RUNX2 - RUNX2
Runtiin liittyvä transkriptiotekijä 2 (RUNX2), joka tunnetaan myös nimellä ydinsitoutumistekijä -alayksikkö alfa-1 (CBF-alfa-1), on proteiini, jota ihmisillä koodaa RUNX2- geeni . RUNX2 on keskeinen transkriptiotekijä, joka liittyy osteoblastien erilaistumiseen .
On myös ehdotettu, että Runx2: lla on soluproliferaatiota säätelevä rooli solusyklin saapumisessa ja poistumisessa osteoblasteissa sekä endoteelisoluissa . Runx2 tukahduttaa osteoblastia edeltävän proliferaation vaikuttamalla solusyklin etenemiseen G1-vaiheessa. Osteoblasteissa Runx2 -tasot ovat korkeimmat G 1 -vaiheessa ja alhaisimmat S- , G 2- ja M -tasoissa . Runx2: n kattavat solusyklin säätelymekanismit ovat edelleen tuntemattomia, vaikka on yleisesti hyväksyttyä, että Runx2: n vaihteleva aktiivisuus ja tasot koko solusyklin ajan vaikuttavat solusyklin tuloon ja poistumiseen sekä solusyklin etenemiseen. Nämä toiminnot ovat erityisen tärkeitä, kun keskustellaan luusyövästä, erityisesti osteosarkooman kehittymisestä, joka voidaan katsoa johtuvan poikkeavasta soluproliferaation hallinnasta.
Toiminto
Osteoblastien erilaistuminen
Tämä proteiini on transkriptiotekijöiden RUNX-perheen jäsen ja sillä on Runt-DNA: ta sitova domeeni . Se on välttämätöntä osteoblastisen erilaistumisen ja luuston morfogeneesin kannalta . Se toimii rakennustelineenä luurankogeenin ilmentymiseen liittyville nukleiinihapoille ja säätelytekijöille. Proteiini voi sitoa DNA: ta joko monomeerinä tai, enemmän affiniteettina, heterodimeerisen kompleksin alayksikkönä . Geenin transkriptimuunnelmat, jotka koodaavat erilaisia proteiini -isomuotoja, johtuvat vaihtoehtoisten promoottoreiden käytöstä sekä vaihtoehtoisesta silmukoinnista .
Runx2 -proteiinin soludynamiikka on myös tärkeää osteoblastien asianmukaisen erilaistumisen kannalta. Runx2 -proteiini havaitaan preosteoblasteissa ja ilmentyminen on lisäsäädetty epäkypsissä osteoblasteissa ja alas säädetty kypsissä osteoblasteissa. Se on ensimmäinen transkriptiotekijä, jota tarvitaan osteoblastien sitoutumisen määrittämiseen, jota seuraa Sp7 ja Wnt-signalointi . Runx2 on vastuussa monipotenttisten mesenkymaalisten solujen erilaistumisen indusoimisesta kypsymättömiksi osteoblasteiksi sekä useiden keskeisten loppupään proteiinien ilmentymisen aktivoimisesta, jotka ylläpitävät osteoblastien erilaistumista ja luumatriisigeenejä .
Knock-out- DNA-sitova aktiivisuus johtaa inhibitioon osteoblastien erilaistumista. Tästä syystä Runx2: ta kutsutaan usein luun pääsäätelijäksi.
Solusyklin säätely
Sen lisäksi, että Runx2 on osteoblastien erilaistumisen pääsäädin, sen on myös osoitettu toimivan useissa rooleissa solusyklin säätelyssä. Tämä johtuu osittain siitä, että Runx2 on vuorovaikutuksessa monien solujen lisääntymisgeenien kanssa transkriptiotasolla , kuten c-Myb ja C / EBP , sekä p53 / Nämä toiminnot ovat kriittisiä osteoblastien lisääntymiselle ja ylläpidolle. Tätä ohjataan usein Runx2: n värähtelevillä tasoilla koko solusyklin aikana säännellyn hajoamisen ja transkription aktiivisuuden vuoksi.
Runx2: n värähtelevät tasot solussa vaikuttavat solusyklin dynamiikkaan. Vuonna MC3T3-E1- osteoblastisolulinja, Runx2 tasot ovat enintään aikana G1 ja vähintään aikana G2, S, ja mitoosin. Lisäksi Runx2: n värähtelyt edistävät G1: hen liittyvää proliferaatiotoimintaa. On myös ehdotettu, että Runx2 -tasojen lasku johtaa solusyklin poistumiseen lisääntyvien ja erilaistuvien osteoblastien osalta ja että Runx2: lla on rooli osteoblastin loppuvaiheiden välittämisessä tämän mekanismin kautta. Nykyinen tutkimus osoittaa, että Runx2 -tasot palvelevat erilaisia toimintoja.
Lisäksi Runx2: n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa useiden kinaasien kanssa, jotka myötävaikuttavat solusyklistä riippuvaisen dynamiikan helpottamiseen suoran proteiinifosforylaation kautta. Lisäksi Runx2 ohjaa geenin ilmentymistä ja sykliini D2 , D3 , ja CDK-inhibiittori p21 (Cip1) hematopoieettisissa soluissa. On osoitettu, että molekyylitasolla Runx liittyy cdc2 -kumppanin sykliini B1 : een mitoosin aikana. Runx2: n fosforylaatiotila välittää myös sen DNA: ta sitovan aktiivisuuden. Runx2- DNA: ta sitova aktiivisuus korreloi solujen lisääntymisen kanssa, mikä viittaa siihen, että Runx2-fosforylaatio voi myös liittyä Runx2-välitteiseen soluproliferaatioon ja solusyklin hallintaan. Tämän tueksi on todettu, että Runx fosforyloidaan Ser451: ssä cdc2 -kinaasin avulla, mikä helpottaa solusyklin etenemistä G2- ja M -vaiheiden säätelyn avulla.
Patologia
Kleidokraniaalinen dysplasia
Runx2: n mutaatiot liittyvät Cleidocranial -dysostoosin sairauteen . Eräässä tutkimuksessa ehdotetaan, että tämä fenotyyppi johtuu osittain Runx2 -annosvajeista. Koska Runx2 edistää poistumista solusyklistä, riittämättömät määrät Runx2: ta liittyvät lisääntyneeseen osteoblastien lisääntymiseen, jota on havaittu potilailla, joilla on klodokraniaalinen disostoosi.
Osteosarkooma
Runx2 -variantit on yhdistetty osteosarkooman fenotyyppiin. Nykyiset tutkimukset viittaavat siihen, että tämä johtuu osittain Runx2: n roolista solusyklin lieventämisessä. Runx2: lla on rooli osteoblastien tuumorisuppressorina pysäyttämällä solusyklin eteneminen G 1: ssä . Verrattuna normaaliin osteoblastisolulinjaan MC3T3-E1, Runx2: n värähtelyt osteosarkooman ROS- ja SaOS-solulinjoissa ovat poikkeavia verrattuna Runx2-tasojen heilahteluihin normaaleissa osteoblasteissa, mikä viittaa siihen, että Runx2-tasojen sääntelyn purkaminen voi edistää epänormaalia solujen lisääntymistä kyvyttömyyden vuoksi paeta solusykliä. Molekulaarisesti on ehdotettu, että proteasomien inhibitio MG132: n avulla voi stabiloida Runx2 -proteiinitasot myöhäisissä G 1: ssä ja S: ssä MC3T3 -soluissa, mutta ei osteosarkoomasoluissa, mikä johtaa syövän fenotyyppiin.
Sääntely ja tekijät
Runx2: n säätely on osteoblastien erilaistumisen päätranskriptiotekijä, joten se on monimutkaisesti yhdistetty muihin solun prosesseihin.
Twist , Msh homeobox 2 (Msx2) ja promyeloctic leukemia sinkkisormiproteiini (PLZF) toimivat Runx2: n ylävirtaan. Osterix (Osx) toimii Runx2: n jälkeen ja toimii merkkinä normaalille osteoblastien erilaistumiselle. Sinkkisormiproteiini 521 (ZFP521) ja aktivoiva transkriptiotekijä 4 (ATF4) ovat Runx2: n kofaktoreita .
Lisäksi lisääntyvissä kondrosyyteissä CyclinD1/CDK4 estää Runx2: ta osana solusykliä.
Vuorovaikutukset
RUNX2: n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa seuraavien kanssa:
miR-133 ja CyclinD1/CDK4 estävät suoraan Runx2: n.
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Otto F, Kanegane H, Mundlos S (maaliskuu 2002). "RUNX2 -geenin mutaatiot potilailla, joilla on klaidokraniaalinen dysplasia". Ihmisen mutaatio . 19 (3): 209–16. doi : 10.1002/humu.10043 . PMID 11857736 . S2CID 2578591 .
- Komori T (maaliskuu 2002). "[Cbfa1/Runx2, olennainen transkriptiotekijä osteoblastien erilaistumisen säätelyssä]". Nihon Rinsho. Japanilainen kliinisen lääketieteen lehti . 60 Liite 3: 91–7. PMID 11979975 .
- Stock M, Otto F (kesäkuu 2005). "RUNX2 -isoformin ilmentymisen hallinta: promoottorien ja tehostajien rooli". Journal of Cellular Biochemistry . 95 (3): 506–17. doi : 10.1002/jcb.20471 . PMID 15838892 . S2CID 29657025 .
- Blyth K, Cameron ER, Neil JC (toukokuu 2005). "RUNX -geenit: toiminnan lisääntyminen tai menetys syövässä". Luontoarvostelut. Syöpä . 5 (5): 376–87. doi : 10.1038/nrc1607 . PMID 15864279 . S2CID 335980 .
- Schroeder TM, Jensen ED, Westendorf JJ (syyskuu 2005). "Runx2: geenitranskription pääjärjestäjä osteoblastien kehittämisessä ja kypsymisessä" . Synnynnäisten vikojen tutkimus. Osa C, Alkio tänään . 75 (3): 213–25. doi : 10.1002/bdrc.20043 . PMID 16187316 .
- Frenkel B, Hong A, Baniwal SK, Coetzee GA, Ohlsson C, Khalid O, Gabet Y (elokuu 2010). "Aikuisten luunvaihdon säätely sukupuolisteroideilla" . Journal of Cellular Physiology . 224 (2): 305–1010. doi : 10.1002/jcp.22159 . PMC 5770230 . PMID 20432458 .
Ulkoiset linkit
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW -merkintä Cleidocranial Dysplasiasta
- Runx2 + proteiini on Yhdysvaltain National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)