Luteinisoiva hormoni/koriongonadotropiinireseptori - Luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor
Luteinisoiva hormoni / koriongonadotropiini reseptori ( LHCGR ), myös lutropiini / koriongonadotropiini-reseptori ( LCGR ) tai luteinisoivan hormonin reseptorin ( LHR ) on transmembraaninen reseptori löytyy pääasiassa munasarjassa ja kiveksessä , mutta myös monet sukupuolirauhasten ulkopuolisia elimiä, kuten kohtuun ja rinnat . Reseptori on vuorovaikutuksessa sekä luteinisoivan hormonin (LH) että koriongonadotropiinien (kuten hCG: n kanssa ihmisissä) kanssa ja edustaa G-proteiinikytkettyä reseptoria (GPCR). Sen aktivointi on välttämätöntä hormonaaliselle toiminnalle lisääntymisen aikana.
LHCGR -geeni
Geeni varten LHCGR löytyy kromosomin 2 p21 ihmisillä, lähellä FSH-reseptorin geeni. Se koostuu 70 kbp: sta (verrattuna 54 kpb: hen FSHR: ssä). Geeni on samanlainen kuin FSH -reseptorin ja TSH -reseptorin geeni.
Reseptorin rakenne
LHCGR koostuu 674 aminohaposta ja sen molekyylimassa on noin 85–95 kDA glykosylaation laajuuden perusteella.
Kuten muillakin GPCR-yhdisteillä, LHCG-reseptorilla on seitsemän kalvoa kattavaa domeenia tai transmembraanikierukkaa . Reseptorin solunulkoinen domeeni on voimakkaasti glykosyloitu . Nämä transmembraaniset domeenit sisältävät kaksi erittäin konservoitunutta kysteiinitähdettä , jotka muodostavat disulfidisidoksia reseptorirakenteen vakauttamiseksi. Kalvon läpäisevä osa on erittäin homologinen muiden GPCR: ien rodopsiiniperheen jäsenten kanssa. C-terminaalinen domeeni on solunsisäinen ja lyhyt, runsaasti seriini- ja treoniinitähteitä mahdollista fosforylaatiota varten .
Ligandin sitominen ja signaalin siirto
Kun LH sitoutuu kalvon kattavan reseptorin ulkoiseen osaan, tapahtuu signaalin siirto . Tämä prosessi johtaa heterotrimeerisen G -proteiinin aktivoitumiseen . LH: n sitoutuminen reseptoriin muuttaa sen konformaatiota . Aktivoitu reseptori edistää GTP: n sitoutumista G -proteiiniin ja sen jälkeistä aktivoitumista. GTP: n sitoutumisen jälkeen G -proteiinin heterotrimeeri irrotetaan reseptorista ja purkautuu. Alfa-alayksikkö Gs sitoo adenylaattisyklaasia ja aktivoi cAMP- järjestelmän.
Uskotaan, että reseptorimolekyyli on olemassa konformaatiotasapainossa aktiivisten ja inaktiivisten tilojen välillä. LH: n (tai CG: n) sitoutuminen reseptoriin siirtää tasapainon kohti reseptorin aktiivista muotoa. Jotta solu vastaisi LH: lle, vain pieni osa (≈1%) reseptorikohdista on aktivoitava.
Fosforylaatio cAMP-riippuvaisilla proteiinikinaaseilla
Sykliset AMP-riippuvaiset proteiinikinaasit ( proteiinikinaasi A ) aktivoidaan signaalikaskadilla, joka syntyy aktivoimalla G-proteiini G: t LHCG-reseptorilla. Aktivoitu Gs sitoo entsyymiä adenylaattisyklaasia ja tämä johtaa syklisen AMP: n (cAMP) tuotantoon. Sykliini-AMP-riippuvaiset proteiinikinaasit ovat läsnä tetrameereinä, joissa on kaksi säätelyalayksikköä ja kaksi katalyyttistä alayksikköä. Kun cAMP sitoutuu sääteleviin alayksiköihin, katalyyttiset yksiköt vapautuvat ja aloittavat proteiinien fosforylaation, joka johtaa fysiologiseen vaikutukseen. Syklinen AMP hajoaa fosfodiesteraasin vaikutuksesta ja vapauttaa 5'AMP: n. Yksi tavoitteista proteiinikinaasi A on syklisen AMP Response Element sitojaproteiini, CREB , joka sitoo DNA: ta on solun tumassa on suora vuorovaikutus spesifisten DNA-sekvenssien kutsutaan syklisen AMP: n vaste-elementtien (CRE); tämä prosessi johtaa geenin transkription aktivoitumiseen tai inaktivointiin .
Signaalia vahvistetaan ottamalla mukaan cAMP ja tuloksena oleva fosforylaatio. Prostaglandiinit muuttavat prosessia . Muita solun säätelijöitä, jotka osallistuvat, ovat solunsisäinen kalsiumpitoisuus, jota säätelevät fosfolipaasi C -aktivaatio, typpioksidi ja muut kasvutekijät.
LHCGR: lle on olemassa muita signalointireittejä.
Toiminta
LHCG -reseptorin päätehtävä on steroidogeneesin säätely . Tämä saavutetaan lisäämällä sytokromi P450 -perheen jäsenen, kolesterolin sivuketjua pilkkovan entsyymin , solunsisäisiä pitoisuuksia . Tämä johtaa lisääntyneeseen kolesterolin muuttumiseen androgeeniesiasteiksi, joita tarvitaan monien steroidihormonien, mukaan lukien testosteroni ja estrogeenit, valmistamiseen.
Munasarja
Munasarjassa LHCG -reseptori on välttämätön follikkelien kypsymiselle ja ovulaatiolle sekä luteaalitoiminnalle. Sen ilmentyminen vaatii asianmukaista hormonaalista stimulaatiota FSH: n ja estradiolin avulla . LHCGR on läsnä granuloosasoluissa , kotelo- solut, keltarauhasen soluja, ja interstitiaalinen solujen LCGR on stimuloitiin uudelleen lisääntyvää korionisen gonadotropiinien siinä tapauksessa, että raskaus on kehittää. Luteaalitoiminta puolestaan pidentyy ja endokriininen miljöö tukee syntyvää raskautta.
Kives
Miehillä LHCGR on tunnistettu Leydig -soluista, jotka ovat kriittisiä testosteronin tuotannolle ja tukevat spermatogeneesiä .
Normaali LHCGR -toiminta on kriittinen miesten sikiön kehitykselle, koska sikiön Leydig -solut tuottavat androstenedionia, joka muuttuu testosteroniksi sikiön Sertoli -soluissa maskulinisaation aikaansaamiseksi.
Extragonadal
LHCGR: ää on löydetty monentyyppisistä ekstragonadaalisista kudoksista, ja joidenkin fysiologinen rooli on jäänyt suurelta osin tutkimatta. Siten reseptoreita on löydetty kohdusta , siittiöistä , siemennesteistä , eturauhasesta , ihosta , rintakehästä , lisämunuaisista , kilpirauhasesta , hermoston verkkokalvosta , neuroendokriinisistä soluista ja (rotan) aivoista .
Reseptorin säätö
Ylimääräinen sääntely
Upregulaatio viittaa kalvon reseptorikohtien lukumäärän kasvuun. Estrogeeni ja FSH säätelevät LHCGR -paikkoja ovulaatiota valmisteltaessa . Ovulaation jälkeen luteinoitu munasarja ylläpitää LHCGR -soluja, jotka mahdollistavat aktivoitumisen, jos tapahtuu istutus.
Herkistyminen
LHCGR: t herkistyvät, kun niitä altistetaan LH: lle jonkin aikaa. Keskeinen reaktio downregulation on fosforylaation solunsisäisen (tai sytoplasminen ) reseptoridomeeni mukaan proteiinikinaaseja . Tämä prosessi irrottaa Gs -proteiinin LHCGR: stä.
Alisäätely
Alasäätely viittaa reseptorimolekyylien määrän vähenemiseen. Tämä on yleensä seurausta reseptorin endosytoosista . Tässä prosessissa, sitoutuneen LCGR-hormoni kompleksi sitoutuu arrestiinin ja tiivisteitä klatriini päällystetty kuoppia . Klatriinilla päällystetyt kuopat rekrytoivat dynamiinia ja puristuvat irti solun pinnasta muodostaen klatriinipäällysteisiä rakkuloita . Klatriinilla päällystetyt rakkulat käsitellään endosomeiksi , joista osa kierrätetään solun pinnalle, kun taas toiset kohdistetaan lysosomeihin . Lysosomeihin kohdistuvat reseptorit hajoavat. Pitkävaikutteisten agonistien käyttö alentaa reseptoripopulaatiota edistämällä niiden endosytoosia.
Modulaattorit
LHCGR -vasta -aineet voivat häiritä LHCGR -aktiivisuutta.
LHCGR -poikkeavuudet
Toiminnan menetysmutaatiot naisilla voivat johtaa hedelmättömyyteen . Vuonna 46 XY -yksilöt vakava inaktivointi voi aiheuttaa miehen pseudohermafroditismin , koska sikiön Leydig -solut eivät ehkä reagoi ja häiritse siten maskulinisoitumista. Lievempi inaktivointi voi johtaa hypospadiaan tai mikropenisiin .
Historia
Alfred G.Gilman ja Martin Rodbell saivat vuoden 1994 lääketieteen ja fysiologian Nobelin G -proteiinijärjestelmän löytämisestä.
Vuorovaikutukset
Luteinisoiva hormoni / koriongonadotropiini-reseptorin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa kanssa GIPC1 .
Viitteet
Lue lisää
- Ji TH, Ryu KS, Gilchrist R, Ji I (1997). "LH/CG: n ja reseptorin vuorovaikutus, signaalin luominen, signaalin hajaantuminen ja signaalin siirto". Hormonitutkimuksen viimeaikainen kehitys . 52 : 431–53, keskustelu 454. PMID 9238862 .
- Dufau ML (1998). "Luteinisoivan hormonin reseptori". Vuosikatsaus fysiologiasta . 60 : 461–96. doi : 10.1146/annurev.physiol.60.1.461 . PMID 9558473 .
- Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (huhtikuu 2002). "Lutropiini/koriongonadotropiinireseptori, vuoden 2002 näkökulma" . Endokriiniset arviot . 23 (2): 141–74. doi : 10.1210/er.23.2.141 . PMID 11943741 .
- Amsterdam A, Hanoch T, Dantes A, Tajima K, Strauss JF, Seger R (helmikuu 2002). "Gonadotropiinin herkistymisen mekanismit". Molekyyli- ja soluendokrinologia . 187 (1–2): 69–74. doi : 10.1016/S0303-7207 (01) 00701-8 . PMID 11988313 . S2CID 23625847 .
- Fanelli F, Puett D (elokuuta 2002). "Luteinisoivan hormonin reseptorin rakenteelliset näkökohdat: tietoa molekyylimallinnuksesta ja mutageneesistä". Endokriininen . 18 (3): 285–93. doi : 10.1385/ENDO: 18: 3: 285 . PMID 12450321 . S2CID 24739956 .
- Latronico AC, Segaloff DL (tammikuu 2007). "Oivalluksia opittiin L457 (3.43) R: stä, ihmisen lutropiinireseptorin aktivoivasta mutantista" . Molekyyli- ja soluendokrinologia . 260–262: 287–93. doi : 10.1016/j.mce.2005.11.053 . PMC 1785107 . PMID 17055147 .
- Nagayama Y, Russo D, Wadsworth HL, Chazenbalk GD, Rapoport B (elokuuta 1991). "Yksitoista aminohappoa (Lys-201-Lys-211) ja 9 aminohappoa (Gly-222-Leu-230) ihmisen tyreotropiinireseptorissa ovat mukana ligandin sitoutumisessa" . Journal of Biological Chemistry . 266 (23): 14926–30. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 98566-2 . PMID 1651314 .
- Jia XC, Oikawa M, Bo M, Tanaka T, Ny T, Boime I, Hsueh AJ (kesäkuu 1991). "Ihmisen luteinisoivan hormonin (LH) reseptorin ilmentyminen: vuorovaikutus LH: n ja koriongonadotropiinin kanssa ihmisistä, mutta ei hevos-, rotta- ja lammaslajeista" . Molekyylinen endokrinologia . 5 (6): 759–68. doi : 10.1210/mend-5-6-759 . PMID 1922095 .
- Minegishi T, Nakamura K, Takakura Y, Miyamoto K, Hasegawa Y, Ibuki Y, Igarashi M, Minegishi T (marraskuu 1990). "Ihmisen LH/hCG -reseptorin cDNA: n kloonaus ja sekvensointi". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 172 (3): 1049–54. doi : 10.1016/0006-291X (90) 91552-4 . PMID 2244890 .
- Rousseau-Merck MF, Misrahi M, Atger M, Loosfelt H, Milgrom E, Berger R (1991). "Ihmisen luteinisoivan hormonin/koriongonadotropiinireseptorin geenin (LHCGR) lokalisointi kromosomiin 2p21". Sytogeneettinen ja solugeneettinen . 54 (1–2): 77–9. doi : 10.1159/000132962 . PMID 2249480 .
- Xie YB, Wang H, Segaloff DL (joulukuu 1990). "Transfektoiduissa soluissa ekspressoitu lutropiini/koriongonadotropiinireseptorin solunulkoinen domeeni sitoo koriongonadotropiinia suurella affiniteetilla" . Journal of Biological Chemistry . 265 (35): 21411-4. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 45750-X . PMID 2254302 .
- Frazier AL, Robbins LS, Stork PJ, Sprengel R, Segaloff DL, Cone RD (elokuu 1990). "TSH: n ja LH/CG -reseptorin cDNA: iden eristäminen ihmisen kilpirauhasesta: säätely kudoskohtaisella silmukoinnilla" . Molekyylinen endokrinologia . 4 (8): 1264–76. doi : 10.1210/mend-4-8-1264 . PMID 2293030 .
- Keutmann HT, Charlesworth MC, Mason KA, Ostrea T, Johnson L, Ryan RJ (huhtikuu 1987). "Reseptoria sitova alue ihmisen koriongonadotropiini/lutropiini-beeta-alayksikössä" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 84 (7): 2038–42. doi : 10.1073/pnas.84.7.2038 . PMC 304579 . PMID 3470775 .
- Jiang X, Dreano M, Buckler DR, Cheng S, Ythier A, Wu H, Hendrickson WA, el Tayar N (joulukuu 1995). "Rakenteelliset ennusteet glykoproteiinihormonireseptoreiden ligandia sitovalle alueelle ja hormoni-reseptori-vuorovaikutusten luonne" . Rakenne . 3 (12): 1341–53. doi : 10.1016/S0969-2126 (01) 00272-6 . PMID 8747461 .
- Atger M, Misrahi M, Sar S, Le Flem L, Dessen P, Milgrom E (kesäkuu 1995). "Ihmisen luteinisoivan hormonin-koriongonadotropiinireseptorin geenin rakenne: epätavallinen promoottori ja 5'-koodaamattomat alueet". Molekyyli- ja soluendokrinologia . 111 (2): 113–23. doi : 10.1016/0303-7207 (95) 03557-N . PMID 7556872 . S2CID 25479294 .
- Latronico AC, Anasti J, Arnhold IJ, Mendonça BB, Domenice S, Albano MC, Zachman K, Wajchenberg BL, Tsigos C (elokuuta 1995). "Luteinisoivan hormonin reseptorigeenin uusi mutaatio, joka aiheuttaa urospuolisen gonadotropiinista riippumattoman ennenaikaisen murrosiän". Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 80 (8): 2490–4. doi : 10.1210/jc.80.8.2490 . PMID 7629248 .
- Shenker A, Laue L, Kosugi S, Merendino JJ, Minegishi T, Cutler GB (lokakuu 1993). "Luteinisoivan hormonin reseptorin konstitutiivisesti aktivoiva mutaatio perhesukupuolisen miehen ennenaikaisessa murrosiässä" . Luonto . 365 (6447): 652–4. doi : 10.1038/365652a0 . PMID 7692306 . S2CID 4307732 .
- Yano K, Saji M, Hidaka A, Moriya N, Okuno A, Kohn LD, Cutler GB (huhtikuu 1995). "Uusi konstitutiivisesti aktivoiva pistemutaatio luteinisoivan hormonin/koriongonadotropiinireseptorin geenissä tapauksissa, joissa miehillä on rajoitettu ennenaikainen murrosikä". Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 80 (4): 1162–8. doi : 10.1210/jc.80.4.1162 . PMID 7714085 .
- Kremer H, Kraaij R, Toledo SP, Post M, Fridman JB, Hayashida CY, van Reen M, Milgrom E, Ropers HH, Mariman E (helmikuu 1995). "Miesten pseudohermafroditismi, joka johtuu luteinisoivan hormonin reseptorigeenin homotsygootista missense -mutaatiosta". Luonnon genetiikka . 9 (2): 160–4. doi : 10.1038/ng0295-160 . HDL : 2066/20602 . PMID 7719343 . S2CID 8678536 .
- Kosugi S, Van Dop C, Geffner ME, Rabl W, Carel JC, Chaussain JL, Mori T, Merendino JJ, Shenker A (helmikuu 1995). "Heterogeenisten mutaatioiden luonnehdinta, jotka aiheuttavat luteinisoivan hormonireseptorin konstitutiivisen aktivaation perhesukulaisten ennenaikaisessa murrosiässä" . Ihmisen molekyyligenetiikka . 4 (2): 183–8. doi : 10.1093/hmg/4.2.183 . PMID 7757065 .
- Kremer H, Mariman E, Otten BJ, Moll GW, Stoelinga GB, Wit JM, Jansen M, Drop SL, Faas B, Ropers HH (marraskuu 1993). "Luteinisoivan hormonireseptorin geenin missense-mutaatioiden yhdistyminen perhe-miesten rajoitetun ennenaikaisen murrosiän kanssa". Ihmisen molekyyligenetiikka . 2 (11): 1779–83. doi : 10.1093/hmg/2.11.1779 . PMID 8281137 .
Ulkoiset linkit
- "Glykoproteiinihormonireseptorit: LH" . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
- SSFA-GPHR: Glykoproteiinihormonireseptoreiden sekvenssin rakenteen toiminta-analyysi
- GRIS: Glykoproteiini-hormonireseptorin tietojärjestelmä
- LH-hCG+-reseptorit Yhdysvaltain kansallisen kirjaston lääketieteellisissä aihealueissa (MeSH)