Kasvaimen nekroositekijä - Tumor necrosis factor
Kasvaimen nekroositekijä ( TNF , kakeksiini tai kakektiini ; usein kutsutaan tuumorinekroositekijäksi alfa tai TNF-a ) on sytokiini- pieni proteiini, jota immuunijärjestelmä käyttää solusignalointiin . Jos makrofagit (tietyt valkosolut ) havaitsevat infektion, ne vapauttavat TNF: n varoittaakseen muita immuunijärjestelmän soluja osana tulehdusreaktiota . TNF kuuluu TNF -superperheeseen , joka koostuu erilaisista transmembraaniproteiineista, joilla on homologinen TNF -domeeni.
TNF -signalointi tapahtuu kahden reseptorin kautta: TNFR1 ja TNFR2. TNFR1 ekspressoituu muodollisesti useimmissa solutyypeissä, kun taas TNFR2 rajoittuu pääasiassa endoteeliin, epiteeliin ja immuunisolujen osajoukkoihin. TNF1-signalointi on yleensä tulehdusta edistävää ja apoptoottista , kun taas TNFR2-signalointi on anti-inflammatorista ja edistää solujen lisääntymistä . TNFR1 -signaloinnin tukahduttaminen on ollut tärkeää autoimmuunisairauden hoidossa , kun taas TNFR2 -signalointi edistää haavan paranemista .
TNF-α esiintyy kalvon läpäisevänä (mTNF-α) ja liukoisena muodona (sTNF-α). sTNF-α johtuu mTNF-a: n entsymaattisesta katkaisusta. mTNF-a esiintyy pääasiassa monosyyteissä/makrofageissa, joissa se on vuorovaikutuksessa kudosreseptoreiden kanssa solujen välisten kontaktien kautta. sTNF-α sitoutuu selektiivisesti TNFR1: een, kun taas mTNF-a sitoutuu sekä TNFR1: ään että TNFR2: een. TNF-a: n sitoutuminen TNFR1: een on peruuttamatonta, kun taas sitoutuminen TNFR2: een on palautuva.
TNF: n ensisijainen rooli on immuunisolujen säätelyssä . TNF, kuin endogeeninen pyrogeeni , kykenee indusoimaan kuume , apoptoottisen solukuoleman , kakeksia , ja tulehdus , inhiboivat kasvaimen kehittymisen ja virusreplikaation , ja reagoivat sepsis kautta IL-1 ja IL-6 tuottavia soluja. TNF -tuotannon häiriintyminen on liittynyt useisiin ihmissairauksiin, mukaan lukien Alzheimerin tauti , syöpä , vakava masennus , psoriaasi ja tulehduksellinen suolistosairaus (IBD). Vaikka kiistanalaisia, jotkut tutkimukset ovat yhdistäneet masennuksen ja IBD: n lisääntyneeseen TNF -tasoon.
Nimellä tasonermin TNF: ää käytetään immunostimulanttina tiettyjen syöpien hoidossa. Lääkkeitä, jotka vastustavat TNF: n vaikutusta, käytetään erilaisten tulehdussairauksien, esimerkiksi nivelreuman, hoidossa .
Tietyt syövät voivat aiheuttaa TNF: n ylituotantoa. TNF rinnastaa lisäkilpirauhashormonia sekä aiheuttaen toissijaista hyperkalsemiaa että syöpiä, joihin liiallinen tuotanto liittyy.
Löytö
Lääkäri William B.Coley tunnusti teorian immuunijärjestelmän kasvainten vastaisesta vasteesta in vivo . Vuonna 1968 Gale A Granger Kalifornian yliopistosta, Irvine , raportoi lymfosyyttien tuottaman sytotoksisen tekijän ja antoi sille nimen lymfotoksiini (LT). Kiitokset tästä löydöstä jakaa Nancy H. Ruddle Yalen yliopistosta , joka kertoi samasta toiminnasta samassa kuussa julkaistuissa peräkkäisissä artikkeleissa. Myöhemmin, vuonna 1975 Lloyd J. Old kohteesta Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , New York, on raportoitu toinen sytotoksinen tekijä on tuotettu makrofagit ja nimesivät sen tuumorinekroositekijä (TNF). Molemmat tekijät kuvattiin perustuen niiden kykyyn tappaa hiiren fibrosarkooma L-929 -solut. Nämä käsitteet laajennettiin systeemisairaus vuonna 1981, kun Ian A. Clark , päässä Australian National University , yhteistyössä Elizabeth Carswell Old ryhmä, kanssa ennalta sekvensointi aikakauden tiedon, päättelivät, että liiallinen TNF aiheuttaa malariaan tauti ja endotoksiini myrkytys.
CDNA: t koodaavat LT ja TNF: n kloonattiin vuonna 1984 ja paljastui olevan samanlainen. TNF: n sitoutuminen reseptoriinsa ja sen siirtyminen LT: n kautta vahvisti näiden kahden tekijän välisen toiminnallisen homologian . TNF: n ja LT: n peräkkäinen ja toiminnallinen homologia johti TNF: n uudelleen nimeämiseen TNFa: ksi ja LT: ksi TNFβ: ksi . Vuonna 1985 Bruce A.Beutler ja Anthony Cerami havaitsivat, että kakektiini ( kakeksia aiheuttava hormoni ) oli itse asiassa TNF. Sitten he tunnistivat TNF: n tappavan endotoksiinimyrkytyksen välittäjäksi . Kevin J. Tracey ja Cerami löysivät TNF: n keskeisen välittäjäroolin tappavassa septisessä sokissa ja tunnistivat monoklonaalisten anti-TNF-vasta-aineiden terapeuttiset vaikutukset.
Mark Mattsonin laboratoriossa tehty tutkimus on osoittanut, että TNF voi estää hermosolujen kuoleman/ apoptoosin mekanismilla, johon liittyy transkriptiotekijän NF-KB aktivointi, joka indusoi antioksidanttisten entsyymien ja Bcl-2: n ilmentymisen .
Gene
Ihmisen TNF -geeni kloonattiin vuonna 1985. Se kartoitetaan kromosomiin 6p 21.3, ulottuu noin 3 kilobaasiin ja sisältää 4 eksonia . Viimeinen eksoni on samanlainen kuin lymfotoksiini alfa (LTA, kerran nimetty TNF-β: ksi). Kolme prime-transloitumaton alue (3'-UTR) TNF sisältää AU-rikas elementin (ARE).
Rakenne
TNF: ää tuotetaan pääasiassa 233 aminohapon pituisena tyypin II kalvon läpäisevänä proteiinina, joka on järjestetty stabiileihin homotrimeereihin. Tästä membraaniin integroidusta muodosta liukeneva homotrimeerinen sytokiini (sTNF) vapautuu proteolyyttisen katkaisun kautta metalloproteaasi-TNF-alfa-konvertoivan entsyymin (TACE, jota kutsutaan myös ADAM17: ksi ) kautta. Liukoinen 51 kDa: n trimeerinen sTNF pyrkii dissosioitumaan pitoisuuksilla, jotka ovat alle nanomolaarisen alueen, menettäen siten bioaktiivisuutensa. Ihmisen TNF: n erittynyt muoto saa kolmion muotoisen pyramidin muodon ja painaa noin 17 kDa. Sekä erittynyt että kalvoon sitoutunut muoto ovat biologisesti aktiivisia, vaikka kummankin toiminnot ovat kiistanalaisia. Molemmilla muodoilla on kuitenkin päällekkäisiä ja erillisiä biologisia toimintoja.
Tavallinen hiiri -TNF ja ihmisen TNF ovat rakenteellisesti erilaisia. 17 kilodaltonin (kDa) TNF-protomeerit (185 aminohappoa pitkät) koostuvat kahdesta rinnakkaisesta β-laskostetusta levystä, joissa on rinnakkaiset β-juosteet , muodostaen TNF-perheelle tyypillisen hyytelörullan β-rakenteen löytyy viruksen kapsidiproteiineista .
Solun signalointi
TNF voi sitoa kaksi reseptoria, TNFR1 ( TNF -reseptorityyppi 1; CD120a; p55/60) ja TNFR2 (TNF -reseptorityyppi 2; CD120b; p75/80). TNFR1 on 55 kDa ja TNFR2 on 75 kDa. TNFR1 ilmentyy useimmissa kudoksissa, ja se voidaan täysin aktivoida sekä kalvoon sitoutuneilla että liukoisilla trimeerisillä TNF-muodoilla, kun taas TNFR2 löytyy tyypillisesti immuunijärjestelmän soluista ja reagoi TNF-homotrimeerin kalvoon sitoutuneeseen muotoon. Koska suurin osa TNF -signalointia koskevista tiedoista on peräisin TNFR1: stä, TNFR2: n rooli on todennäköisesti aliarvioitu. Ainakin osittain siksi, että TNFR2: lla ei ole solunsisäistä kuolemaa, sillä on neuroprotektiivisia ominaisuuksia.
Joutuessaan kosketuksiin niiden ligandin , TNF-reseptorit muodostavat myös trimeerejä, niiden kärjet sopiva muodostettuihin uriin välillä TNF monomeerien. Tämä sitoutuminen aiheuttaa konformaatiomuutoksen tapahtuvan reseptorissa, mikä johtaa inhiboivan proteiinin SODD dissosioitumiseen solunsisäisestä kuoleman alueesta. Tämä dissosiaatio mahdollistaa adapteriproteiinin TRADD sitoutumisen kuoleman domeeniin, joka toimii alustana myöhempää proteiinin sitoutumista varten. TRADD -sitoutumisen jälkeen voidaan aloittaa kolme reittiä.
- NF-κB : n aktivointi : TRADD rekrytoi TRAF2: n ja RIP: n. TRAF2 puolestaan rekrytoi monikomponenttinen proteiini kinaasi IKK , jolloin seriini-treoniini -kinaasi RIP sen aktivoimiseksi. IKK fosforyloi inhiboivan proteiinin, IκBα , joka normaalisti sitoutuu NF-κB: hen ja estää sen translokaatiota, ja hajottaa sen jälkeen vapauttaen NF-κB: n. NF-κB on heterodimeerinen transkriptiotekijä, joka siirtyy ytimeen ja välittää laajan joukon proteiineja, jotka osallistuvat solujen selviytymiseen ja lisääntymiseen, tulehdusvasteeseen ja apoptoottisiin tekijöihin.
- MAPK -reittien aktivointi : Kolmesta suuresta MAPK -kaskadista TNF indusoi stressiin liittyvän JNK -ryhmän voimakkaan aktivoitumisen , herättää p38 -MAPK: n kohtalaisen vasteen ja on vastuussa klassisten ERK: iden minimaalisesta aktivoitumisesta . TRAF2 / Rac aktivoi JNK aiheuttavien ylävirran kinaasien on MLK2 / MLK3 , TAK1 , MEKK1 ja ASK1 (joko suoraan tai GCK: t ja Trx, vastaavasti). SRC-Vav-Rac-akseli aktivoi MLK2/MLK3: n ja nämä kinaasit fosforyloivat MKK7: n , joka sitten aktivoi JNK: n . JNK siirtyy ytimeen ja aktivoi transkriptiotekijät , kuten c-Jun ja ATF2 . JNK reitti on osallisena solujen erilaistumiseen , proliferaatioon, ja on yleensä pro- apoptoottisen .
- Kuoleman signaloinnin induktio: Kuten kaikki TNFR-superperheen kuolematunnusta sisältävät jäsenet, TNFR1 on mukana kuoleman signaloinnissa. TNF: n aiheuttamalla solukuolemalla on kuitenkin vain vähäinen rooli verrattuna sen ylivoimaisiin toimintoihin tulehdusprosessissa. Sen kuolemaa aiheuttava kyky on heikko verrattuna muihin perheenjäseniin (kuten Fas ), ja se peitetään usein NF-κB : n anti- apoptoottisilla vaikutuksilla. Siitä huolimatta TRADD sitoo FADD: tä , joka värvää sitten kysteiiniproteaasikaspaasi -8: n . Korkea pitoisuus kaspaasi -8 indusoi sen autoproteolyyttinen aktivoitumisen ja jälkeen irrotetaan efektorin kaspaasien , mikä johtaa solujen apoptoosiin .
Lukuisat ja usein ristiriitaiset vaikutukset, joita edellä mainitut reitit välittävät, osoittavat, että on olemassa laaja cross-talk. Esimerkiksi NF-KB parantaa C-FLIP: n , Bcl-2 : n ja cIAP1 / cIAP2: n transkriptiota , jotka estävät kuoleman signalointia. Toisaalta aktivoidut kaspaasit lohkaisevat useita NF-KB-reitin komponentteja, mukaan lukien RIP, IKK ja itse NF-KB: n alayksiköt. Muut tekijät, kuten solutyyppi, muiden sytokiinien samanaikainen stimulaatio tai reaktiivisten happilajien määrä (ROS) voivat muuttaa tasapainoa yhden tai toisen polun hyväksi. Tällainen monimutkainen signalointi varmistaa, että aina kun TNF vapautuu, eri solut, joilla on erittäin erilaisia toimintoja ja olosuhteita, voivat kaikki reagoida asianmukaisesti tulehdukseen . Molemmat proteiinimolekyylit tuumorinekroositekijä alfa ja keratiini 17 näyttävät liittyvän toisiinsa suun limakalvon fibroosin tapauksessa
Eläinmalleissa TNF tappaa valikoivasti autoreaktiivisia T -soluja .
On myös näyttöä siitä, että TNF-a-signalointi laukaisee alavirran epigeneettisiä muutoksia, jotka johtavat tulehdusta edistävien vasteiden kestävään tehostumiseen soluissa.
Entsyymisäätely
Tämä proteiini voi käyttää morpheein mallia allosteerinen säätely .
Fysiologia
TNF: n uskottiin tuottavan pääasiassa makrofageja , mutta sitä tuottavat myös monenlaiset solutyypit, mukaan lukien imusolut , syöttösolut , endoteelisolut , sydämen myosyytit , rasvakudos , fibroblastit ja neuronit . Suuria määriä TNF: ää vapautuu vasteena lipopolysakkaridille , muille bakteerituotteille ja interleukiini-1: lle (IL-1). Iholla syöttösolut näyttävät olevan hallitseva lähde ennalta muodostetulle TNF: lle, joka voi vapautua tulehduksellisen ärsykkeen (esim. LPS) vaikutuksesta.
Sillä on useita vaikutuksia eri elinjärjestelmiin, yleensä yhdessä IL-1: n ja interleukiini-6: n (IL-6) kanssa:
- On hypotalamus :
- Stimulaatio hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin stimuloimalla vapautumista kortikotropiinia vapauttavan hormonin (CRH)
- Ruokahalun tukahduttaminen
- Kuume
- On maksa : edistää akuutin vaiheen vasteen , joka johtaa lisääntymiseen C-reaktiivisen proteiinin ja useita muita välittäjäaineita. Se myös aiheuttaa insuliiniresistenssiä edistämällä insuliinireseptorisubstraatin 1 (IRS-1) seriinifosforylaatiota, mikä heikentää insuliinin signalointia
- Se on voimakas kemoatraktantti neutrofiileille ja edistää adheesiomolekyylien ilmentymistä endoteelisoluissa ja auttaa neutrofiilejä siirtymään.
- Makrofageilla: stimuloi fagosytoosia ja IL-1-hapettimien ja tulehduksellisen lipidiprostaglandiini E2: n (PGE 2 ) tuotantoa
- Muissa kudoksissa: insuliiniresistenssin lisääminen . TNF fosforyloi insuliinireseptorin seriinitähteitä ja estää signaalinsiirron.
- Aineenvaihdunnasta ja ruoan saannista: säätelee katkeraa makuaistia.
Paikallinen TNF -pitoisuuden nousu aiheuttaa tulehduksen perusoireita: lämpöä, turvotusta, punoitusta, kipua ja toiminnan heikkenemistä.
Vaikka suuret TNF - pitoisuudet aiheuttavat sokin kaltaisia oireita , pitkäaikainen altistuminen pienille TNF-pitoisuuksille voi johtaa kakeksiaan , tuhlaavaan oireyhtymään. Tämä löytyy esimerkiksi syöpäpotilailta .
Sanoi et ai. osoitti, että TNF aiheuttaa IL-10-riippuvaisen CD4-T-solujen laajentumisen ja toiminnan estämisen säätelemällä PD-1-tasoja ylöspäin monosyyteillä, mikä johtaa IL-10-tuotantoon monosyyteillä sen jälkeen, kun PD-1 on sitoutunut PD-L: llä.
Tutkimus Pedersen et ai. osoittaa, että liikunnan aiheuttama myokiinituotanto estää TNF: n lisääntymisen vasteena sepsikseen . Sen tutkimiseksi, indusoiko akuutti liikunta todellisen tulehduskipulääkkeen, kehitettiin '' matala-asteisen tulehduksen '' malli, jossa terveille vapaaehtoisille annettiin pieni annos E. coli- endotoksiinia , jotka oli satunnaistettu lepäämään tai harjoittelemaan ennen endotoksiinin anto. Lepohenkilöillä endotoksiini aiheutti 2--3-kertaisen nousun kiertävissä TNF-pitoisuuksissa. Sitä vastoin, kun koehenkilöt suorittivat 3 tunnin ergometrisyklin ja saivat endotoksiiniboluksen 2,5 tunnissa, TNF -vaste oli täysin tylsä. Tämä tutkimus tarjoaa joitakin todisteita siitä, että akuutti liikunta voi estää TNF: n tuotantoa.
Aivoissa TNF voi suojata eksitotoksisuutta vastaan . TNF vahvistaa synapseja. Neuronien TNF edistää niiden selviytymistä, kun taas makrofagien ja mikroglioiden TNF johtaa neurotoksiiniin, jotka indusoivat apoptoosia.
TNF-a- ja IL-6- pitoisuudet ovat kohonneet liikalihavuudessa . Monoklonaalinen vasta-aine TNF-a: ta vastaan liittyy enemmän lihavuuden lisääntymiseen kuin vähenemiseen, mikä osoittaa, että tulehdus on pikemminkin lihavuuden tulos kuin syy.
Farmakologia
TNF edistää tulehdusreaktiota, mikä puolestaan aiheuttaa monia kliinisiä ongelmia, jotka liittyvät autoimmuunisairauksiin, kuten nivelreumaan , selkärankareumaan , tulehdukselliseen suolistosairauteen , psoriaasiin , hidradeniitti suppurativaan ja tulenkestävään astmaan . Näitä häiriöitä hoidetaan joskus käyttämällä TNF -estäjää . Tämä esto voidaan saavuttaa käyttämällä monoklonaalista vasta -ainetta , kuten infliksimabia (Remicade), joka sitoutuu suoraan TNF: ään, adalimumabia (Humira), sertolitsumabipegolia (Cimzia) tai houkuttelevaa kiertävän reseptorin fuusioproteiinia , kuten etanerseptiä (Enbrel), joka sitoutuu enemmän TNF: ään affiniteetti kuin TNFR.
Toisaalta joillakin TNF -estäjillä hoidetuilla potilailla sairaus pahenee tai uusi autoimmuunisairaus alkaa. TNF: llä näyttää olevan myös immunosuppressiivinen puoli. Yksi selitys mahdolliselle mekanismille on tämä havainto, että TNF: llä on positiivinen vaikutus sääteleviin T -soluihin (Tregs), koska se sitoutuu tuumorinekroositekijäreseptori 2: een (TNFR2).
Anti-TNF- hoito on osoittanut vain vähäisiä vaikutuksia syövän hoidossa. Hoito Munuaissolukarsinooman kanssa infliksimabi johti pitkäaikaiseen sairauden vakiintumista tietyillä potilailla. Etanerseptiä testattiin rintasyöpää ja munasarjasyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, ja joillakin potilailla tauti oli pitkään vakiintunut IL-6: n ja CCL2 : n alentamisen kautta . Toisaalta infliksimabin tai etanerseptin lisääminen gemsitabiiniin pitkälle edennyttä haimasyöpää sairastavien potilaiden hoidossa ei liittynyt tehon eroihin verrattuna lumelääkkeeseen.
Vuorovaikutukset
TNF: n on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa kanssa TNFRSF1A .
Nimikkeistö
Koska LTα: ta ei enää viitata TNFβ: ksi , TNFα: ta edellisenä geenisymbolina kutsutaan nykyään yksinkertaisesti TNF: ksi, kuten HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) -tietokannasta näkyy .
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Tasonermin" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- "Kasvaimen nekroositekijä-alfa" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- Kasvaimen nekroositekijä-alfa Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoissa (MeSH)
- Yleiskatsaus kaikista ATE : ssä saatavilla olevista rakenteellisista tiedoista UniProtille : P01375 (tuumorinekroositekijä) PDBe-KB: ssä .