GPR3 - GPR3
G-proteiiniin kytketty reseptori 3 on proteiini, jota ihmisillä GPR3- geeni koodaa . Tämän geenin koodaama proteiini on transmembraanisten reseptorien G-proteiiniin kytketyn reseptoriperheen jäsen ja se on mukana signaalinsiirrossa .
GPR3 -mRNA ekspressoituu laajasti neuroneissa eri aivojen alueilla, mukaan lukien kuori, talamus, hypotalamus, amygdala, hippokampus, aivolisäke ja aivot. GPR3 -mRNA: ta ekspressoidaan myös silmissä, keuhkoissa, munuaisissa, maksassa, kiveksissä ja munasarjoissa muiden kudosten joukossa.
Yksilöt kärsivät Alzheimerin tauti on usein yli-ilmentymisen GPR3 proteiinia niiden neuronien.
Toiminto
GPR3 aktivoi adenylaattisyklaasin ilman ligandia . GPR3 kuvattiin ensin adenylaattisyklaasin konstitutiiviseksi aktivaattoriksi . Tämä konstitutiivinen aktiivisuus voi johtua stimulaatiosta kaikkialla esiintyvällä ligandilla, joka voi olla vapaa, kalvoon sitoutunut tai kalvosta johdettu. Vaihtoehtoisesti he ehdottavat, että tämä voi johtua myös perus -Gs -kytkennästä. Eri ryhmät ovat sittemmin tukeneet tätä GPR3: n konstitutiivisen aktivoinnin ensimmäistä havaintoa ja osoittaneet samanlaista Gs -aktiivisuutta GPR6: ssa ja GPR12: ssa .
GPR3 ilmentyy nisäkkäiden munasoluissa, joissa se ylläpitää meioottista pidätystä ja sen uskotaan olevan viestintäyhteys munasolujen ja ympäröivän somaattisen kudoksen välillä. On ehdotettu, että sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) ja sfingosyylifosforyylikoliini (SPC) ovat GPR3-ligandeja, mutta tätä tulosta ei vahvistettu beeta-arrestiinin rekrytointimäärityksessä.
Hiirille, joilta puuttui GPR3, havaittiin kehittyvän myöhäinen lihavuus johtuen vähentyneestä UCP-1- ilmentymisestä ruskeassa rasvakudoksessa ja heikentyneestä termogeenisestä kapasiteetista .
Ruskea rasvakudoksen aktivointi
Ruskea rasvakudos (BAT), toisin kuin vilpittömässä mielessä oleva valkoinen rasva, voi hajottaa merkittäviä määriä kemiallista energiaa irrotetun hengityksen ja lämmöntuotannon (termogeneesi) kautta. Metaboliset substraatit kulutetaan mitokondrioiden turhiin sykleihin ja proteiini 1: stä (UCP1) riippuvaisen hengityksen irrottamiseen kemiallisen energian muuttamiseksi lopulta lämmöksi. Gs-signalointi stimuloi termogeenisesti pätevien beigenväristen rasvasolujen rekrytoitumista ihonalaisiin rasvavarastoihin.
Altistuminen ympäristön kylmälle stimuloi lipogeenien ja hiilihydraattien termogeenistä kataboliaa ruskeassa rasvakudoksessa (BAT).
BAT-aktivointi johtuu pääasiassa Gs-kytkettyyn perheeseen, joka signaali lisääntyvän syklisen AMP: n (cAMP) kautta. Tästä luokasta esimerkkejä ovat β-adrenergiset reseptorit (ADRB1, ADRB2 ja ADRB3), jotka edustavat sympaattisen, ligandivälitteisen termogeenisen kontrollin kanonista keinoa.
Kuitenkin Gpr3: n tapauksessa kylmäaltistus lisää tämän konstitutiivisesti aktiivisen reseptorin ilmentymistä, jolla on synnynnäinen signalointikyky ja joka voi siten moduloida cAMP -tasoja ja termogeenistä tuottoa ilman ligandia.
Gpr3 -ilmentyminen on pidettävä erittäin alhaisella perustasolla, kunnes on termogeeninen kysyntä. Gpr3: n kylmän induktion jäljitteleminen riittää tällöin BAT -aktiivisuuden lisäämiseen ja ylläpitämiseen jopa olosuhteissa, joissa sympaattinen sävy on vähäinen tai ei ollenkaan.
Tämän todistamiseksi OS Johansen ja kollegat kehittivät ehdollisen toimintamallin (Gpr3 TTG) Gpr3: n vankkaa ja kestävää geneettistä manipulointia varten in vitro ja in vivo.
Gpr3 TTG -hiiret ristiin hiirien kanssa Gpr3: n yliekspression helpottamiseksi eristetyissä primaarisissa ruskeissa ja ihonalaisissa valkoisissa rasvasoluissa. Gpr3: n yliekspressio lisäsi merkittävästi termogeenisten geenien ilmentymistä, rasvahappojen sisäänottoa sekä perus- ja vuoto mitokondriohengitystä.
Gpr3: n yliekspressio ensisijaisessa adiposyyttimallissaan tukahdutti β-adrenergisten reseptorien ilmentymisen, tukien edelleen GPR3: n ja muiden Gs-kytkettyjen reseptorien välistä vasta-säätelyn vuorovaikutusta.
Gpr3 (C-3BO) -hiirien BAT-spesifinen yliekspressio oli täysin suojattu ruokavalion aiheuttamalta liikalihavuudelta huolimatta siitä, että ruoan saanti pysyi vertailukelpoisena, C-3BO-hiiret ylläpitivät kohonneita koko kehon energiankulutusta sekä tummempia ruskeita BAT-varastoja ja korkeampaa termogeenisyyttä geenin ilmentyminen.
Lisääntymisjärjestelmä
Nisäkkäiden munasoluissa meioottisen pidätyksen ja meioottisen kypsymisen prosessia ohjaavat suurelta osin solun cAMP -pitoisuudet. Kun cAMP -tasot solussa vähenevät, mioosiprosessi jatkuu ja tämä edeltää itävien rakkuloiden hajoamista. GPR3: n ehdotetaan osallistuvan cAMP -signalointiin munasoluissa, koska se on yhdenmukainen havainnon kanssa, jonka mukaan niiden mRNA -ilmentyminen vähenee, kun cAMP kasvaa kroonisesti munasoluissa. Näiden reseptorien konstitutiivinen aktiivisuus on riittävä estämään kypsymisen hiiren munasoluissa. On osoitettu, että niiden aktiivisuus riittää myös ylläpitämään mioottisen pysähdyksen follikkelissa.
Aivosolut
GPR3 -mRNA: ta ekspressoidaan laajalti neuroneissa eri aivojen alueilla, mukaan lukien kuori , talamus, hypotalamus, amygdala, hippokampus, aivolisäke ja aivot. Erityisesti GPR3-proteiini ilmentyy liikaa neuroneissa kuoleman jälkeisissä aivokudosleikkeissä yksilöiltä, jotka kärsivät Alzheimerin taudista . Alzheimerin tautia sairastavilla hiirillä tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että GPR3: n ilmentymisen häiriö on vaikuttanut neuronien amyloidiplakin lisääntymiseen ja auttanut Alzheimerin taudin oireisiin.
Ligandit
GPR3 tunnetaan suurelta osin orvon G-proteiinikytkentäisenä reseptorina. Vaikka sillä ei ole endogeenisiä ligandeja, tutkimusta tehdään ei-endogeenisten agonistien löytämiseksi reseptorille.
Agonistit
Sfingosiini 1-fosfaatti
Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -molekyyli on solunulkoisessa plasmassa oleva signaloiva lipidi, sen synteesi katalysoidaan sfingosiinikinaaseilla (SphKs). Molekyylillä on raportoitu olevan suuri affiniteetti GPR3 -reseptoriin. Ehdotettu ligandi aktivoi Gs -signalointireitin munasoluissa.
Difenyleenijodoniumkloridi
Difenyleenijodioniumkloridi (DPI) on NADPH-oksidaasin estäjä ja voimakas, peruuttamaton sekä ajasta ja lämpötilasta riippuvainen iNOS/eNOS-estäjä. Difenyleenijodioniumkloridi (DPI) toimii myös TRPA1 -aktivaattorina ja estää selektiivisesti solunsisäisiä reaktiivisia happilajeja (ROS). Difenyleenijodioniumkloridi (DPI) tunnistettiin GPR3: n uutena agonistina, jolla oli heikko tai ei lainkaan ristireaktiivisuutta muiden GPCR: ien kanssa. DPI: lle oli lisäksi tunnusomaista aktivoida useita GPR3-välitteisiä signaalinsiirtoreittejä, mukaan lukien Ca (2+) -mobilisaatio, cAMP: n kertyminen, β-arrestiini2: n membraanin rekrytointi ja reseptorin herkistyminen.
Käänteisagonistit
Kannabidioli
Kannabidioli (CBD) on kannabiksesta löydetty fyto-kannabinoidi. Tämä yhdiste liittyy parantamaan ahdistusta, kognitiota ja kipua. Vaikka se on orpo, GPR3 liittyy fylogeneettisesti lähimmin kannabinoidireseptoreihin. Käyttämällä β-arrestiini2-värväys- ja cAMP-kertymismäärityksiä havaittiin äskettäin, että kannabidioli on GPR3: n käänteinen agonisti. Käänteisen agonistin vaikutukset ovat edelleen tuntemattomia.
Viitteet
Lue lisää
- Eggerickx D, Denef JF, Labbe O, Hayashi Y, Refetoff S, Vassart G, et ai. (Elokuu 1995). "Orvon G-proteiiniin kytketyn reseptorin molekulaarinen kloonaus, joka aktivoi konstitutiivisesti adenylaattisyklaasia" . The Biochemical Journal . 309 (Pt 3) (Pt 3): 837–43. doi : 10.1042/bj3090837 . PMC 1135708 . PMID 7639700 .
- Iismaa TP, Kiefer J, Liu ML, Baker E, Sutherland GR, Shine J (marraskuu 1994). "Uuden ihmisen G-proteiiniin kytketyn reseptorin (GPR3) eristäminen ja kromosomaalinen lokalisointi pääasiassa keskushermostossa". Genomiikka . 24 (2): 391–4. doi : 10.1006/geno.1994.1635 . PMID 7698767 .
- Heiber M, Docherty JM, Shah G, Nguyen T, Cheng R, Heng HH, et ai. (Tammikuu 1995). "Kolmen uuden ihmisen geenin eristäminen, jotka koodaavat G-proteiinikytkettyjä reseptoreita". DNA ja solubiologia . 14 (1): 25–35. doi : 10.1089/dna.1995.14.25 . PMID 7832990 .
- Song ZH, Modi W, Bonner TI (heinäkuu 1995). "Kolme läheisesti sukua olevaa G-proteiinikytkettyä reseptoria koodaavien ihmisen geenien molekyylikloonaus ja kromosomaalinen lokalisointi" . Genomiikka . 28 (2): 347–9. doi : 10.1006/geno.1995.1154 . PMID 8530049 .
- Uhlenbrock K, Huber J, Ardati A, Busch AE, Kostenis E (2003). "Nesteen leikkausjännitys säätelee eri tavalla gpr3-, gpr6- ja gpr12 -ilmentymistä ihmisen napanuoran endoteelisoluissa". Solujen fysiologia ja biokemia . 13 (2): 75–84. doi : 10.1159/000070251 . PMID 12649592 . S2CID 45156405 .
 |
Tämä transmembraanireseptoriin liittyvä artikkeli on tynkä . Voit auttaa Wikipediaa laajentamalla sitä . |