Reseptorityrosiinikinaasi - Receptor tyrosine kinase

reseptoriproteiini-tyrosiinikinaasi
Tunnisteet
EY -nro	2.7.10.1
Tietokannat
IntEnz	IntEnz -näkymä
BRENDA	BRENDA -merkintä
ExPASy	NiceZyme -näkymä
KEGG	KEGG -merkintä
MetaCyc	aineenvaihduntareitti
PRIAM	profiili
ATE -rakenteet	RCSB PDB PDBe ATE
Geenien ontologia	Amigo / QuickGO
Hae PMC artikkeleita PubMed artikkeleita NCBI proteiineja

Tunnisteet
Symboli	Pkinase_Tyr
Pfam	PF07714
OPM -superperhe	186
OPM -proteiini	2k1k
Membranomi	3
Saatavilla olevat proteiinirakenteet: Pfam   rakenteet / ECOD   ATE RCSB ATE ; PDBe ; PDBj ATE rakenteen yhteenveto

Reseptorityrosiinikinaasit ( RTK: t ) ovat korkean affiniteetin solun pinnan reseptoreita monien polypeptidiä kasvutekijöiden , sytokiinien , ja hormonit . 90 ainutlaatuinen tyrosiinikinaasin geenit tunnistettu ihmisen genomissa , 58 koodaavat reseptorityrosiinikinaasin proteiineja. Reseptorityrosiinikinaasien on osoitettu olevan paitsi normaalien soluprosessien keskeisiä säätelijöitä, myös niillä on kriittinen rooli monentyyppisten syöpien kehittymisessä ja etenemisessä . Mutaatiot reseptorityrosiinikinaaseissa johtavat useiden signalointikaskadien aktivoitumiseen, joilla on lukuisia vaikutuksia proteiinin ilmentymiseen. Reseptorityrosiinikinaasit ovat osa suurempaa proteiinityrosiinikinaasiperhettä , ja ne käsittävät reseptorityrosiinikinaasiproteiinit, jotka sisältävät transmembraanisen domeenin, sekä ei-reseptorityrosiinikinaasit, joilla ei ole kalvon läpäiseviä domeeneja.

Historia

Ensimmäiset RTK: t, jotka löydettiin, olivat EGF ja NGF 1960 -luvulla, mutta reseptorityrosiinikinaasien luokittelu kehitettiin vasta 1970 -luvulla.

Luokat

Noin 20 erilaista RTK -luokkaa on tunnistettu.

Rakenne

Useimmat RTK: t ovat yksittäisiä alayksikköreseptoreita, mutta jotkut niistä ovat multimeerisiä komplekseja , esim. Insuliinireseptori, joka muodostaa disulfidisidottuja dimeerejä hormonin (insuliini) läsnä ollessa; lisäksi ligandin sitoutuminen solunulkoiseen domeeniin indusoi reseptoridimeerien muodostumista. Kukin monomeeri on yksi hydrofobinen transmembraaninen -spanning domeeni koostuu 25-38 aminohappoa , solunulkoinen N-pään alueella, ja solunsisäinen C-pään alueella. Solunulkoisella N-terminaalialueella on erilaisia ​​konservoituneita elementtejä, mukaan lukien immunoglobuliinin (Ig) kaltaiset tai epidermaalisen kasvutekijän (EGF) kaltaiset domeenit, tyypin III fibronektiinin toistot tai kysteiinipitoiset alueet, jotka ovat ominaisia ​​kullekin RTK: n alaryhmälle; nämä domeenit sisältävät pääasiassa ligandia sitovan kohdan, joka sitoo solunulkoisia ligandeja , esim. tiettyä kasvutekijää tai hormonia . Solunsisäisellä C -terminaalialueella on korkein säilyvyys ja se sisältää katalyyttisiä domeeneja, jotka ovat vastuussa näiden reseptorien kinaasiaktiivisuudesta , joka katalysoi reseptorin autofosforylaatiota ja RTK -substraattien tyrosiinifosforylaatiota.

Kinaasiaktiivisuus

In biokemia , joka on kinaasi on eräänlainen entsyymi , joka siirtää fosfaatti ryhmät (katso alla) korkean energian luovuttaja-molekyylien, kuten ATP: tä (katso alla) erityisiä kohdemolekyylien ( substraatit ); prosessia kutsutaan fosforylaatioksi . Päinvastoin, entsyymi, joka poistaa fosfaattiryhmät kohteista, tunnetaan fosfataasina . Kinaasientsyymejä , jotka fosforyloivat spesifisesti tyrosiiniaminohappoja, kutsutaan tyrosiinikinaaseiksi .

• 

  Fosfaatti
• 

  ATP
• 

  Tyrosiini
• 

  Fosfotyrosiini

Kun kasvutekijä sitoutuu RTK: n solunulkoiseen domeeniin, sen dimerisaatio käynnistyy muiden vierekkäisten RTK: iden kanssa. Dimerisaatio johtaa proteiinin sytoplasmisen kinaasidomeenien nopeaan aktivoitumiseen, ja ensimmäinen substraatti näille domeeneille on itse reseptori. Aktivoitu reseptori seurauksena tulee sitten autofosforyloidun useita solunsisäisten tyrosiini tähteitä .

Signaalin siirto

Solunulkoinen ligandin sitoutuminen aiheuttaa tyypillisesti tai stabiloi reseptorin dimerisaation eri keinoin. Tämä mahdollistaa tyrosiini solulimaosassa kunkin reseptorin monomeerin olla trans -fosfory- loitua sen kumppanin reseptorin, lisäys signaalin plasmamembraanin läpi. Spesifisten tyrosiinitähteiden fosforylaatio aktivoidussa reseptorissa luo sitoutumiskohtia Src-homologia 2 (SH2) -domeenille ja fosfotyrosiinia sitoville (PTB) domeenipitoisille proteiineille. Näitä domeeneja sisältäviä spesifisiä proteiineja ovat Src ja fosfolipaasi C y. Näiden kahden proteiinin fosforylaatio ja aktivointi reseptoriin sitoutumisessa johtavat signaalinsiirtoreittien alkuun . Muut proteiinit, jotka ovat vuorovaikutuksessa aktivoidun reseptorin kanssa, toimivat sovitusproteiineina, eikä niillä ole omaa entsymaattista aktiivisuutta. Nämä sovitinproteiinit linkittävät RTK -aktivoinnin alavirtaan tuleviin signaalinsiirtoreitteihin , kuten MAP -kinaasin signalointikaskadiin . Esimerkki elintärkeästä signaalinsiirtoreitistä sisältää tyrosiinikinaasireseptorin, c-met, jota tarvitaan muuttavien myoblastien selviytymiseen ja lisääntymiseen myogeneesin aikana . C-metin puute häiritsee toissijaista myogeneesiä ja-kuten LBX1: ssä-estää raajojen lihasten muodostumisen. Tämä FGF: ien (fibroblastikasvutekijöiden) paikallinen vaikutus niiden RTK -reseptoreihin on luokiteltu parakriiniseksi signaaliksi . Koska RTK -reseptorit fosforyloivat useita tyrosiinitähteitä , ne voivat aktivoida useita signaalinsiirtoreittejä .

Perheet

Epidermaalisen kasvutekijän reseptoriperhe

ErbB -proteiiniperhe tai epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) perhe on neljän rakenteellisesti samankaltaisen reseptorityrosiinikinaasin perhe. Riittämätön ErbB -signalointi ihmisillä liittyy neurodegeneratiivisten sairauksien , kuten multippeliskleroosin ja Alzheimerin taudin, kehittymiseen . Hiirillä minkä tahansa ErbB -perheen jäsenen signaloinnin menetys johtaa alkion kuolemaan ja elimiin, mukaan lukien keuhkot , iho , sydän ja aivot . Liiallinen ErbB -signalointi liittyy monenlaisten kiinteiden kasvainten tyyppien kehittymiseen . ErbB-1: tä ja ErbB-2: ta esiintyy monissa ihmisen syövissä, ja niiden liiallinen signalointi voi olla kriittinen tekijä näiden kasvainten kehityksessä ja pahanlaatuisuudessa .

Fibroblastien kasvutekijäreseptorin (FGFR) perhe

Fibroblastikasvutekijät muodostavat suurimman kasvutekijäligandien perheen 23 jäsenellä. Luonnollinen vaihtoehtoinen silmukointi neljä fibroblastikasvutekijäreseptori (FGFR) -geeneissä johtaa tuotannon yli 48 eri isoformien ja FGFR. Nämä isoformit vaihtelevat ligandia sitovien ominaisuuksiensa ja kinaasidomeeniensa suhteen; kaikilla on kuitenkin yhteinen solunulkoinen alue, joka koostuu kolmesta immunoglobuliinin (Ig) kaltaisesta domeenista (D1-D3), ja kuuluvat näin ollen immunoglobuliinin superperheeseen . Vuorovaikutukset FGF: ien kanssa tapahtuvat FGFR -verkkotunnusten D2 ja D3 kautta. Jokainen reseptori voidaan aktivoida useiden FGF: ien avulla. Monissa tapauksissa myös FGF: t voivat itse aktivoida useamman kuin yhden reseptorin. Näin ei kuitenkaan ole FGF-7: n kohdalla, joka voi aktivoida vain FGFR2b: n. Myös viidennen FGFR -proteiinin, FGFR5, geeni on tunnistettu. Toisin kuin FGFR: t 1-4, siitä puuttuu sytoplasminen tyrosiinikinaasidomeeni, ja yksi isoformi, FGFR5γ, sisältää vain solunulkoisia domeeneja D1 ja D2.

Verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptorin (VEGFR) perhe

Verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) on yksi tärkeimmistä endoteelisolujen lisääntymisen ja verisuonten läpäisevyyden indusoijista . Kaksi RTK: ta sitoutuu VEGF: ään solun pinnalla, VEGFR-1 ( Flt-1 ) ja VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ).

VEGF -reseptoreilla on solunulkoinen osa, joka koostuu seitsemästä Ig: n kaltaisesta domeenista, joten ne, kuten FGFR: t, kuuluvat immunoglobuliinin superperheeseen. Niillä on myös yksi kalvon läpäisevä alue ja solunsisäinen osa, joka sisältää jaetun tyrosiinikinaasidomeenin . VEGF-A sitoutuu VEGFR-1: een ( Flt-1 ) ja VEGFR-2: een ( KDR/Flk-1 ). VEGFR-2 näyttää välittävän lähes kaikki tunnetut soluvasteet VEGF: lle. VEGFR-1: n toiminta on vähemmän määritelty, vaikka sen uskotaan moduloivan VEGFR-2-signalointia. Toinen VEGFR-1: n tehtävä voi olla nuken/houkutusreseptorin erottaminen VEGF: stä VEGFR-2: n sitoutumisesta (tämä näyttää olevan erityisen tärkeää alkion vaskulogeneesin aikana). Kolmas reseptori on löydetty (VEGFR-3); VEGF-A ei kuitenkaan ole tämän reseptorin ligandi. VEGFR-3 välittää lymfangiogeneesiä vasteena VEGF-C: lle ja VEGF-D: lle.

RET -reseptoriperhe

RET -geenin luonnollinen vaihtoehtoinen silmukointi johtaa RET -proteiinin kolmen eri isoformin muodostumiseen. RET51, RET43, ja RET9 sisältävät 51, 43, ja 9 aminohapot niiden C-terminaalinen häntä, vastaavasti. Isoformien RET51 ja RET9 biologiset roolit ovat parhaiten tutkittuja in vivo , koska nämä ovat yleisimpiä isomuotoja, joissa RET esiintyy.

RET on reseptori gliasolulinjasta johdetun neurotrofisen tekijän (GDNF) perheen solujen ulkopuolisten signalointimolekyylien tai ligandien (GFL) jäsenille.

Jotta aktivoida RET, ensimmäinen GDNF perheen kasvutekijät tulee muodostaa kompleksin , jolla on glykosyylifosfatidyyli- inositoli (GPI) ankkuroitunut co-reseptorin . Itse reseptorit luokitellaan GDNF-reseptori-a (GFRα) -proteiiniperheen jäseniksi. GFRa-perheen eri jäsenillä (GFRα1-GFRα4) on spesifinen sitoutumisaktiivisuus tiettyjä GFL: itä varten. Kun GDNF-GFRa kompleksin muodostumista, kompleksin sitten yhdistää kaksi molekyyliä RET, käynnistää trans-autofosforylaation erityisten tyrosiini- tähteiden tyrosiinikinaasin domeenin kunkin RET-molekyylin. Näiden tyrosiinien fosforylaatio käynnistää sitten solunsisäiset signaalinsiirtoprosessit .

Eph -reseptoriperhe

Efriini- ja Eph -reseptorit ovat RTK: iden suurin alaperhe.

Discoidin -domeenireseptorin (DDR) perhe

DDR: t ovat ainutlaatuisia RTK: ita, koska ne sitoutuvat kollageeneihin pikemminkin kuin liukoisiin kasvutekijöihin.

Säätö

Reseptorityrosiinikinaasireittiä (RTK) säätelevät huolellisesti erilaiset positiiviset ja negatiiviset palautesilmukat. Koska RTK: t koordinoivat monenlaisia ​​solutoimintoja, kuten solujen lisääntymistä ja erilaistumista, niitä on säädeltävä, jotta estetään vakavat häiriöt solujen toiminnassa, kuten syöpä ja fibroosi.

Proteiinityrosiinifosfataasit

Proteiinityrosiinifosfataasi (PTP) on ryhmä entsyymejä, joilla on katalyyttinen domeeni, jolla on fosfotyrosiinispesifinen fosfohydrolaasiaktiivisuus. PTP: t kykenevät muuttamaan reseptorityrosiinikinaasien aktiivisuutta sekä positiivisella että negatiivisella tavalla. PTP: t voivat defosforyloida RTK: n aktivoidut fosforyloidut tyrosiinitähteet, mikä käytännössä johtaa signaalin lopettamiseen. Tutkimukset, joihin liittyy PTP1B, laajalti tunnettu PTP, joka osallistuu solusyklin säätelyyn ja sytokiinireseptorin signalointiin, ovat osoittaneet defosforyloivan epidermaalisen kasvutekijän reseptorin ja insuliinireseptorin. Jotkut PTP: t puolestaan ​​ovat solun pinnan reseptoreita, joilla on positiivinen rooli solusignaalien lisääntymisessä. Cd45, solun pinnan glykoproteiini, on kriittinen rooli antigeenillä stimuloidussa defosforylaatiossa spesifisille Src-reittiä estäville fosfotyrosiineille.

Herstatin

Herstatiini on ErbB -perheen autoinhibiittori, joka sitoutuu RTK -yhdisteisiin ja estää reseptorin dimeroinnin ja tyrosiinin fosforylaation. CHO -solut, jotka oli transfektoitu herstatiinilla, johtivat heikentyneeseen reseptorin oligomerisaatioon, kloonikasvuun ja reseptorityrosiinin fosforylaatioon vasteena EGF: ään.

Reseptorin endosytoosi

Aktivoidut RTK: t voivat käydä läpi endosytoosin, mikä johtaa reseptorin säätelyyn ja lopulta signalointikaskadiin. Molekyylimekanismi käsittää RTK: n imeytymisen klatriinivälitteiseen endosytoosiin, mikä johtaa solunsisäiseen hajoamiseen.

Huumeterapia

RTK: sta on tullut houkutteleva lääkehoidon kohde, koska ne vaikuttavat erilaisiin solun poikkeavuuksiin, kuten syöpään, rappeuttaviin sairauksiin ja sydän- ja verisuonitauteihin. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt useita aktivoitujen RTK: iden aiheuttamia syöpälääkkeitä. Lääkkeitä on kehitetty kohdistamaan solunulkoiseen domeeniin tai katalyyttiseen domeeniin estäen siten ligandin sitoutumista, reseptorin oligomerointia. Herceptinia, monoklonaalista vasta -ainetta, joka kykenee sitoutumaan RTK: iden solunulkoiseen domeeniin, on käytetty HER2: n yliekspression hoitoon rintasyövässä.

Pienimolekyyliset estäjät ja monoklonaaliset vasta -aineet (Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymä) RTK: ita vastaan ​​syövän hoitoon

Pieni molekyyli	Kohde	Sairaus	Hyväksymisvuosi
Imatinibi (Gleevec)	PDGFR, KIT, Abl, Arg	KML, GIST	2001
Gefitinibi (Iressa)	EGFR	Ruokatorven syöpä, Glioma	2003
Erlotinibi (Tarceva)	EGFR	Ruokatorven syöpä, Glioma	2004
Sorafenib (Nexavar)	Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT	Munuaissolukarsinooma	2005
Sunitinibi (Sutent)	KIT, VEGFR, PDGFR, Flt3	Munuaissyöpä, GIST, endokriininen haimasyöpä	2006
Dasatinibi (Sprycel)	Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src	Imatinibi-resistentti CML	2007
Nilotinibi (Tasigna)	Abl, Arg, KIT, PDGFR	Imatinibi-resistentti CML	2007
Lapatinibi (Tykerb)	EGFR, ErbB2	Rintasyöpä	2007
Trastutsumabi (Herceptin)	ErbB2	Rintasyöpä	1998
Setuksimabi (Erbitux)	EGFR	Peräsuolen syöpä, pään ja kaulan syöpä	2004
Bevasitsumabi (Avastin)	VEGF	Keuhkosyöpä, peräsuolen syöpä	2004
Panitumumabi (Vectibix)	EGFR	Peräsuolen syöpä	2006

+ Taulukko mukautettu Lemmonin ja Schlessingerin julkaisusta "Solun signalointi reseptorityrosiinikinaasien avulla", 2010. Cell , 141 , s. 1117–1134.

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit

• Tyrosiini+kinaasi+reseptorit Yhdysvaltain kansallisessa lääketieteen kirjastossa Medical Subject Headings (MeSH)
• EY 2.7.10.1