STAT5 - STAT5
| signaalimuunnin ja transkription 5A aktivaattori | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 STAT5A
| |||||||
| Tunnisteet | |||||||
| Symboli | STAT5A | ||||||
| Alt. symboleja | STAT5 | ||||||
| NCBI-geeni | 6776 | ||||||
| HGNC | 11366 | ||||||
| OMIM | 601511 | ||||||
| Viite | NM_003152 | ||||||
| UniProt | P42229 | ||||||
| Muut tiedot | |||||||
| Locus | Chr. 17 q11.2 | ||||||
| |||||||
| signaalimuunnin ja transkription 5B aktivaattori | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 STAT5B
| |||||||
| Tunnisteet | |||||||
| Symboli | STAT5B | ||||||
| NCBI-geeni | 6777 | ||||||
| HGNC | 11367 | ||||||
| OMIM | 604260 | ||||||
| Viite | NM_012448 | ||||||
| UniProt | P51692 | ||||||
| Muut tiedot | |||||||
| Locus | Chr. 17 q11.2 | ||||||
| |||||||
Transkriptio 5: n signaalimuunnin ja aktivaattori ( STAT5 ) viittaa kahteen hyvin läheiseen proteiiniin , STAT5A ja STAT5B , jotka ovat osa seitsemänjäsenistä STAT- proteiiniperhettä. Vaikka STAT5A: ta ja STAT5B: tä koodaavat erilliset geenit , proteiinit ovat 90% identtisiä aminohappotasolla . STAT5-proteiinit osallistuvat sytosoliseen signalointiin ja spesifisten geenien ilmentymisen välittämiseen . Aberrant STAT5 -aktiivisuuden on osoitettu olevan läheisessä yhteydessä monenlaisiin ihmisen syöpiin , ja tämän poikkeavan toiminnan vaimentaminen on aktiivisen tutkimuksen alue lääkekemia .
Aktivointi ja toiminta
Toimivuuden takaamiseksi STAT5-proteiinit on ensin aktivoitava. Tämä aktivaatio suoritetaan kalvojen läpäiseviin reseptoreihin liittyvillä kinaaseilla :
- Näihin transmembraanireseptoreihin solun ulkopuolella sitoutuvat ligandit aktivoivat kinaaseja;
- Stimuloidut kinaasit lisäävät fosfaattiryhmän reseptorin spesifiseen tyrosiinitähteeseen ;
- STAT5 sitoutuu sitten näihin fosforyloituneisiin tyrosiineihin käyttämällä niiden SH2-domeenia (alla kuvatut STAT-domeenit) ;
- Sitoutunut STAT5 fosforyloidaan sitten kinaasin toimesta, fosforylaatio tapahtuu tietyissä tyrosiinitähteissä proteiinin C-päässä ;
- Fosforylaatio aiheuttaa STAT5: n irtoamisen reseptorista;
- Fosforyloitu STAT5 muodostaa lopulta joko homodimeerejä , STAT5-STAT5, tai heterodimeerejä , STAT5-STATX, muiden STAT-proteiinien kanssa. STAT5-proteiinien SH2-domeeneja käytetään jälleen tässä dimeroinnissa. STAT5 voi myös muodostaa homotetrameerejä, yleensä yhdessä histonimetyylitransferaasin EZH2 kanssa , ja toimia transkriptionaalisena repressorina.
Vasemmalla havainnollistetussa aktivaatioreitissä mukana oleva ligandi on sytokiini ja aktivaatioon osallistuva spesifinen kinaasi on JAK . Dimeroituja STAT5 on aktiivinen muoto proteiinin, joka on valmis translokaatiota osaksi tumaan .
Saatuaan ytimeen dimeerit sitoutuvat STAT5- vaste-elementteihin aiheuttaen spesifisten geenisarjojen transkription . Geeniekspression säätelyä STAT5-dimeereillä on havaittu geeneillä, jotka käsittelevät:
- hallittu solujen kasvu ja jakautuminen tai solujen lisääntyminen
- ohjelmoitu solukuolema tai apoptoosi
- solujen erikoistuminen tai erilaistuminen ja
- tulehdus .
Aktivoidut STAT5-dimeerit ovat kuitenkin lyhytaikaisia ja dimeerit tehdään deaktivoitumaan nopeasti. Deaktivointi voidaan suorittaa suoralla reitillä, poistamalla fosfaattiryhmät käyttämällä esimerkiksi fosfataaseja, kuten PIAS tai SHP-2, tai epäsuoralla reitillä, johon kuuluu sytokiinisignaloinnin vähentäminen.
STAT5 ja syöpä
STAT5: n on todettu olevan konstitutiivisesti fosforyloitunut syöpäsoluissa, mikä tarkoittaa, että proteiini on aina läsnä aktiivisessa muodossaan. Tämä jatkuva aktivaatio saadaan aikaan joko mutaatioilla tai solusignaalien poikkeavilla ilmentymillä, mikä johtaa huonoon säätelyyn tai täydelliseen kontrollin puutteeseen transkription aktivaation suhteen STAT5: n vaikutuksesta geeneihin. Tämä johtaa näiden geenien jatkuvaan ja lisääntyneeseen ilmentymiseen. Mutaatiot voivat esimerkiksi johtaa lisääntyneeseen anti-apoptoottisten geenien ilmentymiseen, joiden tuotteet estävät aktiivisesti solukuoleman. Näiden tuotteiden jatkuva läsnäolo säilyttää solun huolimatta siitä, että siitä on tullut syöpä, aiheuttaen solusta lopulta pahanlaatuisen .
Hoito lähestyy
Yritykset hoitaa syöpäsoluja konstitutiivisesti fosforyloidulla STAT5: llä ovat sisältäneet sekä epäsuoraa että suoraa STAT5-aktiivisuuden estoa. Vaikka epäsuorassa estämisessä on tehty enemmän lääketieteellistä työtä, tämä lähestymistapa voi johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen soluissa ja johtaa myös epäspesifisiin vaikutuksiin, jotka molemmat hoidetaan paremmin suoralla estolla.
Epäsuora esto kohdistaa kinaasit, jotka liittyvät STAT5: een, tai kohteena olevat proteaasit, jotka suorittavat proteiinien terminaalisen katkaisun. Eri inhibiittorit on suunniteltu kohdistamaan eri kinaaseja:
- BCR / ABl: n esto muodostaa perustan imatinibin kaltaisten lääkkeiden toiminnalle
- FLT3: n esto suoritetaan lääkkeillä, kuten lestaurtinibi
- JAK2: n esto suoritetaan lääkkeellä CYT387 , joka onnistui prekliinisissä tutkimuksissa ja on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa.
STAT5-aktiivisuuden suora estäminen käyttää pienimolekyylisiä inhibiittoreita, jotka estävät STAT5: n sitoutumisen kunnolla DNA: han tai estävät asianmukaisen dimerisoitumisen. DNA: n sitoutumisen estäminen käyttää RNA-interferenssiä , antisense-oligodeoksinukleotidia ja lyhyttä hiusneula-RNA: ta . Oikea dimerointi estyy toisaalta käyttämällä pieniä molekyylejä, jotka kohdistuvat SH2-domeeniin. Viimeaikainen työ huumekehityksen alalla on osoittautunut erityisen tehokkaaksi.