HIV: hen liittyvä neurokognitiivinen häiriö - HIV-associated neurocognitive disorder

HIV: hen liittyvät neurokognitiiviset häiriöt
Muut nimet AIDS-dementiakompleksi (ADC), HIV-dementia, HIV-dementia (HAD), HIV-enkefalopatia, lievä neurokognitiivinen häiriö (MND), oireeton neurokognitiivinen häiriö (AND)
Erikoisuus Tartuntatauti , neurologia

HIV: hen liittyvät neurokognitiiviset häiriöt ( HAND ) ovat neurologisia häiriöitä, jotka liittyvät HIV- infektioon ja aidsiin . Se on oireyhtymä, jossa muistin, kognition, käyttäytymisen ja motoristen toimintojen asteittainen heikkeneminen esiintyy HIV-tartunnan saaneilla yksilöillä taudin myöhäisvaiheissa, kun immuunipuutos on vakava. KÄSI voi sisältää vaikeusasteisia neurologisia häiriöitä. HIV: hen liittyvät neurokognitiiviset häiriöt liittyvät metaboliseen enkefalopatiaan, jonka aiheuttaa HIV-infektio ja jota tukevat makrofagien ja mikroglioiden immuuniaktivaatio . Nämä solut tarttuvat aktiivisesti HIV: hen ja erittävät sekä isäntä- että virusperäisiä neurotoksiineja . HIV: hen liittyvän dementian (HAD) olennaisia ​​piirteitä ovat kognitiivisten häiriöiden poistaminen käytöstä, johon liittyy motorisia toimintahäiriöitä, puheongelmia ja käyttäytymismuutoksia. Kognitiiviselle vajaatoiminnalle on ominaista henkinen hitaus, muistivaikeudet ja huono keskittymiskyky . Moottorin oireita ovat hienon moottorin hallinnan menetys, joka johtaa kömpelöön, heikkoon tasapainoon ja vapinaan. Käyttäytymismuutoksiin voi kuulua apatiaa , letargiaa ja heikentyneitä emotionaalisia reaktioita ja spontaanisuutta. Histopatologisesti se tunnistetaan monosyyttien ja makrofagien tunkeutumisella keskushermostoon , glioosiin , myeliinivaippojen kalpeuteen , dendriittisten prosessien poikkeavuuksiin ja hermosolujen menetykseen.

HAD esiintyy tyypillisesti vuosien HIV -infektion jälkeen ja liittyy alhaisiin CD4+ T -solutasoihin ja korkeisiin plasman viruskuormiin. Sitä pidetään joskus ensimmäisenä merkkinä aidsin puhkeamisesta. Esiintyvyys länsimaissa on 10–24%, ja se on havaittu vain 1–2% Intiassa sijaitsevista tartunnoista. Kynnyksellä erittäin aktiivinen Antiretroviraaliseen (HAART), The esiintyvyys Had on vähentynyt kehittyneissä maissa , vaikka sen yleisyys lisääntyy. HAART voi estää tai viivästyttää HAD: n alkamista ihmisillä, joilla on HIV -infektio, ja voi myös parantaa henkistä toimintaa ihmisillä, joilla on jo HAD.

Dementia on olemassa vain silloin, kun potilaan neurokognitiivinen vajaatoiminta on riittävän vakava häiritäkseen merkittävästi päivittäistä toimintaa. Toisin sanoen potilas on tyypillisesti työkyvytön eikä ehkä pysty huolehtimaan itsestään. Ennen tätä potilaalla sanotaan olevan lievä neurokognitiivinen häiriö.

Esitys

HIV: hen liittyviä kognitiivisia häiriöitä esiintyy huomion, muistin, sanallisen sujuvuuden ja visiospatiaalisen rakenteen aloilla. Erityisesti muistin osalta hippokampuksen alentunut aktiivisuus muuttaa muistin koodauksen perustan ja vaikuttaa mekanismeihin, kuten pitkäaikaiseen tehostamiseen. Vaurioiden vaikeusaste eri aloilla vaihtelee sen mukaan, hoidetaanko potilasta HAART- tai monoterapiahoidolla . Tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla on kognitiivisia puutteita, jotka ovat sopusoinnussa fronto-striatal-virtapiirien toimintahäiriöiden kanssa, mukaan lukien niihin liittyvät parietaaliset alueet, joista jälkimmäinen voi johtua havaituista vajeista visuospatiaalisessa toiminnassa. Kognitiivisten häiriöiden lisäksi havaitaan myös psyykkisiä toimintahäiriöitä. Esimerkiksi HIV -potilailla on suurempi kliinisen masennuksen ja alexithymian esiintyvyys , eli vaikeuksia käsitellä tai tunnistaa omia tunteitaan. Potilailla on myös vaikeampaa tunnistaa kasvojen tunteita.

Ilman antiretroviraalista yhdistelmähoitoa kognitiiviset vajaatoiminnat lisääntyvät HIV: n peräkkäisten vaiheiden myötä. Alkuvaiheessa olevilla HIV -potilailla on lieviä keskittymis- ja huomio -ongelmia. Pitkälle edenneissä HIV-dementian tapauksissa havaitaan puheen viivästymistä, motorisia toimintahäiriöitä sekä heikentynyttä ajattelua ja käyttäytymistä. Erityisesti alempien moottorin nopeuksien havaittiin korreloivan oikean putamenin hypertrofian kanssa.

HI-virukseen liittyvän neurokognitiivisen vajaatoiminnan diagnoosi tehdään kliinisten kriteerien perusteella, kun muita mahdollisia syitä on harkittu ja suljettu pois. Neurokognitiivisen vajaatoiminnan vakavuus liittyy alhaisimpaan CD4-arvoon, mikä viittaa siihen, että aikaisempi hoito HIV: n aiheuttaman immunosuppression ehkäisemiseksi voi auttaa estämään HIV: hen liittyviä neurokognitiivisia häiriöitä.

Patofysiologia

HIV: hen liittyvä dementia (HAD) ei ole todellinen opportunistinen infektio ; se on yksi harvoista sairauksista, jotka suoraan HIV aiheuttaa. HAD: n syytä voi kuitenkin olla vaikea havaita, koska monet muut HIV -infektioon liittyvät syyt voivat vahingoittaa keskushermostoa:

Monet tutkijat uskovat, että HIV vahingoittaa elintärkeitä aivosoluja, neuroneja , välillisesti. Yhden teorian mukaan HIV joko tartuttaa tai aktivoi aivoja suojaavia soluja, joita kutsutaan makrofageiksi ja mikrogliaksi . Nämä solut tuottavat sitten toksiineja, jotka voivat laukaista sarjan reaktioita, jotka ohjaavat neuroneja tuhoamaan itsensä. Tartunnan saaneet makrofagit ja mikroglia näyttävät myös tuottavan muita tekijöitä, kuten kemokinejä ja sytokiinejä, jotka voivat vaikuttaa neuroneihin sekä muihin aivosoluihin, jotka tunnetaan astrosyyteinä . Vaikuttavat astrosyytit, jotka normaalisti ravitsevat ja suojaavat neuroneja, voivat nyt myös vahingoittaa neuroneja. Astrosyytit neurotoksisia proteiineja, kuten Tat , Nef ja Rev . Tat erittyy ja aiheuttaa reaktiivisuutta astrosyyteissä lisääntyneen GFAP -ilmentymisen kautta. HIV -proteiini gp120 estää aivojen kantasoluja tuottamasta uusia hermosoluja. Neuronaalisoluissa HIV gp120 indusoi mitokondrioiden kuoleman proteiineja, kuten kaspaaseja, jotka voivat vaikuttaa kuoleman reseptorin Fas: n ylössäätelyyn, mikä johtaa apoptoosiin.

HIV: n välittömät vaikutukset

HIV tulee aivoihin infektion varhaisessa vaiheessa. Uskotaan, että HIV käyttää " troijalaista " mekanismia päästäkseen aivoihin. Normaalisti veri -aivoeste (BBB) ​​toimii suojamekanismina estämällä vieraiden aineiden pääsyn sisään; BBB: n häiritsemä BBB edistää infektion etenemistä. Virus voi päästä aivoihin tartunnan saaneiden solujen kautta, jotka kulkevat BBB: n kautta korvaamaan aivojen verenkiertoa ympäröivät immuunisolut. Tartunnan saaneet immuunisolut kykenevät paremmin siirtymään kudoksiin verrattuna infektoimattomiin soluihin. Tartunnan saaneet mikrogliat lisäävät viruksen tuotantoa. Tämä mikroglia -aktivaatio voi edistää neuropatogeneesiprosessia, joka levittää infektion läheisiin soluihin. Muita soluja, jotka voivat saada tartunnan, ovat astrosyytit, jotka voivat laukaista sivullisen toimintahäiriön ja apoptoosin vaarantamalla edelleen veri -aivoesteen. Myrkyllisyys leviää aukon liitoksesta riippuvan mekanismin kautta.

Vaikuttavat aivot

HIV liittyy patologisiin muutoksiin pääasiassa aivojen subkortikaalisilla ja fronto-striatalisilla alueilla, mukaan lukien basaaliset ganglionit , syvä valkoinen aine ja hippokampuksen alueet. Neurokuvatutkimukset HIV -potilaista osoittavat, että etummaisessa valkoisessa aineessa on havaittavissa merkittäviä tilavuuden vähenemisiä, kun taas subkorttisesti hypertrofiaa on havaittavissa basaalisissa ganglioneissa, erityisesti putamenissa . Lisäksi joidenkin tutkimusten tulokset viittaavat aivojen tilavuuden heikkenemiseen kortikaalisilla ja subkortikaalisilla alueilla jopa oireettomilla HIV -potilailla ja potilailla, jotka saivat vakaata hoitoa. Äskettäinen pitkittäistutkimus pienestä edustavasta HIV-positiivisten potilaiden ryhmästä vakailla lääkitysryhmillä viittaa siihen, että tämä aivokuoren atrofia on etenevä ja liittyy osittain CD4: n alimpaan tasoon. Aivojen aivotilavuus liittyy tekijöihin, jotka liittyvät sairauden kestoon ja CD4 -alimpaan; potilailla, joilla on ollut pidempi krooninen HIV ja suurempi CD4 -alin menetys ja suurempi aivojen atrofia. CD4 -lymfosyyttien määrä on myös liittynyt suurempiin aivokudoksen menetyksiin. Nykyisten tekijöiden, kuten plasman HIV -RNA: n, on havaittu liittyvän myös aivojen tilavuuksiin, etenkin basaalisten gangliontilavuuksien ja kokonaisvalkoisen aineen suhteen. Kortikaalisen harmaan aineen oligodendrosyyttien menetys voi myös vaikuttaa oireisiin.

Muutokset aivoissa voivat olla jatkuvia, mutta oireettomia, mikä tarkoittaa vähäistä häiriötä toimintaan, mikä vaikeuttaa HIV: hen liittyvien neurokognitiivisten häiriöiden diagnosointia varhaisessa vaiheessa.

Diagnostiset kriteerit

  1. Merkittävä hankittu heikentyminen vähintään kahdessa kognitiivisen toiminnan kykyalueessa (esim. Muisti, huomio): tyypillisesti heikkeneminen on useilla aloilla, erityisesti oppimisessa, tiedonkäsittelyssä ja keskittymisessä/huomioinnissa. Kognitiivinen heikkeneminen varmistetaan sairaushistorian , mielenterveystutkimuksen tai neuropsykologisen testauksen avulla.
  2. Kohdassa 1 tunnistetut kognitiiviset häiriöt häiritsevät merkittävästi päivittäistä toimintaa.
  3. Kohdassa 1 tunnistetut kognitiiviset häiriöt ovat läsnä vähintään kuukauden ajan.
  4. Kohdassa 1 tunnistetut kognitiiviset häiriöt eivät täytä deliriumin kriteerejä , tai jos deliriumia esiintyy, dementia todettiin, kun deliriumia ei ollut.
  5. Ei todisteita muusta olemassa olevasta syystä, joka voisi selittää dementian (esim. Toinen keskushermostotulehdus, keskushermoston kasvain, aivoverisuonisairaus, olemassa oleva neurologinen sairaus, vakava päihteiden käyttö, joka on yhteensopiva keskushermoston häiriön kanssa.

Vaikka toimintahäiriön eteneminen vaihtelee, sitä pidetään vakavana komplikaationa ja hoitamattomana voi edetä kuolemaan. Diagnoosin tekevät neurologit, jotka sulkevat tarkasti pois vaihtoehtoiset diagnoosit. Tämä vaatii rutiininomaisesti huolellista neurologista tutkimusta, aivotutkimuksia ( MRI- tai CT -skannausta ) ja lannerangan aivo -selkäydinnesteen arvioimiseksi . Mitään yksittäistä testiä ei ole saatavilla diagnoosin vahvistamiseksi, mutta historian, laboratoriotutkimusten ja tutkimusten yhdistelmä voi luotettavasti määrittää diagnoosin kokeneiden lääkäreiden suorittaessa. Viruksen määrä aivoissa ei korreloi hyvin dementian asteen kanssa , mikä viittaa siihen, että toissijaiset mekanismit ovat myös tärkeitä HAD: n ilmenemisessä.

HAD -vaiheen ominaisuudet

  • Vaihe 0 (normaali) Normaali mielenterveys ja moottorin toiminta
  • Vaihe 0.5 (subkliininen) Minimaaliset kognitiivisten tai motoristen toimintahäiriöiden oireet, jotka ovat tyypillisiä HAD: lle, tai lieviä oireita ( kuono -vaste , raajojen liikkeiden hidastuminen), mutta eivät heikennä työtä tai kykyä suorittaa päivittäisiä toimintoja (ADL). Kävely ja voima ovat normaaleja.
  • Vaihe 1 (lievä) Todisteet toiminnallisesta älyllisestä tai motorisesta heikkenemisestä, joka on ominaista HAD: lle, mutta joka pystyy suorittamaan kaikki paitsi vaativammat työn tai ADL: n näkökohdat. Voi kävellä ilman apua.
  • Vaihe 2 (kohtalainen) Ei voi työskennellä tai ylläpitää päivittäisen elämän vaativampia puolia, mutta pystyy suorittamaan itsehoitotoiminnan perustoimintoja. Ambulatorinen, mutta saattaa vaatia yhden tukipilarin.
  • Vaihe 3 (vakava) Suuri henkinen toimintakyvyttömyys - ei voi seurata uutisia tai henkilökohtaisia ​​tapahtumia, ei voi ylläpitää monimutkaista keskustelua, kaiken tuotoksen huomattava hidastuminen. Ja/tai liikuntarajoitteiset - eivät voi kävellä ilman apua, edellyttäen kävelijää tai henkilökohtaista tukea, yleensä myös käsien hidastuessa ja kömpelöinä.
  • Vaihe 4 (loppuvaihe) Lähes kasvullinen. Henkinen ja sosiaalinen ymmärrys ja vastaukset ovat alkeellisella tasolla. Melkein tai täysin mykkä. Parapareettinen tai halvaantunut kanssa virtsankarkailu ja ulosteen pidätyskyvyttömyys .

Neurokuvatutkimukset

Melrosen et ai. (2008) tutki HIV-viruksen toimeenpanon taustalla olevan fronto-striatal-piirin eheyttä. Tutkimukseen osallistuneilla todettiin HIV kolme kuukautta - kuusitoista vuotta ennen tutkimusta. Kymmenen yhdestätoista potilaasta käytti antiretroviraalisia lääkkeitä, eikä yksikään pisteytynyt dementialle HIV -dementia -asteikolla. Havaittiin, että HIV+ -potilailla oli vähemmän aktiivisuutta ventraalisen prefrontaalisen kuoren (PFC) ja vasemman dorsolateraalisen PFC: n sisällä. Yhteydet vasemman kaudaatin ja ventraalisen PFC: n välillä sekä vasemman caudaatin ja dorsolateraalisen PFC: n välillä olivat heikentyneet verrattuna terveisiin kontrolleihin. Lisäksi vasemman kaudaatin hypoaktivoituminen tapahtui HIV+ -potilailla. Kontrolliryhmässä todettiin korrelaatio caudate -toiminnan ja toimeenpanotoiminnan välillä, kuten neuropsykologisen testauksen suorituskyky osoittaa . Lisäanalyysi reiteistä HIV+ -ryhmässä, johon liittyi vasen kaudaatti, osoitti heikentyneen toiminnallisen yhteyden vasemman kaudaatin ja globus pallidusin ( basaalisten ganglion ulostuloytimien) välillä. Tämä toimintahäiriö basaaliganglionien ja PFC: n kanssa voi selittää toimeenpanon ja semanttisten tapahtumien sekvensointitehtävien vajaatoiminnan, jotka havaittiin tässä tutkimuksessa mukana olevilla HIV+ -potilailla.

Melrosen et ai. (2008) tutki myös parietaalista aktivoitumista. Havaittiin, että etupuolen parietaalinen aktivoituminen HIV+ -potilailla oli hieman edellä kontrolliryhmän osallistujien aktivointia, mikä seuraa ajatuksesta, että HIV aiheuttaa tarkkailuverkoston uudelleenjärjestelyn, joka johtaa kognitiivisiin häiriöihin. Lisäksi etupuolen parietaalinen aktiivisuus osoitti suhdetta caudate-toimintaan, mikä merkitsee kompensoivaa mekanismia, joka esitetään, kun vaurio fronto-striatal-järjestelmässä tapahtuu.

Kaiken kaikkiaan Melrosen et ai. (2008) osoittivat, että aivojen HIV liittyy kognitiivisiin häiriöihin. Vaurio fronto-striatal-järjestelmässä voi olla kognitiivisten ongelmien taustalla, mukaan lukien toimeenpano ja sekvensointitehtävät.

Toinen fronto-striatal-toimintahäiriöstä johtuva heikentymisalue on tunteiden tunnistaminen. Clark et ai. Tutkimuksessa HIV+ -potilaista ja kontrolliaikuista. (2010), osoitettiin, että HIV -potilaat osoittavat heikkoutta pelottavien ilmeiden tunnistamisessa. Kirjoittajat ehdottivat, että HIV: hen liittyvät fronto-striatal-poikkeavuudet voivat olla näiden vaurioiden taustalla.

Tunnistustehtävissä Clark et al. (2010), HIV+ -potilaita ja kontrolliryhmän osallistujia pyydettiin tunnistamaan erilaisia ​​kasvojen tunteita ja maisemia, ja nämä kuvakategoriat sopivat kuvan monimutkaisuuteen. HIV+ -potilaat menestyivät huonommin kuin kontrolliryhmä kasvojen tunnistustehtävässä, mutta eivät maiseman tunnistamisessa. Kasvojen tunteet -tehtävässä pelon tunnistus oli merkittävästi huonompi HIV: ssä kuin kontrolliryhmässä.

Infektioon liittyvät hermoston kehityshäiriöt

Äiti-lapsi-tartunta raskauden aikana on hallitseva tapa saada HIV-infektio lapsilla, ja siihen on liittynyt lisääntynyt kuolleisuus- ja kehitysviive . AIDS-lapsilla näyttää olevan neurologisia sairauksia HIV-1-infektion seurauksena. HIV-1-tartunnan saaneilla vastasyntyneillä ja lapsilla keskushermosto (CNS) on saanut HIV-1-tartunnan viikkoa primaarisen infektion jälkeen aiheuttaen hermovaurioita ja solukuoleman. Vaikka neurologiset toimintahäiriöt ovat liittyneet keskushermoston HIV -infektioon, on epäselvää, miten neurologisten häiriöiden patogeneesi on todettu.

Tärkeimmät hermokudoksen HIV-1-tartunnan saaneet solut ovat mikroglia, astrosyytit ja makrofagit , kun taas tartunnan saaneita neuroneja on havaittu harvoin. Herkkyys HIV-1-infektiolle ja replikaatiolle hermosoluissa ja gliasoluissa on solujen erilaistumisen funktio, ja se on todennäköisempää epäkypsillä esiasteilla kuin erilaistuneilla soluilla. Useiden liukoisten signaalien, kuten sytokiinien , on kuvattu moduloivan herkkyyttä ja voivat edelleen edistää viruksen latenssia tai viruksen replikaatiota elimen kehityksen aikana. Itse asiassa kehittyvän keskushermoston sisällä solut ovat sellaisten ympäristötekijöiden hallinnassa, jotka antavat opastavia signaaleja hermosolukohteille. Säätelemällä hermosolujen ja glia-esiasteiden eloonjäämistä, erilaistumista ja tiettyjen toimintojen ylläpitoa, nämä solunulkoiset signaalit voivat vaikuttaa moniin keskushermoston kehitysvaiheisiin ja sopia yhteen viruksen ja solun vuorovaikutuksen hallitsemisen kanssa kypsyvissä aivoissa.

Sytokiinien tuotannon lisäksi HIV-1-tartunnan saaneet mononukleaariset solut ja astrosyytit voivat tuottaa useita liukoisia välittäjiä, mukaan lukien virusproteiinit, kuten gp120 ja Tat, joilla voi olla haitallisia vaikutuksia sekä kehittyviin että kypsiin hermokudoksiin. Lisäksi sellaisten molekyylien, kuten verihiutaleiden aktivaatiotekijä (PAF) ja prostaglandiinit , joita tuotetaan mikroglia/makrofagien ja astrosyyttien toiminnallisten vuorovaikutusten perusteella, on raportoitu välittävän soluvaurioita primaarisissa hermosoluviljelmissä ja hermosolulinjoissa, joilla on epäkypsä fenotyyppi .

Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että mekanismi, jolla virus voi muuttaa keskushermoston kehitystä ja aiheuttaa patologiaa epäkypsissä aivoissa, voi riippua liukoisten bioaktiivisten yhdisteiden muutetusta tuotannosta. Useita mahdollisesti neurotoksisia välittäjiä on tunnistettu eri mallijärjestelmissä, mukaan lukien tulehdukselliset sytokiinit, virusproteiinit ja neurotoksiset metaboliitit . Siten on todennäköistä, että useiden välittäjien monimutkainen vuorovaikutus voi muuttaa aktiivisesti kehittyvien ja kypsyvien solujen toimintaa ja selviytymistä, jotka ovat vastuussa neurologisista häiriöistä.

Viitteet

Ulkoiset linkit

Luokitus