Lihavuuden patofysiologia - Pathophysiology of obesity
Lihavuuden patofysiologia on tutkimus epäjärjestyksellisistä fysiologisista prosesseista, jotka aiheuttavat, johtavat lihavuuteen tai liittyvät siihen muuten . On tunnistettu useita mahdollisia patofysiologisia mekanismeja, jotka voivat edistää lihavuuden kehittymistä ja ylläpitämistä.
Tutkimus
Tämä tutkimusala oli ollut lähes lähestymätön, kunnes JM Friedmanin laboratorio löysi leptiinigeenin vuonna 1994. Nämä tutkijat väittivät, että leptiini oli kylläisyyden tekijä. Ob/ob -hiiressä leptiinigeenin mutaatiot johtivat lihavaan fenotyyppiin, joka avasi mahdollisuuden leptiinihoitoon ihmisten liikalihavuudelle. Kuitenkin pian sen jälkeen JF Caron laboratorio ei pystynyt havaitsemaan mutaatioita leptiinigeenissä lihavilla ihmisillä. Päinvastoin, leptiinin ilmentyminen lisääntyi, mikä ehdotti leptiiniresistenssin mahdollisuutta ihmisen liikalihavuudessa. Tämän löydön jälkeen on selvitetty monia muita hormonaalisia mekanismeja, jotka osallistuvat ruokahalun ja ruoan saannin säätelyyn , rasvakudoksen varastointimalleihin ja insuliiniresistenssin kehittymiseen . Leptiinin löytämisen jälkeen greliiniä , insuliinia , oreksiinia , PYY 3-36 , kolekystokiniinia , adiponektiinia ja monia muita välittäjiä on tutkittu. Adipokines ovat välittäjiä tuotetaan rasvakudos; niiden toiminnan uskotaan muuttavan monia liikalihavuuteen liittyviä sairauksia.
Ruokahalu
Leptiinin ja greliinin katsotaan täydentävän toisiaan ruokahaluun, ja mahalaukun tuottama greliini muuttaa lyhytaikaista ruokahalua (eli syödä, kun vatsa on tyhjä ja lopettaa, kun vatsa on venytetty). Rasvakudos tuottaa leptiiniä ilmoittaakseen rasvan varastointivarastoista kehossa, ja se välittää pitkän aikavälin ruokahalua kontrolloivia aineita (eli syödä enemmän, kun rasvaa on vähän ja rasvaa vähemmän). Vaikka leptiinin antaminen voi olla tehokasta pienissä lihavissa yksilöissä, joilla on leptiinivaje, useimpien lihavien henkilöiden uskotaan olevan leptiiniresistenttejä ja niillä on todettu olevan suuria leptiinipitoisuuksia. Tämän resistenssin uskotaan selittävän osittain, miksi leptiinin antamisen ei ole osoitettu olevan tehokas ruokahalun vähentämisessä useimmilla lihavilla ihmisillä.
Vaikka leptiini ja greliini tuotetaan perifeerisesti, ne hallitsevat ruokahalua keskushermostoon kohdistuvilla vaikutuksillaan . Erityisesti ne ja muut ruokahaluun liittyvät hormonit vaikuttavat hypotalamukseen , aivojen alueeseen, joka on keskeinen elintarvikkeiden saannin ja energiankulutuksen säätelyssä. Hypotalamuksessa on useita piirejä, jotka vaikuttavat sen rooliin ruokahalun integroinnissa, ja melanokortiinireitti on parhaiten ymmärretty. Piiri alkaa hypotalamuksen alueella, kaarevalla ytimellä , jolla on ulostulot lateraaliseen hypotalamukseen (LH) ja ventromediaaliseen hypotalamukseen (VMH), aivojen ruokinta- ja kylläisyyskeskuksiin.
Kaareva ydin
Kaareva ydin sisältää kaksi erillistä neuroniryhmää . Ensimmäinen ryhmä ilmentää samanaikaisesti neuropeptidi Y: tä (NPY) ja agoutiin liittyvää peptidiä (AgRP), ja sillä on stimulaatiotuloja LH: lle ja estäviä panoksia VMH: lle. Toinen ryhmä ilmentää samanaikaisesti pro-opiomelanokortiinia (POMC) sekä kokaiinin ja amfetamiinin säätelemää transkriptiota (CART) ja sillä on stimuloivia panoksia VMH: hon ja estäviä panoksia LH: hon. Näin ollen NPY/AgRP -neuronit stimuloivat ruokintaa ja estävät kylläisyyttä, kun taas POMC/CART -neuronit stimuloivat kylläisyyttä ja estävät ruokintaa. Molempia kaarevien ytimen neuronien ryhmiä säätelee osittain leptiini. Leptiini estää NPY/AgRP -ryhmää samalla kun stimuloi POMC/CART -ryhmää. Siten leptiinin signaloinnin puute joko leptiinin puutteen tai leptiiniresistenssin kautta johtaa yliruokintaan ja voi johtua joistakin geneettisistä ja hankituista lihavuuden muodoista.
Immuunijärjestelmä
Lihavuus on yhdistetty tulehdustilaan, joka on krooninen ja matala-asteinen tulehdus, joka tunnetaan nimellä meta-tulehdus. Meta-tulehdus on subkliininen merkitys, että vaikka kiertävät tulehdusta edistävät tekijät lisääntyvät, ei tulehduksen , kuumuuden, kivun ja punoituksen kliinisiä merkkejä havaita metatulehduksen yhteydessä. Mukana olevien immuunijärjestelmän solujen perusteella sekä synnynnäinen että adaptiivinen immuniteetti osallistuvat meta-tulehdukseen.
Lihavuutta on erilaisia, riippuen siitä, missä rasvasolut säilytetään. Vatsan lihavuus , ylimääräinen rasvasolujen kertymistä rasvakudoksessa on vatsa , liittyy voimakkaammin meta-tulehdusta.
Evoluutiolla rasvakudoksen on osoitettu toimivan immuunijärjestelmänä. Immuunijärjestelmän solut sijaitsevat rasvakudoksessa ovat tärkeää säilyttää metabolisen homeostaasin . Lihavuuden vuoksi aineenvaihdunnan homeostaasin ylläpitämiseksi tärkeät immuunisolut tukahdutetaan, koska immuunisolujen toimintaan ja immuunisolujen määrään vaikuttavat liiallinen rasvan kertyminen rasvakudokseen . Liiallinen rasvan kertyminen voi johtaa insuliiniresistenssiin , ja insuliiniresistenssi on yhdistetty meta-tulehdukseen. Kanssa insuliiniresistenssi , on kasvu makrofageissa , syöttösoluissa , neutrofiileissä , T-lymfosyytit , ja B-lymfosyytit , ja lasku eosinofiilien ja joissakin T-lymfosyytit .
Lihavuuden on myös osoitettu aiheuttavan hypoksisia tiloja rasvasoluissa . Hypoksiset olosuhteet johtuvat rasvasolujen laajenemisesta, mikä vähentää verisuonittumista ympäröiviin rasvasoluihin . Vähentynyt verisuonitus johtaa siihen, että rasvakudoksessa vähenee hapen määrää, joten rasvasolujen on siirryttävä anaerobiseen aineenvaihduntaan energiantuotantoa varten. Anaerobinen aineenvaihdunta stimuloi makrofagien aiheuttamaa tulehdusta . Makrofageja on kahdenlaisia , klassisesti aktivoituja M1 -makrofageja, jotka lisäävät tulehdusta, ja vaihtoehtoisesti aktivoituja M2 -makrofageja, jotka vähentävät tulehdusta . Eläinkokeissa liikalihavuuden on osoitettu aiheuttavan siirtymistä rasvakudoksen M2- ja M1 -makrofageista aiheuttaen tulehduksen lisääntymistä .
Viitteet
- ^ a b c d e Flier JS (2004). "Liikalihavuussodat: Molekyylien edistyminen kohtaa kasvavan epidemian" . Solu (arvostelu). 116 (2): 337–50. doi : 10.1016/S0092-8674 (03) 01081-X . PMID 14744442 .
- ^ Zhang, Y; Proenca, R; Maffei, M; Barone, M; Leopold, L; Friedman, JM (1. joulukuuta 1994). "Hiiren lihavan geenin ja sen ihmisen homologin paikallinen kloonaus". Luonto (tutkimustuki). 372 (6505): 425–32. doi : 10.1038/372425a0 . PMID 7984236 .
- ^ Considine, RV; Considine, EL; Williams, CJ; Nyce, MR; Magosin, SA; Bauer, TL; Rosato, EL; Colberg, J; Caro, JF (kesäkuu 1995). "Todisteita joko ennenaikaisesta pysäytyskodonista tai lihavan mRNA: n puuttumisesta ihmisen liikalihavuudessa" . Journal of Clinical Investigation (tutkimustuki). 95 (6): 2986–8. doi : 10.1172/jci118007 . PMC 295988 . PMID 7769141 .
- ^ Hamann A, Matthaei S (1996). "Energian tasapainon säätely leptiinin avulla". Exp. Clin. Endokrinoli. Diabetes (arvostelu). 104 (4): 293–300. doi : 10.1055/s-0029-1211457 . PMID 8886745 .
- ^ Boulpaep, Emile L .; Boron, Walter F. (2003). Lääketieteellinen fysiologia: Solun ja molekyylin lähestymistapa . Philadelphia: Saunders. s. 1227. ISBN 0-7216-3256-4.
- ^ a b c Segovia, SA; Vickers, MH; Reynolds, CM (lokakuu 2017). "Äidin lihavuuden vaikutus tulehdusprosesseihin ja seuraukset jälkeläisten myöhemmille terveystuloksille" . Journal of Developmental Origins of Health and Disease . 8 (5): 529–540. doi : 10.1017/s2040174417000204 . ISSN 2040-1744 .
- ^ a b c d Lumeng, Carey N .; Saltiel, Alan R. (2011-06-01). "Tulehdukselliset yhteydet liikalihavuuden ja aineenvaihduntasairauksien välillä" . Journal of Clinical Investigation . 121 (6): 2111–2117. doi : 10.1172/jci57132 . ISSN 0021-9738 . PMC 3104776 . PMID 21633179 .
- ^ a b c d e f g h Mraz, Milos; Haluzik, Martin (1.9.2014). "Rasvakudoksen immuunisolujen rooli lihavuudessa ja heikkolaatuisessa tulehduksessa" . Endokrinologian lehti . 222 (3): R113 - R127. doi : 10.1530/joe-14-0283 . ISSN 0022-0795 . PMID 25006217 .
- ^ a b c d e Heredia, Fátima Pérez de; Gómez-Martínez, Sonia; Marcos, Ascensión (toukokuu 2012). "Lihavuus, tulehdus ja immuunijärjestelmä" . Ravitsemusyhdistyksen julkaisut . 71 (2): 332–338. doi : 10.1017/s0029665112000092 . ISSN 1475-2719 .