Li -Fraumeni -oireyhtymä - Li–Fraumeni syndrome

Li -Fraumenin oireyhtymä
Muut nimet Li- ja Fraumeni -sarkoomaperheen oireyhtymä
Autosomaalinen hallitseva - fi.svg
Li -Fraumeni -oireyhtymä periytyy autosomaalisesti hallitsevalla tavalla
Erikoisuus Onkologia , lääketieteellinen genetiikka , neurologia Muokkaa tätä Wikidatassa

Li -Fraumeni -oireyhtymä on harvinainen, autosomaalisesti hallitseva , perinnöllinen sairaus, joka altistaa kantajat syövän kehittymiselle. Se sai nimensä kahden amerikkalaisen lääkärin, Frederick Pei Li ja Joseph F.Fraumeni, Jr. mukaan , jotka tunnistivat oireyhtymän ensin tarkistettuaan 648 lapsuuden rabdomyosarkoomapotilaan lääketieteelliset tiedot ja kuolintodistukset . Tämä oireyhtymä tunnetaan myös nimellä sarkooma, rinta, leukemia ja lisämunuaisen oireyhtymä ( SBLA ) .

Oireyhtymä liittyy ituradan mutaatioita ja p53 kasvaimia estävä geeni , joka koodaa transkriptiotekijää (p53), joka normaalisti säätelee solusyklin ja estää geenimutaatioiden. Mutaatiot voivat olla perinnöllisiä tai johtua alkion alkuvaiheen mutaatioista tai jommankumman vanhemman itusoluista .

Esitys

Li -Fraumeni -oireyhtymälle on tunnusomaista syövän varhainen alkaminen, monenlaiset syöpätyypit ja useiden syöpien kehittyminen koko elämän ajan.

Patologia

LFS1: Mutaatiot TP53

  • Normaalit olosuhteet: TP53 on kromosomissa 17 oleva tuumorisuppressorigeeni, joka normaalisti auttaa solunjakautumisen ja kasvun kontrolloimisessa normaalin solusyklin vaikutuksen kautta . TP53 ilmentyy tyypillisesti solun stressitekijöiden, kuten DNA -vaurioiden, vuoksi ja voi pysäyttää solusyklin auttaakseen korjattavien DNA -vaurioiden korjaamisessa tai voi aiheuttaa korjaamattomia vaurioita aiheuttavan solun apoptoosia . "Huonon" DNA: n korjaaminen tai solun apoptoosi estää vaurioituneiden solujen lisääntymisen.
  • Mutantti olosuhteet: Mutaatiot ja TP53 voi estää sen normaalia toimintaa, ja mahdollistaa solujen vaurioitunut DNA edelleen jakaa. Jos näitä DNA -mutaatioita ei valvota, jotkut solut voivat jakautua hallitsemattomasti muodostaen kasvaimia (syöpiä). Muut mutaatiot DNA: ssa voivat johtaa pahanlaatuisiin soluihin, jotka voivat matkustaa ja kehittää syöpää eri kehon alueilla. Monien henkilöiden, joilla on Li -Fraumeni -oireyhtymä, on osoitettu olevan heterotsygoottisia TP53 -mutaation suhteen. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että 60-80% klassisista LFS-perheistä sisältää havaittavia ituradan TP53- mutaatioita, joista suurin osa on missense-mutaatioita DNA: ta sitovassa domeenissa. Nämä missense -mutaatiot vähentävät p53: n kykyä sitoutua DNA: han, mikä estää normaalin TP53 -mekanismin.
  • Ainutlaatuinen Brasilian mutaatio: Vaikka muut mutaatiot johtavat Li-Fraumenin oireyhtymä on havaittu ulkopuolella DNA: ta sitovan domeenin, joka on mutaatio kodonissa 337 tetramerisaatiodomeeni ja TP53 on osoittanut erityisen korkea taajuus. Tetramerointidomeenilla on tärkeä rooli p53 -proteiinin oligomeroinnissa, joka esiintyy tetrameerinä . Tätä mutaatiota on löydetty vain brasilialaisista perheistä ja se sijaitsee TP53 -geenin eksonissa 10 . Mutaatio aiheuttaa aminohappomuutoksen arginiinista histidiiniksi kodonissa 337. Kun pH on matalalla normaalille fysiologiselle alueelle (jopa 7,5), mutanttiproteiini muodostaa normaalit oligomeerit ja säilyttää vaimennustoimintonsa. Kuitenkin korkealla fysiologisella pH -arvolla p53 ei pysty muodostumaan tetrameeriksi. Tämä ainutlaatuinen ominaisuus voi vaikuttaa siihen, miksi perheissä, joilla on tämä mutaatio, esiintyy usein epätäydellistä tunkeutumista .
  • Hallitsevat negatiiviset mutaatiot: Useimmat yksilöt, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä, ovat heterotsygoottisia TP53- geenille, ja jotkut p53-mutantit voivat estää villityypin p53: n toimintaa hallitsevalla negatiivisella tavalla. Mutoituneet p53-proteiinit ovat tyypillisesti stabiilimpia kuin villityypit, ja ne voivat estää villityypin proteiinin aktiivisuutta soluproliferaation tukahduttamisessa ja solusyklin pysäyttämisen indusoimisessa. Koska mutantti p53 pystyy estämään joitain villityypin p53-soluja, vaurioituneet solut ovat vieläkin alttiimpia lisääntymään ja muuttumaan, mikä johtaa syöpään.

LFS2: mutaatiot CHEK2

Toinen variantti Li-Fraumenin, joka pysyy jonkin verran kiistanalainen, on mutaatio CHEK2 (tai CHK2 ) geenin. CHK2 on myös tuumorisuppressorigeeni ; se säätelee p53: n toimintaa ja aktivoituu ATM: llä , joka havaitsee DNA -vauriot, ja tällä tavalla DNA -vaurioita koskevat tiedot voidaan välittää p53: een solusyklin välilliseksi pysäyttämiseksi siinä vaiheessa, jotta DNA: n korjaus voi tapahtua tai aiheuttaa apoptoosia (ohjelmoitu solukuolema).

LFS-L :

Perheitä, jotka eivät täytä klassisen Li-Fraumeni-oireyhtymän kriteerejä, on kutsuttu "LFS-kaltaisiksi". LFS: n kaltaisilla yksilöillä ei yleensä ole havaittavia p53-mutaatioita, ja ne diagnosoidaan yleensä joko koivun tai Eelesin kriteerien perusteella.

Kolmas lokus on kartoitettu kromosomin 1 (1q23) pitkälle käsivarrelle , mutta mitään geeniä ei ole vielä tunnistettu.

Toinen tähän oireyhtymään linkitetty paikka on CDKN2A - CDKN2B .

Kliininen

Klassiset LFS -maligniteetit - sarkooma, rintojen, aivojen ja lisämunuaisten syövät - muodostavat noin 80% kaikista tämän oireyhtymän syövistä.

Mahdollisen invasiivisen syövän (ihosyöpää lukuun ottamatta) kehittymisen riski on noin 50% 30-vuotiaana (1% väestöstä) ja 90% 70-vuotiaana. Varhainen rintasyöpä on 25% kaikista tämän alueen syövistä oireyhtymä. Tätä seuraa pehmytkudossarkoomat (20%), luusarkooma (15%) ja aivokasvaimet - erityisesti glioblastoomat - (13%). Muita tämän oireyhtymän kasvaimia ovat leukemia , lymfooma ja lisämunuaiskarsinooma.

Noin 90 prosentilla LFS -potilaista kehittyy rintasyöpä 60 -vuotiaana; suurin osa näistä esiintyy ennen 45 vuoden ikää. Naisilla, joilla on tämä oireyhtymä, on lähes 100% elinikäinen riski sairastua syöpään. Tämä vastaa 73%: a sairastuneilla miehillä. Ero voi johtua paljon pienemmästä rintakudoksesta miehillä ja kohonneista estrogeenitasoista naisilla.

Sarkooman, naisten rintasyövän ja hematopoieettisten pahanlaatuisten kasvainten riskit mutaatioiden kantajissa ovat yli 100 kertaa suuremmat kuin yleisessä populaatiossa.

Muita tässä oireyhtymässä raportoituja kasvaimia, joita ei vielä ole osoitettu liittyvän siihen, ovat melanooma, Wilmsin ja muut munuaiskasvaimet, maksasolusyöpä, sukurauhasten itusolu, haima-, maha-, suonikalvon-, paksusuolen- ja eturauhassyöpä.

Noin 80%: lla lapsista, joilla on lisämunuaisen karsinooma, ja 2–10%: lla lapsuuden aivokasvaimista on p53 -mutaatioita. Noin 2-3% osteosarkoomista , 9% rabdomyosarkoomasta ja 7-20% potilaista, joilla on useita primaarikasvaimia, on p53-mutaatioita.

Vaikka useimmat tämän oireyhtymän tapaukset ovat alkaneet syöpään varhaisessa vaiheessa, tapauksia on raportoitu myös myöhemmin elämässä.

Diagnoosi

Li -Fraumeni -oireyhtymä diagnosoidaan, jos nämä kolme kriteeriä täyttyvät:

  • Potilaalla on diagnosoitu sarkooma nuorena (alle 45 -vuotiaana).
  • Ensimmäisen asteen sukulaisella on diagnosoitu syöpä nuorena (alle 45-vuotiaana).
  • Toisella ensimmäisen tai toisen asteen sukulaisella on diagnosoitu syöpä nuorena (alle 45-vuotiaana) tai sarkooma missä iässä tahansa.

Myös muita kriteerejä on ehdotettu:

  • Proband, jolla on jokin lapsuuden syöpä tai sarkooma, aivokasvain tai lisämunuaisen kuorikarsinooma, joka on diagnosoitu ennen 45 -vuotiaita
  • Ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen, jolla on tyypillinen LFS-maligniteetti (sarkooma, leukemia tai rintojen, aivojen tai lisämunuaisen syöpä) riippumatta diagnoosin iästä
  • Ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen, jolla on diagnosoitu syöpä ennen 60-vuotiaana

Kolmas kriteeri on ehdotettu:

  • Kaksi ensimmäisen tai toisen asteen sukulaista, joilla on LFS: ään liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia missä iässä tahansa.

Hallinto

Geneettistä neuvontaa ja geneettistä testausta käytetään vahvistamaan, että jollakin on tämä geenimutaatio. Kun tällainen henkilö on tunnistettu, heille suositellaan varhaisia ​​ja säännöllisiä syöpäseulontoja, koska Li -Fraumeni -potilaille kehittyy todennäköisesti toinen ensisijainen pahanlaatuinen kasvain tulevaisuudessa (57% 30 vuoden kuluessa diagnoosista).

Chompret kriteerit

Vuonna 2015 tarkistaminen perinteistä Chompret kriteerit seulontaan on ehdotettu - proband joka on:

  • LFS-kasvainspektriin kuuluva kasvain (esim. Premenopausaalinen rintasyöpä, pehmytkudossarkooma, osteosarkooma, keskushermoston kasvain, lisämunuaiskarsinooma) ennen 46 vuoden ikää ja vähintään yksi ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen, jolla on LFS-kasvain (paitsi rintasyöpä, jos probandilla on rintasyöpä) ennen 56 vuoden ikää tai jos hänellä on useita kasvaimia missä iässä tahansa
  • Useita kasvaimia (lukuun ottamatta useita rintasyöpiä), joista kaksi kuuluu LFS -spektriin, ja ensimmäinen syöpä esiintyi ennen 46 vuoden ikää
  • Lisämunuaisen karsinooma, suonikalvon plexus -kasvain tai alkion anaplastisen alatyypin rabdomyosarkooma missä tahansa alkamisen iässä, sukututkimuksesta riippumatta
  • Rintasyöpä ennen 31 vuotta

Suositukset

Suosituksia oireyhtymästä kärsivien perheiden henkilöille ovat:

  • Sädehoidon välttäminen sekundaarisen säteilyn aiheuttamien pahanlaatuisten kasvainten riskin vähentämiseksi
  • Lapset ja aikuiset käyvät vuosittain kattavassa fyysisessä tutkimuksessa
  • Naisille tehdään ikäspesifinen rintasyöpäseuranta 25-vuotiaana
  • Kaikki potilaat neuvottelevat viipymättä lääkärin kanssa viipyvien oireiden ja sairauksien arvioimiseksi

Ehdotukset

  • Aikuisille tulee suorittaa rutiininomainen paksusuolen syövän seulonta viimeistään 25 vuoden iässä.
  • Yksilöiden tulisi olla elinten kohdennettua seurantaa heidän perheissään havaitun syöpäkuvion perusteella.
  • Profylaktinen mastektomia rintasyövän riskin vähentämiseksi on vaihtoehto.

Epidemiologia

Li – Fraumeni -oireyhtymä (LFS) on harvinainen; Vuodesta 2011 lähtien tapauksia oli raportoitu yli 500 perheessä. Oireyhtymä löydettiin käyttämällä epidemiologista lähestymistapaa. Li ja Fraumeni tunnistivat neljä perhettä, joissa rabdomyosarkoomapotilaiden sisaruksilla tai serkkuilla oli lapsuuden sarkooma, mikä viittasi perinnölliseen syöpäoireyhtymään. TP53: n tunnistaminen geenistä, johon mutaatio vaikuttaa, ehdotti samaa lähestymistapaa. Yli puolet LFS -perheiden syövistä oli aiemmin liittynyt p53 -geenin inaktivoiviin mutaatioihin, ja yhdessä ensisijaisessa tutkimuksessa DNA -sekvensointi viidestä Li -Fraumeni -oireyhtymäperheestä otetuista näytteistä osoitti mutatoituneen TP53 -geenin autosomaalisen hallitsevan perinnön .

Katso myös

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit

Luokitus
Ulkoiset resurssit