaloidien aiheuttamista myrkyllisistä vaikutuksista ovat peräisin 1200 -luvulta. Ergotilla on myös pitkä historia lääketieteellisessä käytössä, mikä johti yrityksiin karakterisoida sen toimintaa kemiallisesti. Ensimmäiset raportit sen käytöstä ovat peräisin vuodelta 1582, jolloin kätilöt käyttivät ergot -valmisteita pieninä annoksina voimakkaiden kohdun supistusten aikaansaamiseksi. Ergoliinialkaloidien ensimmäisen käytön nykyaikaisessa lääketieteessä kuvasi vuonna 1808 amerikkalainen lääkäri John Stearns, joka oli raportoinut torajyvävalmisteen kohdun supistumisvaikutuksista "synnytyksen nopeuttamiseksi".
Yritykset luonnehtia ergoliinialkaloidien aktiivisuutta alkoivat vuonna 1907, kun G. Barger ja FH Carrin eristävät ergotoksiinin. Kuitenkin, teollinen tuotanto torajyväalkaloideihin alkoi vasta 1918, kun Arthur Stoll patentoitu eristäminen ergotamiinin tartraatti , joka markkinoi Sandoz vuonna 1921. Sen jälkeen, kun määritys kemiallinen perusrakenne kemiallinen rakenne on torajyväalkaloidien vuonna 1930, alkoi synteettisten johdannaisten intensiivisen etsinnän aikakausi ja ergoliinialkaloidien teollinen tuotanto räjähti, ja Sandoz oli edelleen tuotannon johtava yritys maailmassa vuoteen 1950 saakka, jolloin muita kilpailijoita syntyi. Yritys, jonka nimi on nyt Novartis , säilyttää kuitenkin johtajuutensa ergotalkaloidituotteissa. Vuonna 1943 Arthur Stoll ja Albert Hofmann raportoivat ensimmäisen ergotalkaloidin, ergometriinin, täydellisestä synteesistä. Vaikka synteesi ei löytänyt teollista sovellusta, tämä oli valtava harppaus alalla.
Käyttää
On olemassa useita kliinisesti käyttökelpoisia ergoliinijohdannaisia verisuonten supistumista , migreenin hoitoa ja Parkinsonin taudin hoitoa varten . Ergoliinialkaloidit löysivät paikkansa farmakologiassa kauan ennen nykyaikaista lääketiedettä, koska kätilöt käyttivät usein synnynnäisten vauhdittamiseen ergot -valmisteita 1200 -luvulla. Arthur Stollin ergometriinieristyksen jälkeen ergoliinijohdannaisten terapeuttista käyttöä tutkittiin hyvin.
Kohdun supistusten indusointi ergot -valmisteen avulla johtui ergonoviinista , ergoliinijohdannaisesta, joka on ergotissa , joka on voimakas oksitosiini . Tästä selvitettiin methergiini , synteettinen johdannainen. Vaikka ergoliinijohdannaisia käytetään synnytyksen helpottamiseen, ne voivat erittyä rintamaitoon, eikä niitä tule käyttää imetyksen aikana. He ovat kohdun urakoitsijoita, jotka voivat lisätä keskenmenon riskiä raskauden aikana.
Toinen esimerkki lääketieteellisesti merkityksellisistä ergoliinialkaloideista on ergotamiini , joka on myös ergotissa esiintyvä alkaloidi . Se toimii verisuonia supistavana aineena ja sen on raportoitu hallitsevan migreeniä . Vuodesta ergotamiini, The migreeniä huumeiden dihydroergotamiinia ja metysergidi kehitettiin Albert Hofmann.
Dementian hoidossa on käytetty myös ergoliinijohdannaisia , kuten hydergiiniä , dihydroergotoksiinimesylaattien tai ergoliinimesylaattien seosta. Näiden alkaloidien käyttö Parkinsonin taudin hoidossa on myös ollut merkittävä. Lääkkeet, kuten bromokriptiini, toimivat dopamiinireseptorin agonistina ja stimuloivat hermoja, jotka ohjaavat liikettä. Uudempia synteettisiä ergoliinijohdannaisia, joita on syntetisoitu Parkinsonin taudin hoitoon, ovat pergolidi ja lisuridi , jotka molemmat toimivat myös dopamiiniagonisteina.
Kuuluisa ergoliinijohdannainen on psykedeelinen lääke LSD , täysin synteettinen ergoliinialkaloidi, jonka Albert Hofmann löysi. LSD: tä pidetään luettelossa I valvottavana aineena . Ergometriini ja ergotamiini sisältyvät aikataulun I lähtöaineiksi Yhdistyneiden kansakuntien huumausaineiden ja psykotrooppisten aineiden laittoman kaupan vastaiseen sopimukseen .
Toimintamekanismi
Ergoliinialkaloidien mekanismi vaihtelee kunkin johdannaisen osalta. Ergoliinin luurankoon voidaan tehdä erilaisia muutoksia lääketieteellisesti merkittävien johdannaisten tuottamiseksi. Mahdollisia ergoliinipohjaisia lääkkeitä ovat dopaminergiset , antidopaminergiset , serotonergiset ja antiserotonergiset . Ergoliinin alkaloidit häiritsevät usein useita reseptorikohtia, mikä johtaa negatiivisiin sivuvaikutuksiin ja lisää lääkekehityksen haastetta.
Dopaminerginen/antidopaminerginen
Ergoliinien, kuten ergotoksiinin, on raportoitu estävän deciduoma -reaktiota, joka korjaantuu injektoimalla progesteronia. Näin ollen pääteltiin, että ergotoxin, ja niihin liittyvät ergoliinit, toimi kautta hypotalamuksen ja aivolisäkkeen estää eritystä ja prolaktiini . Lääkkeet, kuten bromokriptiini vuorovaikutuksessa dopaminergisen reseptorin sivustoja agonisteina, jotka ovat selektiivisiä D 2 -reseptoreihin, mikä tekee niistä tehokkaita Parkinsonin taudin hoidossa. Vaikka ergoliinin alkaloidirakenteen osa, joka on vastuussa dopaminergisistä ominaisuuksista, on vielä tunnistamatta, jostain syystä se johtuu pyroleetyyliamiiniosasta, kun taas toiset väittävät, että se johtuu indoleetyyliamiinin osittaisesta rakenteesta.
Antidopaminergiset ergoliinit ovat löytäneet käyttöä antiemeeteissä ja skitsofrenian hoidossa . Nämä aineet ovat neuroleptin ja ovat joko dopamiinin antagonisti postsynaptisella tasolla D 2 -reseptorin sivuston tai agonisti dopamiinin presynaptisen tasolla D- 1 -reseptoriin päällä. Ergoliinien antagonisti- tai agonistikäyttäytyminen ovat substraatista riippuvaisia, ja ergoliinijohdannaisten agonisti/antagonisti -käyttäytymistä on raportoitu.
Serotonerginen/antiserotonerginen
Serotnergisten/antiserotonergisten ergoliinien kehittämisen ensisijaiset haasteet johtuvat serotoniinista tai 5-HT: stä, joka vaikuttaa eri reseptorikohtiin. Vastaavasti, ergoliini alkaloideja on osoitettu olevan sekä 5-HT-agonistin ja antagonistin käyttäytymistä useita reseptoreita, kuten metergoliini , 5-HT 1A -agonisti / 5-HT 2A -antagonisti, ja mesulergiini , 5-HT 2A / 2C antagonisti. Ergoliinien selektiivisyyttä ja affiniteettia tiettyihin 5-HT-reseptoreihin voidaan parantaa lisäämällä ergoliinirungon fenyylirenkaaseen iso ryhmä, joka estäisi ergoliinijohdannaisten vuorovaikutuksen reseptorien kanssa. Tätä menetelmää on käytetty erityisesti valikoivien 5-HT 1A- ja 5-HT 2A -ergoliinien kehittämiseen.
Ergoliinijohdannaiset
On 3 pääluokkaa ergoliinijohdannaisten, vesiliukoinen amidit ja lysergiinihapon , veteen liukenematonta ergopeptines (eli ergo peptidit ), ja clavine ryhmä.
Lysergihappoamidit
-
Ergine (LSA, D -lysergiinihappoamidi, LAA, LA -111)
- IUPAC-nimi : 9,10-didehydro-6-metyyliergoliini-8beta-karboksamidi
- CAS-numero : 478-94-4
- Ergonoviini (ergobasiini)
-
Methergine (ME-277)
- INN: metyyliergometriini
- IUPAC-nimi: (8beta (S))-9,10-didehydro-N- (1- (hydroksimetyyli) propyyli) -6-metyyli-ergoliini-8-karboksamidi
- CAS-numero: 113-42-8
-
Metysergidi (UML-491)
- INN: metysergidi
- IUPAC-nimi: (8 beta ) -9,10-didehydro- N- (1- (hydroksimetyyli) propyyli) -1,6-dimetyyli-ergolin-8-karboksamidi
- CAS-numero: 361-37-5
-
LSD ( D -lysergiinihappodietyyliamidi, LSD -25)
- INN: lysergidi
- IUPAC-nimi: (8beta) -9,10-didehydro-N, N-dietyyli-6-metyl-ergoline-8-carboxamide
- CAS-numero: 50-37-3
-
LSH ( D -lysergiinihapon a -hydroksietyyliamidi)
- IUPAC-nimi: 9,10-didehydro-N- (1-hydroksietyyli) -6-metyyliergoliini-8-karboksamidi
- CAS-numero: 3343-15-5
Näiden yhdisteiden välinen suhde on tiivistetty seuraavassa rakennekaavassa ja substituutioiden taulukossa.
Nimi | R 1 | R 2 | R 3 |
---|---|---|---|
Ergine | H | H | H |
Ergonovine | H | CH (CH 3 ) CH 2 OH | H |
Methergine | H | CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH | H |
Metysergidi | CH 3 | CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH | H |
LSD | H | CH 2 CH 3 | CH 2 CH 3 |
Peptidialkaloidit
Peptidi -ergot -alkaloidit tai ergopeptiinit (tunnetaan myös nimellä ergopeptidit ) ovat ergoliinijohdannaisia, jotka sisältävät tri -peptidirakenteen, joka on kiinnitetty emäksiseen ergoliinirenkaaseen samassa paikassa kuin lysergihappojohdannaisten amidiryhmä . Tämä rakenne koostuu proliinista ja kahdesta muusta a-aminohaposta, jotka on yhdistetty epätavalliseen syklolimuodostukseen > NC (OH) <proliinin karboksyylihiileen kahden laktaamirenkaan välisessä risteyksessä . Alla on yhteenveto joistakin tärkeistä ergopeptiinistä. Lisäksi seuraavat ergopeptines, yleisesti kohdataan termi on ergotoxine , joka viittaa seokseen, jossa on yhtä suuret osuudet ergokristiini , ergokorniini ja ergokryptiini, joista jälkimmäinen on 2: 1-seosta alfa- - ja beeta -ergocryptine .
- Ergotoksiiniryhmä ( valiini aminohappona, joka on kiinnittynyt ergoliiniosaan, kohdassa R 2 alla)
-
Ergokristiini
- IUPAC-nimi : Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroksi-2 '-(1-metyylietyyli) -5'-(fenyylimetyyli)-, (5'-alfa)-
- CAS-numero : 511-08-0
-
Ergokorniini
- IUPAC-nimi: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2 ', 5'-bis (1-methylethyl)-, (5'-alfa)-
- CAS-numero: 564-36-3
-
alfa - ergokryptiini
- IUPAC-nimi: Ergotaman-3 ', 6', 18-trioni, 12'-hydroksi-2 '-(1-metyylietyyli) -5'-(2-metyylipropyyli)-, (5'-alfa)-
- CAS-numero: 511-09-1
-
beeta -ergokryptiini
- IUPAC-nimi: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroksi-2 '-(1-metyylietyyli) -5'-(1-metyylipropyyli)-, (5'-alfa ( S ))-
- CAS-numero: 20315-46-2
-
Ergokristiini
- Ergotamiini ryhmä ( alaniini R 2 )
-
Ergotamiini
- IUPAC-nimi: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2'-metyl-5 '-(fenylmethyl)-, (5'-alfa)-
- CAS-numero: 113-15-5
-
Ergovaliini
- IUPAC-nimi: Ergotaman-3 ', 6', 18-trioni, 12'-hydroksi-2'-metyyli-5 '-(1-metyylietyyli)-, (5'-alfa)-
- CAS-numero: 2873-38-3
-
alfa - ergosiini
- IUPAC-nimi: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2'-metyl-5 '-(2-methylpropyl)-, (5'-alfa)-
- CAS-numero: 561-94-4
-
beeta -ergosiini
- IUPAC-nimi: Ergotaman-3 ', 6', 18-trione, 12'-hydroxy-2'-metyl-5 '-(1-methylpropyl)-, (5'-alfa ( S ))-
- CAS-numero: 60192-59-8
-
Ergotamiini
Nimi | R 1 | R 2 | R 3 | Aminohappo R 2 | Aminohappo R 3 |
---|---|---|---|---|---|
Ergokristiini | CH (CH 3 ) 2 | bentsyyli | Valine | Fenyylialaniini | |
Ergokorniini | CH (CH 3 ) 2 | CH (CH 3 ) 2 | Valine | Valine | |
alfa - ergokryptiini | CH (CH 3 ) 2 | CH 2 CH (CH 3 ) 2 | Valine | Leusiini | |
beeta -ergokryptiini | CH (CH 3 ) 2 | CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) | Valine | Isoleusiini | |
Ergotamiini | CH 3 | bentsyyli | Alanine | Fenyylialaniini | |
Ergovaliini | CH 3 | CH (CH 3 ) 2 | Alanine | Valine | |
alfa - ergosiini | CH 3 | CH 2 CH (CH 3 ) 2 | Alanine | Leusiini | |
beeta -ergosiini | CH 3 | CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) | Alanine | Isoleusiini | |
Bromokriptiini ( puolisynteettinen ) | Br | CH (CH 3 ) 2 | CH 2 CH (CH 3 ) 2 | Valine | Leusiini |
Clavines
Luonnossa nähdään erilaisia muutoksia perusergoliiniin , esimerkiksi agroklaviini , elymoklaviini , lysergoli . Niitä, jotka ovat peräisin dimetyylergoliinista, kutsutaan klavineiksi. Esimerkkejä clavines, ovat festuclavine , fumigaclavine , fumigaclavine B ja fumigaclavine C .
Muut
Jotkut synteettiset ergoliinijohdannaiset eivät kuulu helposti mihinkään edellä mainituista ryhmistä. Esimerkkejä ovat:
-
Cabergoline ( INN )
- IUPAC-nimi : 1-[(6-allylergolin-8β-yyli) -karbonyyli] -1- [3- (dimetyyliamino) propyyli] -3-etyyliurea
- CAS-numero : 81409-90-7
-
Pergolidi (INN)
- IUPAC-nimi: (8β) -8-((metyylitio) metyyli) -6-propyyli-ergoliini
- CAS-numero: 66104-22-1
-
Lisuridi (INN)
- IUPAC-nimi: 3- (9,10-didehydro-6-metyylergolin-8α-yyli) -1,1-dietyyliurea
- CAS-numero: 18016-80-3
Katso myös
Viitteet
Ulkoiset linkit
- Ergot -alkaloidit (AT Sneden)
- Ergot -alkaloidien tarina (Z. Madlom)
- Psykoaktiiviset torajyväalkaloidit ja niiden esiintyminen mikrosienissä - MP Bock ja PO Parbery
- Hofmann, A. Teonanácatl ja Ololiuqui, kaksi muinaista taika -ainetta Meksikosta Bulletin on Narcotics 1971 1 3
- TiHKAL (A & A Shulgin) #26