Hyökkäys (syöpä) - Invasion (cancer)
Saat syöpä , invaasio on suora jatke ja tunkeutuminen syöpäsolujen viereisiin kudoksiin . Se erotetaan yleensä metastaasista , joka on syöpäsolujen leviäminen verenkiertoelimistön tai imusuonijärjestelmän kautta kauempana oleviin paikkoihin. Silti imusolmukkeiden hyökkäys on yleensä etäpesäkkeiden ensimmäinen vaihe.
Johdanto
Lukuisat tutkimukset ovat vahvistaneet, että on olemassa kaksi päämallia syöpäsolujen invaasioon solumigraation kautta : kollektiivinen solujen migraatio ja yksittäisten solujen migraatio, joiden avulla kasvainsolut voittavat solunulkoisen matriisin esteet ja leviävät ympäröiviin kudoksiin. Kukin solumigraation malli näyttää spesifisiä morfologisia piirteitä ja solujen migraation taustalla olevat biokemialliset / molekyyligeneettiset mekanismit. Kummassakin syöpäsolujen hyökkäysmallissa havaitaan kahden tyyppisiä siirtyviä kasvainsoluja, mesenkymaalinen (fibroblastimainen) ja ameboidi. Tässä katsauksessa kuvataan tärkeimmät erot syöpäsolujen migraation muunnelmien välillä, epiteelis-mesenkymaalisen, kollektiivisen amoeboidin, mesenkymaalisen amoeboidin ja amoeboid-mesenkymaalisen siirtymän merkitys sekä erilaisten kasvaintekijöiden ja stromimolekyylien merkitys kasvaimen hyökkäyksessä . Kerätyt tiedot ja tosiseikat ovat välttämättömiä sen ymmärtämiseksi, miten syöpäsolujen hyökkäysmallit liittyvät syövän etenemiseen ja hoidon tehokkuuteen. On saatu vakuuttavia todisteita siitä, että hyökkäysmallien morfologisille ilmentymille on ominaista erilaiset kudosrakenteet (kasvain). Omien tutkimuksiemme tulokset osoittavat rintasyövän etenemisen yhdisteen kasvaimen sisäiseen morfologiseen heterogeenisuuteen, mikä todennäköisesti heijastaa syöpäsolumigraation tyyppejä ja johtuu solujen kiinnittymismolekyylien erilaisista aktiivisuuksista erilaisten morfologisten rakenteiden tuumorisoluissa.
Invasiivinen kasvu ja etäpesäkkeet syövän pahanlaatuisuuden ilmentymänä
Lukuisten pahanlaatuisten kasvainten kokeellisten ja kliinisten tutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että invasiivinen kasvu ja etäpesäkkeet ovat kasvaimen etenemisen pääasiallisia ilmenemismuotoja , jotka edustavat kahta läheisesti liittyvää prosessia.
Pahanlaatuiselle kasvaimelle on ominaista mahdollisuus toteuttaa sellainen biologinen ilmiö kuin metastaattinen kaskadi, joka on ainutlaatuinen monivaiheinen "ohjelma", jossa solujen hyökkäys on laukaisija ja avaintekijä syövän etenemiselle ja etäpesäkkeille kaukaisissa elimissä ja kudoksissa. Massiiviset metastaattiset vauriot johtavat vakavan elinten vajaatoiminnan kehittymiseen ja siten potilaan kuolemaan. Monimutkaisen invasiivisen metastaattisen prosessin loppupisteiden välinen alue - primaarikasvaimen tunkeutuminen ympäröiviin kudoksiin ja etäpesäkkeiden muodostuminen - käsittää useita vaiheita, joiden kulkeminen on ehdottoman välttämätöntä kasvaimen kasvun onnistuneelle kehittymiselle ja sen etenemiselle : intravasaatio, eloonjääminen ja läsnäolo systeemisessä verenkierrossa, ekstravasaatio ja sitä seuraava elinten kolonisaatio kasvainsolujen avulla ja kliinisesti havaittavan etäpesäkkeen muodostuminen. Kasvaimen kasvuun liittyy lisääntyvä paine solunulkoisiin matriisirakenteisiin, kun taas kudoksen mikroympäristö taistelee toiminnallisen-anatomisen eheyden säilyttämiseksi kasvattamalla kasvainsoluihin kohdistuvaa painetta. Pahanlaatuisen kasvaimen kasvua rajoittaviin tekijöihin kuuluvat tyvikalvo ja ympäröivän stroman eri komponentit, lisääntynyt interstitiaalinen paine, rajoitettu happisyöttö kasvainsoluihin ja aktiivisten happimuotojen muodostuminen, hypoksiaolosuhteet ja pysyvä altistuminen immuunijärjestelmän soluille. Kun otetaan huomioon intratumoraalinen heterogeenisuus, selviytymiskamppailussa jotkut tuumorisolut saattavat altistua regressiolle ja kuolemaan, kun taas toiset solut, jotka vastustavat voimakkaita, vastustavia mikroenien vironmentaalisia tekijöitä, saavat aggressiivisen fenotyypin ja metastaattisen etenemiskyvyn. Kasvaimen invasiivinen kasvu on mahdollista pahanlaatuisten solujen irtoamisen kasvaimen massasta solujenvälisten adheesiomolekyylien vähenemisen tai täydellisen häviämisen vuoksi, ja siksi solut saavat poikkeavan korkean liikkuvuuden mahdollisuuden tunkeutua solujen jäykkien rakenneosien läpi. ympäröivä strooma. Tässä tapauksessa hyökkäysprosessiin liittyy laajasti erilaisia molekyyli- ja solumekanismeja, jotka julkaistujen tietojen mukaan riippuvat suoraan toisesta biologisesta ilmiöstä - epiteeli-mesenkymaalisesta transformaatiosta, jonka ED Hay kuvaili ensimmäisen kerran vuonna 1995. Myöhemmin termi "epiteelin -mesenkymaalinen siirtymä ”(EMT) käytettiin selventämään tämän prosessin palautuvuutta. Tällä hetkellä EMT: n tiedetään perustavan alkiongeneesin ja kudosten tulehduksen ja uudistumisen, ja sillä on varmasti keskeinen rooli karsinogeneesin mekanismeissa.
Invasiivisen kasvun fysiologiset prototyypit
Ympäröiviin kudoksiin ja kaukaisiin elimiin leviävien kasvainsolujen tiedetään toistavan mekanismeja ja migraatiotyyppejä, jotka ovat tyypillisiä normaaleille, ei-tuumorisoluille fysiologisten prosessien aikana. Kasvainsolut, jotka ovat samanlaisia kuin normaalit solut, kykenevät aktivoimaan nämä mekanismit oman muodonsa muuttamiseksi, luomaan olosuhteet liikkumiselle sekä ympäröivien kudosten uudelleenmuotoilulle muuttoreittien muodostamiseksi. Suurin ongelma on, että tuumorisoluilla, toisin kuin normaaleilla soluilla, ei ole fysiologisia "pysäytyssignaaleja" näiden prosessien lopettamiseksi. Todennäköisesti tämä johtaa migraatiomekanismien perustamiseen ja edistää kasvaimen etenemistä ja leviämistä.
Pahanlaatuisten solujen havaittiin käyttävän sisäänrakennettuja geneettisiä ohjelmia invasiivisen kasvun ja etäpesäkkeiden mahdollisuuden määrittelevien prosessien toteuttamiseksi. Esimerkiksi yksittäisen solun liike havaitaan alkion kehityksen ja tulehduksen aikana (esim. Leukosyyttien migraatio). Samanlainen leviämismekanismi on tyypillinen syöpäsoluille kasvaimen etenemisen ja etäpesäkkeiden aikana.
Yhden solun migraation ohella kollektiivinen solujen migraatio voi tapahtua, kun tiiviisti toisiinsa liittyneiden kasvainsolujen ryhmät muuttavat. Tämän tyyppinen muuttoliike osoittaa kudoksen uudelleenjärjestymistä, on alkiomorfogeneesin prosessien taustalla ja on myös olennainen osa haavan pintojen paranemista.
Siksi avain on, että pahanlaatuiset kasvainsolut käyttävät laajasti sekä kollektiivisen että yksittäisten solujen migraation mekanismeja fysiologisina prototyyppeinä invasiivisen kasvun ja etäpesäkkeiden prosessissa.
Invasiivisen kasvun mallit
Tällä hetkellä tiettyjen morfologisten ja molekyyligeneettisten parametrien kompleksin perusteella erotetaan kaksi pohjimmiltaan erilaista invasiivisen kasvun mallia: kollektiivinen (ryhmä) solujen migraatio ja yksittäisten solujen migraatio (yksittäinen migraatio: kuva 1). Tässä tapauksessa migraatiotyyppi määräytyy suurelta osin kudoksen mikroympäristön ominaisuuksien perusteella ja riippuu kasvainsolujen molekyylimuutoksista.
Yksittäisten siirtyvien solujen käyttämän hyökkäysmekanismin määrittäminen migraation aikana on monimutkainen tehtävä. Valitettavasti tutkimuksia, joissa tätä asiaa tutkitaan molekyylitasolla ja morfologisella tasolla, on vain vähän ja ne tehtiin enimmäkseen in vitro käyttäen erityisiä solulinjoja.
Kuitenkin nyt on lisääntynyt huomattavasti niiden tutkimusten määrä, jotka osoittavat kasvavan kiinnostuksen kasvainsolujen molekyyligeneettisten ominaisuuksien tutkimukseen, jotka määrittelevät tärkeimmät erot mesenkymaalisten ja amoeboidisten soluliikkeiden välillä yksilöllisen migraation aikana sekä kollektiivisen migraation aikana .
Kollektiivinen muuttoliike
Kollektiiviselle migraatiolle on ominaista kokonaisten soluryhmien siirtyminen, jotka on kytketty yhteen tarttumismolekyylien ja muiden tietoliikenneyhteyksien kautta (kuva 1). Tämä on tämäntyyppisen hyökkäyksen pääpiirre, koska taustalla olevat solumekanismit ovat samoja avainprosesseja, jotka määrittelevät suurelta osin yhden solun migraation.
Kollektiivista solujen migraatiota on havaittu rinta- ja kohdun limakalvon syövän, eturauhassyövän, paksusuolen ja paksusuolisyövän, suurisoluisen keuhkosyövän, rabdomyosarkooman, melanooman sekä useimpien okasolusyöpien kehittymisessä ja etenemisessä.
Kollektiivisen migraation tapauksessa syöpäsolut, jotka ovat osa kasvaimen massaa tai irtoavat siitä monisoluisten ryhmien muodossa, tunkeutuvat ympäröiviin kudoksiin ja muodostavat ohuet lyhyet soinnut, klusterit, raidat ja leveät kentät sekä rakenteet ontelolla, jotka osoittavat monenlaisia rakenteellisia elementtejä, jotka liittyvät tuumorin hyökkäykseen.
Kuten jo mainittiin, kollektiiviselle migraatiolle on ominaista kadheriinien ja solujen välisten aukkojen liitosten yhdistämien kokonaisten soluryhmien siirtyminen. Liikkuvalla soluryhmällä on "etureuna" tai "etuosa", joka käyttää integriinejä ja proteaaseja (kuva 1). Tutkijat osoittavat selkeät erot geenien ilmentämisessä ja morfologiassa etureunan muodostavien "johtosolujen" ja niiden takana "takareunalla" sijaitsevien "seuraaja" -solujen välillä. Solumuodossa olevat "johtajat" muistuttavat usein mesenkymaalisia soluja, ja niille on tunnusomaista vähemmän selvä järjestys ja rakenteellinen organisaatio, kun taas "seuraajilla" on taipumus muodostaa tiukemmin pakattuja, ruusukkeen kaltaisia putkimaisia rakenteita, joilla on tiukat solujen väliset kontaktit.
Kollektiivisen migraation tapauksessa kasvainsolut muodostavat ulkonemia (pseudopodia) etureunaan, muodostavat integriinejä muodostaakseen polttokontakteja aktiinin sytoskeletonin kanssa ja suorittavat solunulkoisen matriisin proteolyyttisen hajoamisen luomalla tilan kasvainkudoksen tunkeutumiseen ja laajasti aktiinin ja myosiinin supistumislaitteen ottaminen mukaan prosessiin onnistuneen migraation varmistamiseksi.
Erot kollektiivisesti kulkeutuvien soluryhmien polaarisuudessa johtuvat pinta-reseptorien, kuten CXCR4- ja CXCR7-kemokiinireseptorien, ilmentymisominaisuuksista "johtaja" -soluissa. Stromasolujen tuottamat kasvutekijät ja kemokiinit sekä diffuusiogradientti aikaansaavat solunulkoisen solupolarisaation induktion. Kemokiinien, kuten SDF1 (CXCL12), fibroblastikasvutekijä (FGF) ja transformoivan kasvutekijän p (TGF-β), osallistuminen näihin prosesseihin on ollut keskustelun kohteena.
Paljon tiedetään TGF-β: n osallistumisesta karsinogeneesiin, ja sen rooli on kaksinkertainen. Taylor et ai. ovat kiinnittäneet huomiota siihen, että TGF-β, joka toimii maitorauhasen epiteelisoluissa voimakkaana tuumorisuppressorina syövän alkuvaiheessa, voi vaikuttaa kasvaimen kehitykseen vuorovaikutuksessa onkogeenisten sytokiinien kanssa. TGF-β: n lisääntynyt ilmentyminen on liitetty kasvaimen etenemiseen, jota on usein havaittu esimerkiksi rintasyövän myöhemmissä vaiheissa. TGF-β: n roolia epiteelin ja strooman migraatiossa kasvaimen etenemisen aikana ei ole tutkittu riittävästi. TGF-β: n oletetaan olevan keskeinen säätelijä kasvaimen ja strooman välisessä vuorovaikutuksessa, mikä edistää kollektiivista solujen migraatiota rintasyövässä.
On todettu, että johtosolut ekspressoivat podoplaniinia, transmembraanista glykoproteiinia, jota ilmentyy normaaleissa olosuhteissa munuaisten podosyyteissä, tyypin 1 keuhkojen alveolaarisoluissa, luurankolihassoluissa, istukassa jne. Podoplaniinin ilmentyminen rintasyöpäsoluissa indusoi solujen migraatiota ja hyökkäystä filopodioiden muodostuminen ja samanaikainen ekadheriiniekspression säilyttäminen.
On raportoitu tietoja, jotka osoittavat, että kollektiivisesti muuttavat syöpäsolut voivat käyttää vierekkäisten mesenkymaalisten solujen kykyä muokata matriisin rakennetta ja rakentaa se uudelleen ja seurata sitten niiden "jalanjälkiä". In vitro -kokeissa fibroblastien lisääminen viljelmään aiheuttaa kollektiivisen kasvainsolumigraation ketjujen muodossa olevaan matriisiin. Siksi fibroblastit ovat "opas" tunkeutua tuumorisoluihin, uudistavat ympäröivän solunulkoisen matriisin reiteille, joiden sivuilla on paksuja kollageenipaketteja ja matriisin puute keskellä.
LIM-kinaasilla, joka on jonkin proteiiniperheen jäsen, on rooli kasvainsolujen kollektiivisen migraation kehittymisessä. Tämän proteiinin tiedetään osallistuvan kehittyvien invadopodioiden säätelyyn, jotka ovat pahanlaatuisille kasvainsoluille tyypillisiä rakenteita ja vastaavat ympäröivän solunulkoisen matriisin tuhoutumisesta. LIM-kinaasin liiallinen aktivaatio näkyy rintasyövässä. Rintasyöpäsolut, joilla on tukahdutettu LIM-kinaasigeenin ilmentyminen, menettävät kykynsä tunkeutua, koska menetetään kyky rikkoa solunulkoista matriisia.
Yksittäisten solujen hyökkäys tai yksittäisten solujen migraatio
Tällainen invasiivisen kasvun tyyppi yksittäisten solujen invasiona erotetaan sen perusteella, että morfologisen analyysin aikana havaitaan yksittäisiä kasvainsoluja, jotka hyökkäävät ympäröiviin kudoksiin toisistaan riippumatta. Tämän tyyppisessä tuumorien hyökkäyksessä yksittäisten solujen migraatio voi tapahtua kahden eri liiketyypin kautta: mesenkymaalisen ja amooidisen. Useat tutkijat viittaavat mahdollisuuteen "siirtyä" yhdestä siirtolajista toiseen (mesenkymaalisesta amoeboidiin ja päinvastoin, kuva 1) yksittäisten solujen hyökkäyksen tapauksessa. Nämä siirtymät tapahtuvat yleensä muuttuessa tiettyjen solumolekyylien aktiivisuudessa, kun kasvainsolujen on sopeuduttava mikroympäristön erityispiirteisiin.
Mesenkymaalisten (fibroblastimaisten) solujen migraatio
Invasiivisen solukasvun mesenkymaalisille mekanismeille, toisin kuin amoeboid-tyyppinen migraatio, on tunnusomaista monimutkaisempien prosessien esiintyminen ja tarve osallistua suuremman määrän solumolekyylejä sen toteuttamiseen (kuva 1).
Tämän tyyppinen migraatio on tyypillistä keratinosyytteille reparatiivisen regeneraation aikana , endoteliosyytteille , sileille lihassoluille ja fibroblasteille . Koska mesenkymaalista liikettä käyttävät pahanlaatuiset solut menettävät epiteelin polaarisuuden ja saavuttavat pitkänomaisen karamuodon, joka muistuttaa fibroblastin muotoa, tämän tyyppistä hyökkäystä kutsutaan myös "fibroblastin kaltaiseksi" migraatioksi. Mesenkymaalinen hyökkäys on havaittu melanooman , fibrosarkooman , glioblastooman ja muiden pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen aikana.
Suurimmalla osalla syöpäsoluista, jotka irtoavat kasvainmassasta ja tunkeutuvat ympäröiviin kudoksiin, tiedetään tapahtuvan tiettyjä muutoksia, jotka saavat mesenkymaalisoluille tyypilliset morfologiset ominaisuudet ja fenotyypin. Tätä pahanlaatuisen epiteelisolun transformaatiota, joka liittyy uusien molekyyli- ja morfologisten ominaisuuksien syntymiseen solussa, kutsuttiin ”epiteelin ja mesenkymaalin siirtymäksi”. Kuten jo mainittiin, ED Hay kuvaili tätä biologista ilmiötä ensimmäisen kerran vuonna 1995. Nykyään ilmiön olemassaoloa tukevat useiden tutkimusten tulokset, joissa on tutkittu pahanlaatuisten kasvainten invasion ja metastaasien mekanismeja. Mesenkymaalisen hyökkäysmekanismin uskotaan olevan seurausta EMT: stä, kun tapahtuu pahanlaatuisen epiteelikasvaimen aktiivinen dediferentoituminen ja monisoluiset ryhmät alkavat jakautua yksittäisiksi kasvainsoluiksi saamalla mesenkymaalisen fenotyypin.
Useat tutkijat ovat korostaneet, että tuumorisolut mesenkymaalisen muuttoliikkeen aikana käyvät läpi useita erityisiä peräkkäisiä vaiheita, jotka muodostavat viisivaiheisen siirtymämallin. Tämä sykli sisältää seuraavat muutokset: 1) ulkoneman muodostuminen yhdelle solupylväästä - lamellipodia tai filopodi, joka on tuotettu aktiinin sytoskeletin supistumisilla pienten GTPaasien Rac1 ja Cdc42 valvonnassa β1-perheen integriinien nopeasti mukana ; 2) fokaalisen kiinnittymisen esiintyminen integriinien p1 ja β3 osallistumisella solunulkoisen matriisin ja solun välisessä kosketuskohdassa; 3) fokaalisten kontaktien kokoaminen, joka perustuu integriinivälitteisiin vuorovaikutuksiin, ja proteolyyttisten entsyymien (matriisimetalloproteinaasit, seriini- ja treoniiniproteaasit, katepsiinit) aktivointi "solu-matriisi" -rajapinnalla, joka johtaa ympäröivän alueen tuhoutumiseen ja uudelleenmuotoiluun solunulkoinen matriisi; 4) muutos aktiinin sytoskeletin polarisaatiossa myosiini II -välitteisessä kontrollissa, solurungon supistusten esiintyminen; ja 5) takareunan "vetäminen" kohti liikettä matriisirakenteen vasta muodostuneiden vikojen läpi. Koska solut, jotka käyttävät fibroblastin kaltaista hyökkäysmekanismia, seuraavat kuvattuja siirtymävaiheita, niiden liikkumisnopeus on pieni: noin 0,1– μm / min.
Kudosrakenteiden proteolyysin ja uudistumisen mahdollisuus selittää tosiasian, että tuumorisolun mesenkymaaliseen liikkumiseen liittyy pieniä muutoksia verrattuna amoeboidimigraatioon, solun muodossa ja minimaalisessa ytimen muodonmuutoksessa. Selvää mielenkiintoa ovat tutkimusten tulokset, jotka osoittavat, että kasvainsolujen käyttäytyminen yksittäisen migraation aikana riippuu ympäröivän matriisin jäykkyydestä. Esimerkiksi mesenkymaalinen tai proteolyyttinen migraatiomalli hallitsee "jäykän" ("tiheän") ympäröivän matriisin olosuhteissa. Yhden solun korkea migraatiotehokkuus, joka käyttää mesenkymaalista mekanismia tiheissä kudoksissa, selitetään proteolyysillä, joka johtuu erilaisten proteaasien erityksestä, ja kyvyllä muodostaa polttokontakteja stroomaelementtien kanssa.
Siksi on syytä huomata, että invasiivisen kasvun fibroblastimaisen kaltaisen mekanismin avainkohdat ovat vahvat tarttuvuusvoimat sekä solun molemmilla napoilla että solujen ja solunulkoisten matriisikomponenttien välillä, integriinien voimakas ilmentyminen (β1- ja β3-perheet), proteolyysi tuhoutumalla ja sitä seuraava kudosten uudelleenmuotoilu matriisirakenteen virheiden muodostumisella ja yksittäisen solun tai soluketjujen liikkuminen vikojen läpi. Ytimen muodonmuutos on vähäinen, ja solujen migraatio havaitaan hitaasti.
Perustuen asiaankuuluvien geenien ilmentymisen tukahduttamiseen pieniä häiritseviä RNA: ita käyttäen, GTPaasien Rac1 ja Cdc42 spesifisen aktiivisuuden osoitettiin olevan mesenkymaalisen invasion tyypillinen piirre. GTPaasi Rac1: n tukahduttaminen GTPaasi RhoA: n ja sen efektorin, ROCK-kinaasin, signalointiaktivaation avulla johtaa tuumorisolujen mesenkymaalisen migraation tukkeutumiseen.
Amoeboid-solujen migraatio
Invasiivisen kasvun ameboidimekanismi on primitiivisin ja samalla tehokkain yksittäisten kasvainsolujen migraatiotapa. Kaikilta ominaisuuksiltaan se on samanlainen kuin yksisoluisen organismin, kuten amoeba Dictyostelium discoideumin, käyttäytyminen ja liike.
Integriinejä tai proteaasi-inhibiittoreita estävien vasta-aineiden käyttö kliinisissä tutkimuksissa johtaa tuumorisolujen syntymiseen ameboidityyppisellä migraatiolla. Samanlaisia tuloksia saatiin pahanlaatuisten kasvainten tutkimuksissa in vivo. Matriisimetalloproteinaasi-inhibiittoreihin perustuvien lääkeaineiden käytön syövän hoidossa ja kasvainprosessin etenemisen välillä todettiin suhde. Tämän suhteen selitys tuli mahdolliseksi vasta sen jälkeen kun on tunnistettu kasvainsolut, jotka kykenevät ameboidimigraatioon. Nämä tiedot osoittavat todennäköisimmin, että olosuhteissa, joissa kyky levitä ympäröiviin kudoksiin vähenee tai menettää täydellisesti käyttämällä päämolekyylejä, jotka suorittavat solunulkoisen matriisin tarttuvuuden ja tuhoutumisen, kasvainsolut kääntyvät invasiivisen amooidisen mekanismin puoleen. tulee ainoa ja tehokkain siirtotapa.
Tämän tyyppistä migraatiota on kuvattu kiertävissä kantasoluissa, leukosyyteissä ja tietyntyyppisissä kasvainsoluissa. Zijlin et ai. Mukaan invasiivisen kasvun ameboidityyppiä on havaittu rintasyövässä, lymfoomassa, pienisoluisessa keuhkosyövässä ja eturauhassyövässä sekä melanoomassa.
Amoeboidimigraation tapauksessa pahanlaatuisilla kasvainsoluilla on osoitettu olevan pyöreä tai elliptinen muoto (kuvio 1). Amoeboid-soluille on ominaista nopea muodonmuutos, niiden muotojen sopeutuminen ympäröivän solunulkoisen matriisin olemassa oleviin rakenteisiin ja tunkeutuminen niiden läpi kapeiden tilojen läpi puristetussa muodossa. Liikkuminen ja uudelleensijoittaminen suoritetaan peräkkäisillä nopeailla solun rungon laajenemis- ja supistumisjaksoilla kehittämällä solukalvon "pallomaisia" ulkonemia. Nämä ruudut antavat solun tutkia mikroympäristöä sopivimman liikkumisreitin löytämiseksi erilaisten esteiden ohittamiseksi, jolloin kasvainsolut pystyvät liikkumaan kapeiden aukkojen läpi solunulkoisessa matriisissa. Kehittyvät muutokset solumuodossa syntyy kortikaalisen aktiinin sytoskeletonista, jota puolestaan ohjaa pieni GTPaasi RhoA ja sen efektori ROCK-kinaasi. Tämä GTPaasi kuuluu pienten GTP-hydrolaasien superperheeseen, joiden jäsenillä on keskeinen rooli amooidisen tyyppisessä hyökkäyksessä, koska ne osallistuvat signaalinsiirtoon ja siten useiden solussa tapahtuvien prosessien säätelyyn, mukaan lukien uudelleenjärjestely aktiinin sytoskeletonin vaelluksen aikana.
On syytä huomata, että siirtymiseen amoeboid-mekanismin kautta liittyy muutoksia paitsi solun muodossa myös ytimen muodossa ja sen suunnassa ja asennossa suhteessa muihin sisäisiin organelleihin. Ydin, joka on suurin ja jäykempi verrattuna ympäröivään sytoskeletoniin, organelle, on mekaanisesti vakaasti vakautettu kattavalla rakenneproteiinien verkostolla, ja tästä syystä sen muoto, todennäköisesti, ei todennäköisesti tapahdu merkittäviä muutoksia. Amoeboidityypille on kuitenkin ominaista voimakkain ytimen muodonmuutos, joka johtuu ympäröivän matriisin proteolyyttisen hajoamisen puutteesta. Koska kasvainsolujen on siirryttävä kapeiden tilojen ja huokosten läpi, ydin esiintyy myös tässä tapauksessa maksimaalisesti puristetussa tilassa. Oletetaan, että leukosyyttien ameboidisen liikkeen tavoin yksittäisten migraattorisolujen sisällä olevat ytimet liikkuvat eteenpäin kohti etureunaa.
Toisin kuin mesenkymaalisessa liikkeessä amoeboidi tai ei-proteolyyttinen migraatiomalli vallitsee, kun ympäröivälle matriisille on ominaista suhteellisen pieni jäykkyys ("pehmeä" matriisi). Esimerkiksi tuumorisolujen ameboidimigraatiota imu- ja verenkiertoelimistössä pidetään migraationa pehmeässä matriisissa.
Condeelis ja Segall selvittivät joitain solumigraation piirteitä kahden eri kasvainlinjan, MTC: n ja MTLn3: n, avulla in vitro ja in vivo -olosuhteissa. MTLn3-soluille, joilla on korkea metastaattinen potentiaali ja jotka migroituvat todennäköisesti invasiivisen kasvun ameboidisen mekanismin kautta, on tunnusomaista epidermaalisen kasvutekijän reseptorien (EGFR) korkeampi ilmentymistaso kuin matalan metastaattisen potentiaalin omaavilla MTC-soluilla. Niiden migraatio liittyy verisuonten ja kollageenia sisältävien kuitujen esiintymiseen ympäröivässä matriisissa. Tuumorisolujen kemotaksiksen verisuonia kohti uskotaan välittävän EGFR: n signalointireitit.
Amoeboid-hyökkäysmekanismilla on useita erityispiirteitä. Sille on ominaista heikko vuorovaikutus solujen ja ympäröivän matriisin välillä sekä puutteelliset tai heikot polttokontaktit. On havaittu mahdollisuus säilyttää reseptorien nopea ja ei-fokusoiva kokoonpano solun kosketuksissa solunulkoisen substraatin kanssa. Integriinit eivät ole tärkeitä tämäntyyppisessä invasiivisessa kasvussa. Tärkeitä näkökohtia ovat proteolyysin puuttuminen solu-matriisi-vuorovaikutuskohdissa ja solunulkoisen matriisin tuhoavien proteolyyttisten entsyymien ilmentymisen puute. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että amoeboidityyppisen invasiivisen kasvun tapauksessa todennäköisesti näiden ominaisuuksien ansiosta kasvainsolut pystyvät liikkumaan suurimmalla nopeudella viljelmissä (20 μm / min).
Amoeboid-mesenkymaaliset ja mesenkymaaliset-ameboidiset siirtymät
Olemme jo havainneet jonkinasteisen plastisuuden olemassaolon ja mahdollisuuden "siirtyä" yhdestä siirtymätyypistä toiseen (mesenkymaalisesta tyypistä amoeboidiseen ja päinvastoin) yksittäisen solun tunkeutumisen yhteydessä. Nämä tapahtumat johtuvat ilmeisesti muutosten esiintymisestä tiettyjen solumolekyylien aktiivisuudessa ja tarpeesta sopeutua kudoksen mikroympäristöolosuhteisiin (kuva 1).
Nämä muutokset kuvataan amoeboid-mesenkymaalisiksi ja mesenkymaaliset-ameboidisiksi siirtymiksi. Kasvainsolut, jotka käyttävät mesenkymaalista migraatiotyyppiä, voidaan muuttaa tietyllä tavalla ja siirtyä ameboidiseen liiketyyppiin heikentyneen signaalin olosuhteissa ja mekaanisilla reiteillä, jotka ovat suoraan mukana solunulkoisten matriisirakenteiden ja pahanlaatuisten solujen välisen vuorovaikutuksen vakauttamisessa. Saatavilla olevat tiedot saatiin kuitenkin ensisijaisesti kokeiden avulla. Seuraavat mekanismit, jotka johtavat solujen siirtymiseen mesenkymaalista invasiivisen kasvun amoeboidityyppiin (mesenkymaalinen-amoeboidinen siirtyminen), on kuvattu: 1) perisellulaarisen proteolyysin vähentäminen tai täydellinen poistaminen proteaasi-inhibiittoreiden käytön seurauksena; 2) integriinireseptorien aktiivisuuden väheneminen ja niiden vuorovaikutus ympäröivien stroomaelementtien kanssa niiden antagonistien toimesta; 3) pienen GTPaasi RhoA: n ja sen ROCK-efektorin aktiivisuuden lisääntyminen ja vakauttaminen. S. Bertonin ryhmän tutkimus antoi mielenkiintoisen tosiasian, joka osoittaa, että p27-proteiinilla on monista toiminnoista huolimatta tärkeä rooli solujen liikkuvuuden säätelyssä. Erityisesti tämän proteiinin puute in vitro -olosuhteissa indusoi mesenkymaalisen-ameboidisen siirtymän soluissa 3D-matriisissa.
Jotkut tekijät, jotka tutkivat invasiivisen kasvun mekanismeja yksittäisten solujen migraation yhteydessä, osoittavat mahdollisuuden amoeboid-mesenkymaaliseen siirtymään, joka on käänteinen prosessi mesenkyymalamoeboidiseen siirtymään. On hypoteesi, jonka mukaan ameboidi- mesenkymaalisen siirtymämekanismi todennäköisesti perustuu samaan molekyylipohjaan ja että ainoa luotettava prosessi, joka määrittää kuvatun transformaation mahdollisuuden, on pienen GTPaasiperheen jäsenten toiminnan epätasapaino. ja Rac-aktiivisuuden vallitsevuus RhoA-aktiivisuuteen nähden. Mekanismit, jotka voisivat olla kuvattujen muutosten taustalla, ovat edelleen epäselviä.
Kollektiiviset-yksilölliset siirtymät
Tuumorisolut yhden kasvaimen sisällä voivat samanaikaisesti liikkua sekä yhdessä että erikseen. Tässä tapauksessa siirtyminen yksilöllisestä kollektiiviseen muuttoliikkeeseen on tärkeä askel kohti pahanlaatuisten kasvainten invasiivisen ja metastaattisen potentiaalin lisäämistä. Esimerkiksi kiinteästä massasta irrotetut rintasyöpäsolut saavat kyvyn tunkeutua imusuoniin. Tällä hetkellä erotetaan kaksi mekanismia: epiteeli-mesenkymaaliset ja kollektiiviset-amoeboidiset siirtymät, joilla tuotetaan erikseen migroivia kasvainsoluja (kuva 1). Viimeksi mainitut, erityisesti solut, joille on tehty EMT, kykenevät tietyissä olosuhteissa saamaan epiteelifenotyypin ja muodostamaan kasvaimen monisoluisia komplekseja. Tätä fenotyypin inversiota kutsuttiin ”mesenkymaalisiksi epiteelimuutoksiksi”.
Epiteelin ja mesenkymaalin siirtyminen
Viime aikoina on käynyt vilkasta keskustelua epiteeli-mesenkymaalisesta siirtymisestä mekanismina, jonka aikana kasvainsolu irtoaa epiteelikerroksesta ja saa liikkuvuutta (kuva 1), ns. ”Liikuntaelimistön fenotyyppiä”, joka edistää invasiivista kasvua ja etäpesäkkeitä . Tämän prosessin kehittyminen syövän etenemisen avaintekijänä osoitettiin in vitro käyttämällä erityisiä kasvainlinjoja sekä kokeellisia malleja; kasvainsolujen ja niiden pääominaisuuksien EMT-kehityksen määrittäminen ja tunnistaminen in vivo -olosuhteissa on kuitenkin monimutkainen tehtävä.
EMT on monien morfogeneesiprosessien perusta. Uskotaan, että normaaleissa olosuhteissa (embryogeneesin aikana) EMT voidaan indusoida fibroblastien erittämällä HGF: llä (hepatosyyttien kasvutekijä). HGF sitoutuu spesifisiin c-Met-reseptoreihin, jotka sijaitsevat epiteelisolujen kalvolla. Sitoutuminen reseptoreihin aktivoi signalointireitin, johon osallistuu joitain pienen GTPaasijärjestelmän proteiineja (Cdc42, Rac, RhoA, RhoC), jotka säätelevät aktiinimikrofilamenttien polymeroinnin voimakkuutta ja aktiinimyosiinifilamenttien supistuvuutta, joka määrittää lamellipodioiden muodostumisen voimakkuuden ja matriisiin kiinnitetyn solun jännitys. Tässä tapauksessa koko aktiini-myosiini-sytoskeleton järjestyy merkittävästi ja E-kadheriinin solujen väliset kontaktit menetetään. Karsinogeneesin aikana epiteelisoluille tehdään morfologinen transformaatio, joka on fenotyyppisesti samanlainen kuin EMT, mutta kehittyy ilman asiaankuuluvaa HGF-ligandia. Tämä transformaatio pahanlaatuisissa kasvaimissa voidaan indusoida erilaisten onkogeenien transfektiolla. Transformaation aikana kasvainsolut voivat poistua epiteelikerroksesta ja liikkua kuten fibroblastit, saamalla siten kyvyn tunkeutua ja etäpesäkkeisiin.
EMT: n aikana esiintyy seuraavia merkittäviä tapahtumia: pahanlaatuiset epiteelisolut menettävät apikaalisen ja tyvipolarisuudensa johtuen tiukkojen solujenvälisten liitosten häiriöistä ja soluadheesiomolekyylien (kuten E-kadheriini ja integriinit) häviämisestä; solun aktiinin sytoskeletti muutetaan ja muokataan uudestaan muodostamalla stressikuituja, jotka kerääntyvät tiettyihin solun osiin lähellä solukalvoa, jossa spesifiset solun ulkonemat alkavat myöhemmin muodostua; tapahtuu epiteelin alla olevan tyvikalvon hajoaminen, mikä johtaa siihen, että kasvainsolut, joista puuttuu solujen välisiä kontakteja, kykenevät invasiiviseen kasvuun ja tunkeutumiseen ympäröivään strooma-matriisiin ja aloittavat aktiivisen migraation.
EMT: n havaittiin olevan harvoin yhtä voimakas koko kasvainkudoksessa. Todennäköisemmin tälle prosessille on ominaista vaihteleva intensiteetti solujen siirtymisessä epiteelistä mesenkymaaliseen fenotyyppiin. Jotkut tutkijat kuvaavat tältä osin ns. Osittaista EMT: tä, johon osallistuu suurin osa invasiivisen rintaman soluista (kuva 1). Osittainen EMT on tila, jolloin solut ovat jo saaneet tarvittavat ominaisuudet onnistuneelle migraatiolle, mutta säilyttävät edelleen solu-solukontaktit. Tätä fenotyyppiä kutsuttiin hybridi- ”epiteeli-mesenkymaaliseksi” fenotyypiksi ja se liitettiin yhteisesti liikkuvien kasvainsolujen tunnuspiirteisiin.
Taddei et ai. ovat ilmoittaneet, että EMT kehittyy tärkeimpien transkriptiotekijöiden, kuten TWIST1, Snail, Slug ja ZEB1 / 2, aktivointiin liittyvien ohjelmien induktion vuoksi. Tämä johtaa häiriöihin voimakkaissa kadheriiniliitoksissa ja polaaristen solujen migraation aktivoitumisen ja solunulkoisten matriisikomponenttien proteolyysin erilaisilla erittyvillä proteaaseilla integriinireseptorien toimintojen säilyessä. Transkriptiotekijän Prrx1 rooli, joka määrittää rintasyöpäsolujen kyvyn invasiiviseen kasvuun, vahvistettiin kokeellisesti.
Osoitettiin, että ZEB1- ja ZEB2-proteiinit, joilla on sinkkisormidomeeni, kykenevät sitoutumaan suoraan promoottoreihin aiheuttaen siten mesenkymaalisten markkerigeenien ilmentymisen ja tukahduttamalla E-kadheriinin ja muiden epiteelimarkkereiden ilmentymisen.
Samoin etana ja etana pystyvät tukahduttamaan E-kadheriinigeenin ilmentymisen sitoutumalla suoraan sen promoottoriin sekä tuottamalla epiteeliproteiineja, kuten desmoplakiini ja claudiini, ja aktivoivat vimentiinin ja matriisimetalloproteinaasien ilmentymisen lisäämällä siten solujen määrää. muuttoliike. Sanchez-Tillon johtama tutkijaryhmä havaitsi, että transkriptiotekijää Etana ei esiinny normaaleissa epiteelisoluissa ja että sen havaitsemista kasvaimen invasiivisen rintaman soluissa voidaan pitää ennusteena syöpäpotilaiden heikosta eloonjäämisestä. Uskotaan, että ZEB1 / 2: n, etanan ja etanan indusoivat TGF-p, tulehdussytokiinit ja hypoksia.
Kollektiivinen-amoeboid-siirtymä
Kokeellisten tietojen perusteella monet tutkijat osoittavat ns. Kollektiivisen amoeboid-siirtymän mahdollisen olemassaolon (kuva 1), kun ympäröiviin kudoksiin tunkeutuvat kasvainmassat kollektiivisten monisoluisten ryhmien muodossa dissosioituvat yksittäisiksi migroiviksi soluiksi, jotka käyttävät amoeboidia liike. Tämän tapahtuman on osoitettu olevan mahdollinen soveltamalla β1-perheen integriinireseptorien estäjiä, koska näillä molekyyleillä on keskeinen rooli sekä solu-solukontaktien muodostumisessa että kasvainsolujen ja ympäröivien kudososien välisessä vuorovaikutuksessa.
Mesenchymal-epiteelin siirtyminen
Mesenchymal-epiteelisiirtymän taustalla olevien mekanismien tutkimiseen ei ole omistettu tutkimuksia. Tällaisen ilmiön mahdollisuus kuitenkin tunnustetaan. Tässä tapauksessa sanotaan, että usein, esimerkiksi rinta- ja eturauhassyövässä, kudosrakenne kaukaisissa etäpesäkkeissä on samanlainen kuin primaarikasvaimen rakenne. Friedlin ja Gilmourin mukaan näiden tietojen perusteella voidaan tehdä useita oletuksia. Ensinnäkin hyökkäystä ja etäpesäkkeitä voi esiintyä ilman EMT: tä. Toiseksi yksittäisten levitettyjen solujen havaitseminen kasvainkudosnäytteiden rutiininomaisen patologisen tutkimuksen aikana näyttää olevan melko monimutkainen tehtävä, ja näiden solujen tunnistaminen EMT: n aikana on todella mahdotonta. Ja kolmanneksi, kasvainsolut käyttävät väliaikaisesti EMT-mekanismeja intravasaatioon ja leviävät kaukaisiin elimiin ja kudoksiin, missä ne palaavat epiteelifenotyyppiin. Tätä transformaatiota kuvataan mesenkymaalisen epiteelin siirtymänä (MET). MET on indusoitu kokeellisesti, ja yksittäin liikkuvat solut muodostivat monisoluisia komplekseja, mutta MET: n molekyylimekanismit fysiologisissa olosuhteissa ovat tuntemattomia. Nguyen et ai. osoitti, että fibroblastikasvutekijäreseptorin 1 (FGFR1) selektiivinen inhibiittori PD173074 inhiboi MAPK-signalointireittiä, joka säätelee AP-1-proteiinin aktiivisuutta, mikä puolestaan indusoi MET: n kehittymisen. Tutkimalla mahdollisuutta käyttää PD173074-estäjää lääkkeenä, joka suoritettiin spesifisillä tuumorisolulinjoilla, paljastui tuumorin kasvun, migraatiokyvyn ja hyökkäyksen selkeä vaimennus. Tässä tapauksessa havaittiin etanan ja matriisimetalloproteinaasi 3, 10, 12 ja 13 -geenien ilmentymisen vähenemistä ja E-kadheriinigeenin ilmentymisen lisääntymistä.
Invasiivisten kasvutyyppien luokittelu rintasyövän esimerkissä
Useiden vuosien ajan tutkimusryhmämme on tutkinut rintasyövän etenemisen ominaisuuksia kasvaimen sisäisen heterogeenisuuden mukaan. Erityistä huomiota on kiinnitetty primaarikasvaimen fenotyyppiseen monimuotoisuuteen invasiivisessa karsinoomassa, joka ei ole erityistyyppiä, mikä on suurin osa (80%) kaikista histologisista rintasyövän tyypeistä.
Huolimatta primaarisen rintasyövän huomattavasta rakenteellisesta monimuotoisuudesta, morfologisista rakenteista voidaan erottaa viisi päätyyppiä: alveolaariset, trabekulaariset, putkimaiset ja kiinteät rakenteet sekä erilliset kasvainsolujen ryhmät (kuva 2). Alveolaariset rakenteet ovat kasvainsoluklustereita, joilla on pyöreä tai hieman epäsäännöllinen muoto. Tämän tyyppisiä rakenteita muodostavien solujen morfologia vaihtelee pienistä soluista, joilla on kohtalainen sytoplasma, ja pyöreistä ytimistä suuriin soluihin, joissa on hyperkromaattiset ytimet, joilla on epäsäännöllinen muoto ja kohtalainen sytoplasma. Trabekulaariset rakenteet ovat joko lyhyitä, lineaarisia assosiaatioita, jotka muodostavat yksi rivi pieniä, melko monomorfisia soluja, tai leveät soluklusterit, jotka koostuvat kahdesta rivistä keskikokoisia soluja, joilla on kohtalainen sytoplasma ja pyöreät normokromiset tai hyperkromaattiset ytimet. Putkimaiset rakenteet muodostavat yksi tai kaksi riviä melko monomorfisia soluja, joilla on pyöreät normokromiset ytimet. Kiinteät rakenteet ovat erikokoisia ja -muotoisia kenttiä, jotka koostuvat joko pienistä soluista, joilla on kohtalainen sytoplasma ja monomorfiset ytimet, tai suurista soluista, joissa on runsaasti sytoplasmaa ja polymorfisia ytimiä. Erilliset soluryhmät esiintyvät yhden tai neljän solun klustereina, joiden morfologia vaihtelee.
Tähän mennessä kertyneiden tietojen perusteella voidaan olettaa, että rintakasvainten erilaiset morfologiset rakenteet vastaavat tietyntyyppisiä hyökkäyksiä. Siksi alveolaarisiin, trabekulaarisiin ja kiinteisiin rakenteisiin, joille on tunnusomaista solu-solukontaktien läsnäolo, voidaan viitata kollektiivisen migraation morfologisiin ilmentymiin, kun taas erillisiin tuumorisolujen ryhmiin voidaan viitata yksittäisen migraation ilmentymiin. Mielenkiintoista on, että soluadheesiogeenien ilmentymistä koskevassa tutkimuksessa saatu ensimmäinen erä tietoja vahvistaa täysin tämän hypoteesin. Esimerkiksi solujen ja solujen kosketuksesta vastaavien kadheriinien geenien aktiivisuus väheni järjestyksessä: kiinteät - alveolaariset ja trabekulaariset rakenteet - erilliset kasvainsolujen ryhmät. Tässä tapauksessa kasvainsolujen tarttumiseen solunulkoiseen matriisiin osallistuvien integriinien ekspressoitujen geenien määrää vähennettiin järjestyksessä: kiinteät ja alveolaariset - trabekulaariset rakenteet - erilliset kasvainsolujen ryhmät.
Invasiivisen kasvun tyypit kasvaimen etenemisessä ja hoidon tehokkuudessa
Invasiivinen kasvu ja lääkeresistenssin kehittyminen ovat toisiinsa liittyviä prosesseja, joilla on tärkein rooli kasvaimen etenemisessä: erityisesti etäpesäkkeissä. On hyvin todennäköistä, että samat signalointireitit osallistuvat solujen migraatioon ja kasvaimen resistenssin kehittymiseen terapiaan.
Siirtyvät kasvainsolut (liikkeen tyypistä riippumatta) ovat vastustuskykyisempiä kemoterapialle ja sädehoidolle kuin liikkumattomat solut. Tämä johtuu suurelta osin siitä, että siirtyvät solut menettävät väliaikaisesti kykynsä jakaa. Se on myös tosiasia, että liikkuvat kasvainsolut osoittavat lisääntynyttä anti-apoptoottisten geenien aktiivisuutta, mikä aiheuttaa vastustuskykyä kemoterapeuttisille lääkkeille, joiden tarkoituksena on indusoida ohjelmoitu solukuolema. Lisäksi EMT-tilassa olevien solujen tiedetään myös osoittavan kemoresistenssiä. Tämä lääkeresistenssi johtuu kemoterapeuttisten lääkkeiden ulosvirtauksesta solusta johtuvien ABC-perheen proteiinien synteesin EMT: n aikana. Tärkeimmät transkriptiotekijät, jotka laukaisevat EMT: n ja samalla säätelevät positiivisesti ABC-kuljettajien toimintaa, ovat TWIST1, etana jne.
Äskettäin saadut tiedot osoittavat vahvan yhteyden kollektiivisen muuttoliikkeen sekä sädehoito- ja kemoterapiaresistenssin välillä. Oman tutkimuksen mukaan rintakasvaimille, jotka sisältävät sekä alveolaarisia että trabekulaarisia rakenteita ja joilla on merkittävä morfologinen monimuotoisuus, on ominaista lisääntynyt lääkeresistenssi. Mielenkiintoista on, että trabekulaaristen rakenteiden vaikutus kemoresistenssiin selitetään todennäköisesti ABC-kuljettajien korkealla aktiivisuudella tietyn morfologisen variantin kasvainsoluissa. Sitä vastoin alveolaarisen rakenteen sisältävien rintakasvainten resistenssi selitetään muilla, mutta tuntemattomilla syillä.
Invasiivinen kasvu ja sen fenotyyppinen monimuotoisuus liittyvät sekä suoraan että lääkeresistenssin kehittymisen kautta etäpesäkkeisiin. Kiertävät tuumorisolut, jotka ovat vastuussa tulevien metastaasien kehittymisestä, ovat seurausta tuumorisolujen tunkeutumisesta ja tunkeutumisesta imusuonten tai verisuoniin. Yksittäisten migroivien kasvainsolujen lisäksi myös soluryhmillä voi olla intravasaatiokyky. Oletetaan, että kollektiivinen muuttoliike johtaa paljon useammin etäpesäkkeisiin verrattuna yksilölliseen muuttoliikkeeseen. Uraauurtavat tutkimukset eläinmalleissa ovat osoittaneet, että metastaaseja muodostuu useammin tuumoriklustereiden suonensisäisen injektion jälkeen yksittäisten kasvainsolujen sijaan. Lisäksi kiertäviä kasvainsoluklustereita on havaittu erilaisten syöpien potilaiden veressä. Oletettiin, että kollektiivinen intravasaatio liittyy laajentuneen verisuoniston VEGF: stä riippuvaan muodostumiseen ja intravazoituneiden tuumoriklustereiden kerääntymiseen. Lisäksi kasvainsoluryhmät voivat päästä verenkiertoon vaurioituneiden verisuonten kautta tai yhteistyössä EMT-tilassa olevien solujen ja syöpään liittyvien fibroblastien kanssa, jotka häiritsevät solunulkoista matriisia proteaaseilla. Oman tutkimuksen tulokset vahvistavat etäpesäkkeiden riippuvuuden kollektiivisesta muuttoliikkeestä. Esimerkiksi alveolaaristen rakenteiden esiintyminen kasvaimissa postmenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla liittyy korkeaan lymfogeenisen etäpesäkkeen määrään, kun taas tämän tyyppisen etenemisen riski premenopausisilla naisilla kasvaa erityyppisten morfologisten rakenteiden määrän kasvaessa. Jälkimmäinen riippuvuus on myös kvantitatiivinen: lymfogeenisiä metastaaseja havaittiin useammin, jos rintasyövöissä oli enemmän alveolaarisia rakenteita. Lisäksi potilailla, joilla oli kasvaimissa alveolaarirakenteita, oli alhainen metastaasivapaa eloonjäämisaste (omat julkaisemattomat tiedot).
Vakiintunut suhde alveolaarirakenteiden, yhtenä kollektiivisen migraation ilmentymien, ja lymfogeenisen ja hematogeenisen etäpesäkkeen määrän välillä antaa meille mahdollisuuden esittää seuraavat oletukset. Ilmeisesti alveolaaristen rakenteiden soluelementit eroavat muiden rakenteiden tuumorisoluista biologisten ominaisuuksien joukolla, joka määrittää metastaattisen fenotyypin. Selkeämpi suhde alveolaarirakenteiden ja lymfogeenisen etäpesäkkeen välillä vaihdevuosien aikana viittaa estrogeenien tiettyyn rooliin, mukaan lukien niiden tuotanto in situ, että alveolaaristen rakenteiden kasvainsolut saavat metastaattisen fenotyypin lymfogeenisen reitin kautta.
Siksi eri lokalisointien karsinoomien ja erityisesti rintasyövän invasiivisen kasvun ominaisuuksista tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot tarjoavat uusia mahdollisuuksia tutkia kasvaimen etenemismalleja ja etsiä muita keskeisiä ennusteparametreja ja mahdollisesti "kontrolloida" ”Taudin etenemisestä.
In situ vs. invasiivinen
Invaasion asteen mukaan syöpä voidaan luokitella in situ, kun pahanlaatuiset solut ovat läsnä kasvaimina, mutta eivät ole metastaaseja tai tunkeutuneet sen kerroksen tai kudostyypin ulkopuolelle, jossa se syntyi. Esimerkiksi epiteelistä alkuperää olevaa syöpää, jolla on sellaisia piirteitä, kutsutaan karsinoomaksi in situ , ja sen määritellään olevan tunkeutumaton peruskalvon ulkopuolelle . Sitä vastoin invasiivinen karsinooma on tunkeutunut tyvikalvon ulkopuolelle.
Päätelmät
Pahanlaatuisten kasvainten hyökkäyksen ja etäpesäkkeiden morfologisten ilmenemismuotojen ja molekyyligeneettisten mekanismien tutkimusten merkitys ei ole epäilystäkään. Lukuisten tutkimusten tulokset osoittavat selvästi, että kasvainsolujen kulkeutuminen invasiivisen kasvun aikana voi tapahtua sekä yksittäisten solujen että soluryhmien kautta. Tämä solumigraatiotyyppien monimuotoisuus johtaa todennäköisesti kasvaimen sisäisen heterogeenisuuden kehittymiseen, jota esimerkiksi rintasyövässä edustavat erilaiset morfologiset rakenteet: alveolaariset, trabekulaariset ja kiinteät rakenteet sekä erilliset kasvainsolujen ryhmät. Tunnetaan joukko biokemiallisia ja molekyyligeneettisiä mekanismeja, jotka mahdollistavat pahanlaatuisten solujen tunkeutumisen ympäröiviin kudoksiin ja saavat kyvyn levitä kauas primaarisen kasvainkohdan ulkopuolelle, mikä johtaa toissijaisten metastaattisten polttopisteiden kehittymiseen kaukaisissa elimissä ja kudoksissa. Saavutetusta edistyksestä huolimatta on kuitenkin vielä tutkimattomia kysymyksiä mahdollisesta suhteesta erityyppisten invasiivisten solukasvien ja lymfogeenisen ja hematogeenisen etäpesäkkeen parametrien välillä, taudin etenemisen piirteistä sekä valitun hoidon tehokkuudesta. Ratkaisu näihin ongelmiin voi olla suuri apu määritettäessä taudin ennuste ja mahdollisesti kehitettäessä uusia lähestymistapoja syöpäpotilaiden hoitoon.
Lyhenteet
EMT-epiteeli-mesenkymaalinen siirtymä MET mesenkymaali-epiteeli-siirtymä GTPaasit guanosiinitrifosfataasit
Katso myös
Viitteet