CD80 - CD80
Eriytymisryhmä 80 (myös CD80 ja B7-1 ) on B7, tyypin I kalvoproteiini immunoglobuliinin superperheessä , jossa on solunulkoinen immunoglobuliinin vakion kaltainen domeeni ja muuttujan kaltainen domeeni, jota tarvitaan reseptorin sitoutumiseen. Se liittyy läheisesti CD86: een , toiseen B7-proteiiniin ( B7-2 ), ja toimii usein rinnakkain. Sekä CD80 että CD86 ovat vuorovaikutuksessa kostimulatoristen reseptorien CD28 ja CTLA-4 (CD152) kanssa.
Rakenne
CD80 on B7- perheen jäsen , joka koostuu APC -soluissa olevista molekyyleistä ja niiden T-soluissa olevista reseptoreista . CD80 on läsnä erityisesti DC : ssä , aktivoiduissa B-soluissa ja makrofageissa , mutta myös T-solut CD80 on myös transmembraaninen glykoproteiini ja Ig-superperheen jäsen . Se koostuu 288 aminohaposta ja sen massa on 33 kDa . Se koostuu kahdesta Ig: n kaltaisesta solunulkoisesta domeenista (208 AA), transmembraanisesta kierteisestä segmentistä (21 AA) ja lyhyestä sytoplasmisesta hännästä (25 AA). Ig: n kaltaiset solunulkoiset domeenit muodostuvat yksittäisistä V-tyypin ja C2-tyypin domeeneista. Se ilmaistaan sekä monomeerit tai dimeerit , mutta pääasiassa himmentimet. Nämä kaksi muotoa ovat dynaamisessa tasapainossa .
CD80 jakaa 25% sekvensseistä CD86: n kanssa ; CD80: lla on kuitenkin kymmenkertainen affiniteetti CD28 : aa ja CTLA-4: tä kohtaan kuin CD86: ssa . Lisäksi CD80 on vuorovaikutuksessa ligandin kanssa nopeamman sitoutumiskinetiikan ja hitaampien dissosiaatiovakioiden kanssa kuin CD86 . Sekä ihmisen CD80 että CD86 sijaitsevat kromosomissa 3 ; tarkka alue on 3q13.3-q21.
Ihmisen ja hiiren CD80: lla on noin 44% sekvensseistä. Sekä ihmisen että hiiren CD80 kykenevät ristireagoimaan sekä ihmisen että hiiren CD28: n kanssa. Tämä osoittaa, että CD80: n sitoutumiskohta on säilynyt.
Toiminto
CD80 löytyy eri immuunisolujen pinnalta , mukaan lukien B-solut , monosyytit tai T-solut, mutta tyypillisimmin antigeenia esittelevistä soluista (APC), kuten dendriittisoluista . CD80: lla on ratkaiseva rooli T-solujen immuunitoiminnan muuntamisessa immunologisen synapsin tarkistuspisteen proteiinina .
CD80 on ligandi T-solujen pinnalla oleville proteiineille CD28 (autoregulaatioon ja solujen väliseen assosiaatioon) ja CTLA-4 (säätelyn heikentämiseen ja solujen hajoamiseen) . CD80: n vuorovaikutus CD28: n kanssa laukaisee kostimulatorisia signaaleja ja johtaa tehostettuun ja jatkuvaan T-soluaktivaatioon. Sitä vastoin CD80: n vastainen vuorovaikutus CTLAT-4: n kanssa estää osia T-soluefektoritoiminnasta. Nämä kaksi ligandia ovat rakenteellisesti homologisia ja kilpailevat keskenään sitoutumiskohdista . Sidoksen CTLA-4: n kanssa on kuitenkin jopa 2500 kertaa suurempi aviditeetti kuin CD28: n kanssa. Tämä osoittaa, että estävä vuorovaikutus CTLA-4: n kanssa on vallitseva.
CD80 sitoutuu CD28: een ja CTLA-4 : een pienemmällä affiniteetilla ja nopealla sitoutumiskinetiikalla (K d = 4 μM CD28: lle ja 0,42 μM CTLA-4: lle), mikä mahdollistaa nopean vuorovaikutuksen viestivien solujen välillä. Nämä vuorovaikutukset johtavat tärkeä kostimulatorisen signaalin immunologisen synapsi välillä antigeeniä esitteleviä soluja , B-solut , dendriittisolut ja T-solut , jotka johtavat T ja B-solujen aktivoitumista, proliferaatiota ja erilaistumista.
Kun CD80 stimuloi, T -auttajasolut erilaistuvat ensisijaisesti Th1 -soluiksi . CD80 on olennainen osa dendriittisolujen lisensointia ja sytotoksisia T-solujen aktivointia. Kun dendriittisolun tärkein histokompatibiliteettikompleksin luokka II ( MHC-luokka II ) -peptidikompleksi on vuorovaikutuksessa T-auttajasolun reseptorin kanssa , CD80 säädetään ylöspäin, lisensoi dendriittisolun ja mahdollistaa vuorovaikutuksen dendriittisolun ja CD 8: n välillä + T-solut CD28: n kautta . Tämä auttaa ilmoittamaan T-solujen erilaistumisesta sytotoksiseksi T-soluksi . CD80: n ja CD86: n ilmentymistä lisää mikrobien ja sytokiinien läsnäolo , mikä on seurausta mikrobien läsnäolosta. Tämä mekanismi varmistaa, että T-solujen kostimulatoriset molekyylit ovat läsnä oikeaan aikaan.
CD80: llä, usein yhdessä CD86: n kanssa , on suuri ja monipuolinen rooli sekä adaptiivisen että synnynnäisen immuunijärjestelmän säätelyssä . Kuten edellä mainittiin, tämä proteiini on ratkaiseva immuunisolujen aktivaatiolle vasteena patogeeneille . CD80: n vuorovaikutus CD28: n kanssa sekä TCR- ja MHC- vuorovaikutus johtavat ydintekijä -KB: n ( NF-ⲕ B ), mitogeeniaktiivisen proteiinikinaasin ( MAPK ) ja kalsium-kalsineuriinireitin aktivoitumiseen . Nämä muutokset käynnistävät lukuisten tekijöiden, sytokiinien ja kemokiinien tuotannon T-soluissa. Huomionarvoista on interleukiini 2: n ( IL-2 ) sekä CD25: n (joka on IL-2: n reseptori), CD40-ligandin , tuumorinekroositekijä-a: n ( TNFα ), TNF-β ja interferoni γ ( IFN -γ ). T-solut lisäävät myös makrofagien tulehdusproteiinien 1α ja 1β (MIP-α1 ja MIP-1β) tuotantoa ja estävät apoptoosia indusoimalla anti-apoptoottisen proteiinin ilmentymisen (esim. Bcl-X ja Bcl-2 ). CD80-vuorovaikutus CD28: n kanssa myös stimuloi edelleen dendriittisoluja tehostaen sytokiinituotantoa , erityisesti IL-6: ta , tulehdusta edistävää molekyyliä. Neutrofiilit voivat myös aktivoida makrofageja CD80: lla CD28: n kautta . Viimeisenä mutta ei vähäisimpänä CD80: n ja CD28: n vuorovaikutus parantaa solusyklin etenemistä säätelemällä D -sykliinin ilmentymistasoja .
Toisin kuin stimuloiva vuorovaikutus CD28: n kanssa , CD80 säätelee myös immuunijärjestelmää estävällä vuorovaikutuksella CTLA-4: n kanssa . CTLA-4-CD80-vuorovaikutus tukahduttaa dendriittisoluja , ja tämä vuorovaikutus edistää myös säätelevien T-solujen tukahduttavia vaikutuksia , jotka voivat estää immuunivasteen itseantigeenille .
Vuorovaikutusten lisäksi CD28: n ja CTLA-4 : n kanssa CD80: n uskotaan myös olevan vuorovaikutuksessa luonnollisen tappajasolun erillisen ligandin kanssa , mikä laukaisee CD80-kantajan Natural Killer -soluvälitteisen solukuoleman. CD80: lla voi myös olla rooli efektori- ja muisti-T-solujen negatiivisessa säätelyssä. Jos antigeeniä esittelevän solun ja T-solun välinen vuorovaikutus on riittävän vakaa, T-solu voi poistaa CD80: n antigeeniä esittävästä solusta. Oikeissa olosuhteissa tämä CD80: n siirto voi aiheuttaa T-solujen apoptoosia . Lopuksi CD80-signalointi aktivoiduilla B-soluilla voi säätää vasta-aineen eritystä infektion aikana .
Toinen CD80-ligandi on ohjelmoitu kuolemaligandi 1 ( PD-L1 ), joka ilmennetään T-solujen, B-solujen, DC: iden ja makrofagien pinnalla. Tämä vuorovaikutus estää ja aiheuttaa T-solujen aktivaation vähenemisen sekä sytokiinituotannon vähenemisen. Sen dissosiaatiovakio CD80: n kanssa on CD28: n ja CTLA-40: n välillä (Kd = 1,4 μM).
Lääketieteellinen merkitys
CD80: n monimutkainen rooli immuunijärjestelmän säätelyssä tarjoaa mahdollisuuden CD80 -vuorovaikutuksille pettää eri sairauksia. CD80: n tehostaminen on yhdistetty erilaisiin autoimmuunisairauksiin , mukaan lukien multippeliskleroosi , systeeminen lupus erythematosus ja sepsis (joka voi osittain johtua liian aktiivisista T-soluista), ja CD80: n on myös osoitettu auttavan HIV- infektion leviämistä kehossa. CD80 liittyy myös erilaisiin syöpiin , vaikka jotkut kokevat CD80: n aiheuttaman toleranssin mahdollisten säätelevien T-solujen vuorovaikutuksen kautta. Toiset kokevat CD80: n ylössäätelyyn liittyvän kasvun ja etäpesäkkeiden estämisen, mikä on edelleen esimerkki CD80: n monimutkaisesta roolista.
Luonnollisen tappaja -soluvälitteisen kuoleman laukaisua CD80 -vuorovaikutusten kautta on tutkittu mahdollisena syöpäimmunoterapiana indusoimalla CD80 -ilmentyminen kasvainsoluissa.
Katso myös
Viitteet
Ulkoiset linkit
- Ihmisen CD80 -genomin sijainti ja CD80 -geenin tietosivu UCSC -genomiselaimessa .
- Katsaus kaikista ATE : ssä saatavilla olevista rakenteellisista tiedoista UniProtille : P33681 (T-lymfosyyttien aktivointiantigeeni CD80) PDBe-KB: ssä .