Interleukin -1 -perhe - Interleukin-1 family

Interleukiini-1 /18
IL-1a : n kiderakenne ( ATE : 2ILA ).
Tunnisteet
Symboli	IL1
Pfam	PF00340
InterPro	IPR000975
PROSITE	PDOC00226
SCOP2	1i1b / SOVELTAMISALA / SUPFAM
Saatavilla olevat proteiinirakenteet: Pfam   rakenteet / ECOD   ATE RCSB ATE ; PDBe ; PDBj ATE rakenteen yhteenveto

Interleukiini-1 perhe ( IL-1 -perheen ) on ryhmä 11 sytokiinien , jolla on keskeinen rooli säätelyssä immuuni- ja inflammatoriset vasteet infektioille tai steriiliä loukkauksia.

Löytö

Näiden sytokiinien löytäminen alkoi kuumeen patogeneesin tutkimuksilla . Tutkimukset suorittivat Eli Menkin ja Paul Beeson vuosina 1943–1948 kanin peritoneaalisista eritteistä vapautuneiden proteiinien kuumetta tuottavista ominaisuuksista . Näitä tutkimuksia seurasivat useiden tutkijoiden lausunnot, jotka olivat ensisijaisesti kiinnostuneita kuumeen ja infektion/tulehduksen välisestä yhteydestä. Termin "interleukiini" perustana oli virtaviivaistaa makrofagien ja lymfosyyttien liukoisille tekijöille liittyvien biologisten ominaisuuksien kasvavaa määrää . Makrofagituote sai nimen IL-1, kun taas IL-2: ta käytettiin lymfosyyttituotteen määrittämiseen. Näiden nimien antamishetkellä ei ollut tiedossa aminohapposekvenssianalyysiä ja termejä käytettiin biologisten ominaisuuksien määrittämiseen.

Vuonna 1985 kaksi erillistä, mutta kaukaisesti toisiinsa liittyvää täydentävää DNA: ta, jotka koodaavat ihmisen IL-1-aktiivisuutta jakavia proteiineja, raportoitiin eristettävän makrofagien cDNA-kirjastosta, mikä määrittelee IL-1-perheen kaksi yksittäistä jäsentä- IL-1a ja IL-1β .

Interleukin-1 superperhe

IL-1-perhe on 11 sytokiiniryhmä, joka indusoi tulehdusta edistävien sytokiinien monimutkaisen verkoston ja integriinien ilmentymisen kautta leukosyyteissä ja endoteelisoluissa, säätelee ja käynnistää tulehdusreaktioita.

IL-1α ja IL-1β ovat tutkituimpia jäseniä, koska ne löydettiin ensin ja koska niillä on voimakkaasti tulehdusta edistävä vaikutus. Heillä on luonnollinen antagonisti IL-1Ra (IL-1-reseptoriantagonisti). Kaikki kolme niistä sisältävät beeta-trefoil-taitoksen ja sitovat IL-1-reseptorin (IL-1R) ja aktivoivat signaloinnin MyD88-sovittimen kautta, joka on kuvattu tämän sivun signalointi-osiossa. IL-1Ra säätelee IL-1a- ja IL-1β-tulehdusta edistävää aktiivisuutta kilpailemalla niiden kanssa reseptorin sitoutumiskohdista.

Yhdeksän IL-1 superperheen jäsentä esiintyy yksittäisessä klusterissa ihmisen kromosomissa kaksi; sekvenssin ja kromosomaalisen anatomian todisteet viittaavat siihen, että ne on muodostettu proto-IL-1β-ligandin geenien päällekkäisyyksien sarjan kautta. Tällä tavalla IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 ja IL-1RA ovat hyvin todennäköisesti esivanhempien perheenjäseniä, joilla on yhteinen suku. . IL-18 ja IL-33 ovat kuitenkin eri kromosomeissa, eikä sekvenssistä tai kromosomaalisesta anatomiasta ole riittävästi näyttöä siitä, että heillä olisi yhteinen syntyperä muiden IL-1-superperheen jäsenten kanssa. IL-33 ja IL-18 on sisällytetty IL-1-superperheeseen rakenteellisten samankaltaisuuksien, toimintojen päällekkäisyyden ja niiden signalointiin liittyvien reseptorien vuoksi.

Synteesi

Kaikki IL-1-perheen jäsenet, IL-1Ra: ta lukuun ottamatta , syntetisoidaan ensin prekursoriproteiinina , mikä tarkoittaa, että se syntetisoidaan proteiinin pitkäksi muodoksi, joka on hajotettava proteolyyttisesti lyhyemmäksi, aktiiviseksi molekyyliksi. kutsutaan yleensä kypsäksi proteiiniksi . IL-1 -perheen esiasteista ei ole selvä signaali peptidin käsittelyä ja eritystä ja yksikään niistä löytyy Golgissa ; ne kuuluvat ns. johtajattomaan eritysproteiiniryhmään. IL-1a: n ja IL-33: n samanlainen piirre on, että niiden esiastemuodot voivat sitoutua niiden reseptoriin ja voivat aktivoida signaalinsiirron. Mutta tämä ei ole yhteinen piirre kaikille IL-1-perheen jäsenille, koska IL-1β- ja IL-18- prekursorimuodot eivät sido reseptoreitaan ja vaativat proteolyyttistä pilkkomista joko solunsisäisellä kaspaasi-1: llä tai solunulkoisilla neutrofiilisillä proteaaseilla .

Nimikkeistö

Interleukiini-1 superperheen on 11 jäsentä, joilla on samankaltaisia geenin rakenne, vaikka alun perin se sisälsi vain neljä jäsentä IL-1α , IL-1β , IL-1 Ra ja IL-18: . Toisen 5 jäsenen löytämisen jälkeen päivitetty nimikkeistö hyväksyttiin yleisesti, joka sisälsi kaikki IL-1- sytokiiniperheen jäsenet . Vanhat IL-1-jäsenet nimettiin uudelleen nimiksi IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 ja IL-1F4.

Mutta nimikkeistön uusien suuntausten mukaan IL-1-perheen vanhat nimet palasivat. Vuonna 2010 laboratoriot ympäri maailmaa olivat yhtä mieltä siitä, että IL-1α, IL-1β, IL-1Ra ja IL-18 ovat tutumpia yleiselle tieteelliselle tiedolle. Mukaan, että he ehdottivat, että IL-1F6, IL-1F8 ja IL-1F9 pitäisi saada uusia nimiä IL-36α , IL-36β ja IL-36γ , vaikka ne koodaavat erilliset geenit , ne käyttävät samaa reseptoria kompleksin IL -1Rrp2 ja ydinreseptori IL- 1RAcP ja tuottavat lähes identtiset signaalit. Nimikkeistö ehdottaa myös, että IL-1F5 nimetään uudelleen IL-36Ra: ksi , koska se toimii antagonistina IL-36α: lle, IL-36β: lle ja IL-36y: lle samalla tavalla kuin IL-1Ra toimii IL-1α: lle ja IL-1β: lle. Toinen tarkistus oli IL-1F7: n nimeäminen uudelleen IL-37: ksi, koska tällä tukahduttavalla sytokiinillä on monia silmukointivaihtoehtoja , niitä tulisi kutsua IL-37a: ksi, IL-37b: ksi ja niin edelleen. For IL-1F10 on varattu nimi, IL-38.

Merkinanto

IL-1α ja IL-1β sitoutuvat samaan reseptorimolekyyliin, jota kutsutaan tyypin I IL-1-reseptoriksi ( IL-1R I). On kolmasosa ligandi tämän reseptorin - interleukiini-1-reseptoriantagonisti (IL-1 Ra), joka ei aktivoi alavirran signalointia, joten se toimii estäjänä IL-1α: n ja IL-1β signalointia kilpailemalla niiden kanssa sitoutumiskohdista ja reseptorin .

IL-1α tai IL-1β sitoutuvat ensin IL-1RI: n ensimmäiseen solunulkoiseen ketjuun , joka värvää IL-1-reseptorin lisäproteiinin (IL-1RAcP), joka toimii ydinreseptorina ja on välttämätön signaalinsiirrolle, ja sitä tarvitaan myös IL-1RI: n aktivoimiseksi IL-18: lla ja IL-33: lla .

Muodostamisen jälkeen reseptori heterodimeerinen kompleksi, joka on koottu IL-1α: n tai IL-1β, IL-1RI ja IL-1RAcP kahta solunsisäistä adaptoriproteiinit kootaan konservoituneita sytosolin alueeseen, joita kutsutaan Toll- ja IL-1 R-kaltainen (TIR) domeenit . Niitä kutsutaan myelooisen erilaistumisen primaarivastegeeniksi 88 ( MYD88 ) ja interleukiini-1-reseptorin aktivoimaksi proteiinikinaasiksi (IRAK) 4. IRAK4 : n fosforylaatiota seuraa IRAK1: n , IRAK2: n ja tuumorinekroositekijäreseptoriin liittyvän tekijän (TRAF) 6 fosforylaatio . TRAF6 on ubikitiini E3-ligaasi , että yhdessä ubikitiinin-konjugointientsyymiä (ubikitiini E2 ligaasi) kompleksi kiinnittyy K63-sidottu polyubiquitin ketjut joitakin IL-1signaling välituotteita, esimerkiksi TGF-β-aktivoitu proteiinikinaasi ( TAK-1 ) . Tämä helpottaa TAK-1: n yhdistämistä TRAF6: een ja MEKK3: een . Nämä signalointireitit johtavat monien transkriptiotekijöiden, kuten NF-KB , AP-1 , c-Jun N-terminaalinen kinaasi (JNK) ja p38 MAPK, aktivoitumiseen .

IL-1α- esiasteesta ja kypsästä IL-1β: stä puuttuu signaalipeptidi, jonka pitäisi ohjata ne endoplasmista / Golgi- riippuvaiseen eritysreitille, ja ne erittyvät epätavallisella proteiinieritysreitillä , jonka mekanismia ja säätelyä ei tunneta.

Biologinen toiminta

Kudoksen makrofagit , monosyytit , fibroblastit ja dendriittisolut tuottavat voimakkaasti IL-1: tä , mutta sitä ilmentävät myös B-lymfosyytit , NK-solut , mikrogliat ja epiteelisolut . Ne muodostavat tärkeän osan kehon tulehduksellisesta vasteesta infektioita vastaan . Nämä sytokiinit lisäävät adheesiotekijöiden ilmentymistä endoteelisoluissa mahdollistamaan immunokompetenttien solujen, kuten fagosyyttien , lymfosyyttien ja muiden, siirtymisen (kutsutaan myös diapedesiksi ) infektiokohtiin. Ne vaikuttavat myös hypotalamuksen , lämmönsäätelykeskuksen, toimintaan, mikä johtaa kehon lämpötilan nousuun ( kuume ). Siksi IL-1: tä kutsutaan endogeeniseksi pyrogeeniksi . Kuumeen lisäksi IL-1 aiheuttaa myös hyperalgesiaa (lisääntynyt kipuherkkyys), vasodilataatiota ja hypotensiota .

IL-1a

IL-1α on "kaksitoiminen sytokiini", mikä tarkoittaa, että sillä on rooli ytimessä vaikuttamalla transkriptioon sekä sen solunulkoisiin reseptorivälitteisiin vaikutuksiin klassisena sytokiininä . Myös IL-33 kuuluu tähän ryhmään.

IL-1α syntetisoituu esiasteproteiinina ja se on konstitutiivisesti tallennetaan sytoplasmassa ja solujen sekä mesenkymaalista alkuperää ja epiteelisoluissa . Sitä vastoin monosyytit ja makrofagit eivät sisällä esimuodostettuja IL-1a-esiasteita, vaan perustuvat sen sijaan de novo -synteesiin. IL-1a-esiaste prosessoidaan kypsään 17 kDa: n muotoon Ca2+-aktivoidulla proteaasilla , kalpainilla . Käsittely vapauttaa että 16 kDa: n N-pään esipalan hajoamistuotteen (ppIL-1α), joka sisältää tumalokalisaatiosekvenssin (NLS), ja translokoituu tumaan , joka toimii transkriptiotekijä . IL-1a: n prekursorimuoto, jolla on sekä N-terminaalinen että C-terminaalinen reseptori-vuorovaikutteinen domeeni, toimii vaurioon liittyvässä molekyylikuvio (DAMP) -molekyylinä. Synnynnäiset immuunisolut tunnistavat DAMP: t , joita kutsutaan myös hälytysmalleiksi , kuvion tunnistusreseptorit (PRR) ja ne toimivat immuunisysteemin vaarasignaaleina . Lyhyesti sanottuna DAMP -yhdisteitä vapautuu stressaantuneista soluista, jotka kärsivät nekroosista tai pyroptoosista, ja niiden solunsisäiset komponentit vapautuvat solunulkoiseen tilaan. Näiden molekyylien väärän taittumisen ja muiden oksidatiivisten muutosten vuoksi muuttuneen pH : n vuoksi synnynnäinen immuunijärjestelmä tunnistaa ne molekyyleiksi, joiden ei pitäisi olla solunulkoisessa tilassa. Solustressi voi johtua infektiosta , vammasta , iskemiasta , hypoksiasta , asidoosista ja komplementin hajoamisesta . IL-33- prekursorin molekyyli toimii samalla tavalla kuin DAMP molekyyli.

Tulehdusvasteet ilman infektiota (kuten iskemia) riippuvat vain IL-1a-signaloinnista Interleukin-1-reseptorin (IL-1R) kautta TLR-signaloinnin sijaan. IL-1α myös stimuloi transkriptiota ja eritystä IL-1β päässä monosyyteistä , joten initiaattoria immuunivasteiden on todennäköisesti IL-1α esiaste induktion neutrofiilien tunkeutuminen. IL-1β näyttää olevan tulehduksen vahvistin rekrytoimalla makrofageja steriilin tulehduksen yhteydessä.

IL-1β

IL-1β syntetisoidaan prekursorimuodon proteiinina vasta stimulaation jälkeen, toisin kuin IL-1a. Sen ilmentymistä indusoi transkriptiotekijä NF-κB sen jälkeen, kun synnynnäiset immuunisolut on altistettu hälytyksille . Tämä tapahtuu esimerkiksi altistuksen jälkeen makrofagien ja dendriittisolujen ja lipopolysakkaridi (LPS), joka sitoutuu TLR4 ja toimii taudinaiheuttajista liittyvän molekyyli- malli , joka on toinen ryhmä alarmins.

IL-1β- prekursorin (ja IL-18 ) synteesi indusoidaan stimuloimalla synnynnäisiä immuunisoluja Tollin kaltaisilla reseptoreilla (TLR) tai RIG: n kaltaisilla reseptoreilla (RLR), mutta saamaan kyky sitoutua IL-1-reseptoriin IL-1β esiaste on lohkaista kysteiini proteaasi kutsutaan kaspaasi-1 . Kaspaasi-1 on aktivoitava tulehdukseksi kutsutulla muodostumalla, jota välittää sytoplasmisen kuvion tunnistusreseptorin signalointi. Joten IL-1β: n eritys tarvitsee nämä kaksi vaihetta ja eri reseptorien aktivoinnin aktivoitua. Erityistilanteissa IL-1β voidaan käsitellä myös muilla proteaaseilla, kuten suuren neutrofiilisen tulehduksen aikana.

IL-18 syntetisoidaan myös esiasteena, jonka kaspaasi-1 pilkkoo.

On viitteitä siitä, että IL-1, ei vähiten IL-1-beeta, on tärkeä energia-aineenvaihdunnan säätelyn kannalta. Esimerkiksi Rothwell ja työtoverit raportoivat todisteita siitä, että IL-1 välittää leptiinin vaikutuksia ruoan saamiseen ja kehon lämpötilaan keskushermoston tasolla (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Leptinin vaikutukset ruoan saamiseen ja kehon lämpötilaa välittää IL-1. Proc Natl Acad Sci USA 96: 7047-7052, 1999). Lisäksi IL-1RI-välitteisen biologisen aktiivisuuden puute IL-1-reseptorin tyrmäyshiirissä aiheuttaa kypsän lihavuuden (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S) , Ohlsson C, Wallenius V, Jansson J. 2006. Aikuinen lihavuus interleukiini-1-reseptori I: n (IL-1RI) knockout-hiirissä. Diabetes, 55: 1205-1213). Samanlainen kypsä lihavuus on havaittu myös IL-6-knockout-hiirillä (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson J 2002. Medicine 8: 75-79). Kolmannen klassisen proinflammatorisen sytokiinin TNFalfan vaikutuksista liikalihavuuteen on raportoitu vähemmän, vaikka Spiegelman ja työtoverit havaitsivat, että sillä on syvällinen vaikutus glukoosin aineenvaihduntaan Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M.Spiegelman . Kasvaimen nekroositekijä-alfa: rasvan ilmentyminen: suora rooli lihavuuteen liittyvässä insuliiniresistenssissä. Science 01 tammikuu 1993: Vuosikerta 259, numero 5091, s. 87–91 DOI: 10.1126/science.7678183).

IL-1ra

IL-1ra: ta tuottavat monosyytit, makrofagit, neutrofiilit, fibroblastit, epiteelisolut, Sertoli-solut, mikroglia. IL-1ra syntetisoidaan esiproteiinina, joka sisältää klassisen 25 aminohapon pituisen signaalisekvenssin, joka mahdollistaa erityksen endoplasmisen retikulum / Golgi-laitteen kautta. Hiiren, rotan ja kanin IL-1ra osoittaa 77, 75 ja 78%: n homologiaa ihmisen IL-1ra: n kanssa. L-1ra osoittaa noin 30%: n homologiaa IL-1β: n kanssa proteiinitasolla. On tunnistettu useita IL-1ra-muotoja: 17 kDa: n muoto, nimeltään sIL-1ra (s = liukoinen) tai myös IL-1ra1. Se sisältää klassisen signaalisekvenssin ja on IL-1ra: n erittynyt muoto. Muilla kahdella muodolla, joihin yleisesti viitataan nimellä icIL-1ra tai IL-1ra2 ja IL-1ra3, ei ole signaalisekvenssiä, niitä ei eritetä ja ne ovat tiukasti solujen välisiä. Liukoista muotoa tuottavat maksasolut ja sitä säätelevät tulehdusta edistävät sytokiinit (IL1-β ja IL1-β: n ja IL-6: n yhdistelmä) ja muut akuutin faasin proteiinit. Solunsisäinen muoto löydettiin fibroblasteista, monosyyteistä, neutrofiileistä, keratinosyyteistä ja keuhkoputkien epiteelisoluista. IL-1ra on tärkeä IL-1: n aiheuttaman ilmentymisen ja IL-1: n aiheuttamien fysiologisten vasteiden säätelijä. IL-1ra toimii kilpailevana IL-1-reseptorin estäjänä in vivo ja in vitro. Se torjuu sekä IL-1α: n että IL-1β: n vaikutuksia. Kun IL-1ra sitoutuu, IL-1-reseptori ei lähetä signaalia solulle. IL-1ra estää sekä IL-1a: n että IL-1β: n vapautumisen, IL-2-erityksen, solupinnan IL-2-reseptorin ilmentymisen. Se estää prostaglandiini E2 -synteesin stimulaatiota nivelsoluissa ja tymosyyttien lisääntymistä. Se myös estää leukotrieeni B4: n vapautumista monosyyteistä bakteerien lipopolysakkarideilla stimulaation jälkeen. Se estää insuliinin vapautumisen eristetyistä haimasoluista.

Tämän geenin polymorfismiin liittyy lisääntynyt osteoporoottisten murtumien riski. IL-1ra-antagonistipuutos (DIRA) on harvinainen synnynnäinen sairaus. Lapset kärsivät vakavasta ihon ja luun tulehduksesta, muut elimet, kuten keuhkot, voivat vaikuttaa. IL-1raa käytetään nivelreuman hoitoon. Sitä tuotetaan kaupallisesti IL-1ra: n yhdistelmämuodossa ja sitä kutsutaan anakinraksi .

IL-18

IL-18 tunnetaan tekijänä, joka indusoi gamma-interferonin (IFN-y) tuotantoa. Se on tulehdusta edistävä sytokiini, jolla on samanlaiset biologiset vaikutukset kuin IL-12: lla ja rakenteellisilla muodoilla IL-1-perheen kanssa. Yhdessä IL-12: n kanssa se välittää solun immuniteettia. Se sitoutuu IL-18Ra-reseptoriin. Sitä tuottavat monosyytit, makrofagit, osteoblastit, keratinosyytit. Se syntetisoidaan inaktiivisena esiasteena, joka pilkotaan proteolyyttisesti aktiiviseen 18 kDa: n muotoon. IL-18 stimuloi T-solujen ja NK-solujen IFN-y-tuotantoa. Se toimii joko itsenäisesti tai synergisoituu IL-12: n kanssa, mikä voi johtaa monosyytti / makrofagijärjestelmän nopeaan aktivoitumiseen. Tämän sytokiinin ja IL-12: n yhdistelmä estää IL-4: stä riippuvaisen IgE: n ja IgG1: n tuotannon ja puolestaan ​​edistää B-solujen IgG2-tuotantoa. Näiden fysiologisten toimintojen lisäksi IL-18 on mukana useissa vakavissa tulehdusreaktioissa. IL-18-reseptorin mRNA: n määrä endometriumissa sekä sitoutuvan proteiinin määrän suhde interleukiiniin on todistetusti lisääntynyt endomyoosista kärsivillä potilailla verrattuna terveisiin yksilöihin. IL-18 monistuu myös Hashimoton kilpirauhastulehduksessa. Tämän interleukiinin on osoitettu lisäävän β -amyloidituotantoa Alzheimerin taudin neuroneissa.

IL-33

IL-33 syntetisoidaan 31 kDa: n esiasteena ja sitoo ST2- reseptorin ja IL-1RAcP-ydinreseptorin, mikä stimuloi signalointia, joka aktivoi transkriptiotekijät kuten NF-KB ja ERK , p38 ja JNK MAPK. Signalointi voidaan laukaista IL-33: n prekursorimuodolla samalla tavalla kuin IL-1a- prekursori aktivoi signaloinnin IL-1-reseptorin kautta. Toisaalta, kypsät muodot IL-3395-270, IL-3399-270 ja IL-33109-270, jotka prosessoidaan prekursorista seriini- proteaasien katepsiini G: ja elastaasi , ovat vielä voimakkaampia aktivaattoreita tulehdusvasteiden. Toisin kuin IL-1, kaspaasien , kuten kaspaasi-1: n, käsittely johtaa IL-33: n inaktivointiin.

IL-33 on kaksitoiminen sytokiini . Lisäksi sen kromatiinin -associated toiminto, se ilmentyy konstitutiivisesti terveitä endoteelisoluissa , koska se toimii vaimentaa sen jälkeen, kun vapautuminen on solunulkoisessa tilassa solujen yhteydessä immunologisen ei-hiljainen solukuolemaa ( nekroosia tai pyroptosis ), ja asemat sytokiinin tuotannon luonnolliset auttajasolut, nuoosyytit , Th2 -lymfosyytit, syöttösolut , basofiilit , eosinofiilit , invariantit luonnolliset tappajat ja luonnolliset tappaja -T -solut . Se osallistuu allergisiin ja loisten aiheuttamiin tulehdusreaktioihin.

IL-36a

IL-36a ilmentyy pernassa, imusolmukkeissa, risoissa, luuytimessä, B-soluissa. Tämä jäsen on ainutlaatuinen siinä mielessä, että sitä syntetisoivat lisäksi T -lymfosyytit. Se liittyy eniten IL-37: een ja IL-36β: hen.

IL-36β

IL-36β ilmentyy risoissa, luuytimessä, sydämessä, istukassa, keuhkoissa, kiveksissä, suolistossa, monosyyteissä ja B-lymfosyyteissä. Se on eniten samanlainen kuin IL-36α (IL-1F6). Kaksi vaihtoehtoista transkriptiota, jotka koodaavat samaa proteiinia, on kuvattu.

IL-36y

Keratinosyytit tuottavat eniten IL-36y: tä. Se aktivoi NF-KB: n interleukiini 1 -reseptorimaisen 2: n (IL-1Rrp2) kautta, ja IL-36ra estää sitä erityisesti. Sen tuotanto lisääntyy IL-1β- ja TNF-a-stimulaation jälkeen, mutta ei IL-18- tai IFN-y-stimulaation jälkeen. IL-36y: llä on tärkeä rooli ihon immuniteetissa ja tulehduksessa. Ilmentyminen lisääntyy kroonisen kosketusyliherkkyyden, herpes simplex -virusinfektion ja psoriaasin aikana.

IL-36ra

Keratinosyytit ilmentävät voimakkaasti IL-36ra: ta psoriaattisessa ihossa, istukassa, kohdussa, aivoissa, munuaisissa, monosyyteissä, B-lymfosyyteissä ja dendriittisoluissa. IL-36ra on 155 aminohappoa pitkä ja siitä puuttuu signaalisekvenssi. IL-36ra jakaa IL-1ra: n kanssa 52%: n homologian aminohapposekvenssissä. IL-36ra toimii epäspesifisenä tulehduksen ja synnynnäisen immuniteetin estäjänä. Se estää IL-36a: n indusoimaa NF-KB-aktivaatiota.

IL-37

IL-37 ilmentyy useimmissa kudoksissa. Se on ensimmäinen IL-1-perheen jäsen, joka muodostaa homodimeerejä. IL-37 estää epäspesifisesti tulehdusreaktiota ja synnynnäistä immuniteettia. IL-1F7: ää on myös löydetty ytimestä, jossa se voi toimia ydintekijänä. Tämä sytokiini voi sitoutua tai olla IL-18-reseptorin ligandi (IL18R1 / IL-1Rrp). Se sitoutuu interleukiini 18: ta sitovaan proteiiniin (IL18BP) muodostaen kompleksin IL-18-reseptorin (IL-1F4) beeta-alayksikön kanssa ja estää siten sen aktiivisuuden. On kuvattu 5 vaihtoehtoista transkriptiota, jotka koodaavat erilaisia ​​IL-37-isoformia.

IL-38

IL-38 ilmentyy sekä ihossa että risoissa. Se säätelee sekä synnynnäistä että adaptiivista immuniteettia. Se sitoutuu liukoiseen IL-1RI-reseptoriin. Kaksi vaihtoehtoista transkriptiota, jotka koodaavat samaa proteiinia, on kuvattu.

Sytokiinin indusoima efektorisytokiinituotanto

IL-33 : lla on tehtävä ns sytokiinin aiheuttaman efektori sytokiinituotannon, joka tarkoittaa sitä, että tuotannon efektorisytokiinien mukaan eriytetty auttaja-T-lymfosyyttien on sytokiini riippuvainen ja voi tapahtua ilman antigeenin stimulaatiota T-solureseptorin näiden solujen. IL-33 yhdessä joidenkin STAT5- aktivaattorien, kuten IL-2: n , IL-7: n tai TSLP: n kanssa , säätelee oman reseptorinsa ilmentymistä jo erilaistuneissa Th2-lymfosyyteissä, koska naiiveilla T-auttajasoluilla eikä Th1- tai Th17-populaatioilla ei ole ST2: ta reseptoreihin. Tämä ylössäätely toimii positiivisena palautteena, mikä aiheuttaa IL-33-riippuvaisten signalointireittien entistä voimakkaamman aktivoitumisen lymfosyytissä. Tätä ylössäätöä ohjaa suoraan GATA3- transkriptiotekijä . IL-33 yhdessä IL-2: n, IL-7: n tai TSLP: n kanssa stimuloi myös solujen lisääntymistä. IL-33- ja STAT5-aktivaattorilla stimuloiduista Th2-soluista erittyvä efektorisytokiini on IL-13 , joka on NF-KB: stä riippuvainen. IL-13 on hyvin samanlainen kuin IL-4 in aminohapposekvenssin ja rakenne. He käyttivät myös samaa tyypin II IL-4-reseptoria STAT6: n aktivoimiseksi .

Samankaltaisia toimintoja on IL-1 Th17 soluja ja IL-18: on Th1-lymfosyyttejä . IL-1: llä yhdistettynä joihinkin ST17- aktivaattoreihin, kuten IL-6 , IL-21 tai IL-23 , jotka ovat tärkeitä Th17-lymfosyyttien erilaistumiselle, on samanlainen positiivinen palaute Th17-soluissa kuin IL-33- ja STAT5- aktivaattorilla Th2-soluissa . Ne säätelevät voimakkaasti IL-1-reseptorin ja RORγt : n ilmentymistä stimuloitujen Th17-lymfosyyttien pinnalla. Tämän signaloinnin välittämät efektorisytokiinit ovat IL-17A , IL-4 ja IL-6 . IL-18: lla ja IL-12: lla , joka on STAT4- aktivaattori, on samanlaisia ​​vaikutuksia Th1-soluihin säätelemällä IL-18R1- reseptorin ja T-betin ilmentymistä ylöspäin .

IL-1 taudissa ja sen kliininen merkitys

IL-1: llä on merkittävä rooli neuroinflammaatiossa. Tulehduksen aikana aivoissa on kohonnut TNF- ja IL-1-pitoisuus, ja niiden läsnäolo voi aiheuttaa veri-aivoesteen hajoamisen. IL-1-geenien polymorfismien on havaittu edistävän geneettistä alttiutta joillekin syöpille, selkärankareumalle ja Gravesin taudille .

Kliinisen käytön kannalta, koska se on luonnehdittu hematopoieettiseksi tekijäksi, IL-1: tä annettiin potilaille luuydinsiirron jälkeen siirron parantamiseksi. Mutta pian havaittiin, että potilailla oli systeemisen tulehduksen oireita . Näiden reseptorien farmakologista estoa haettiin sitten oireiden lievittämiseksi. Endogeenistä IL-1-reseptoriantagonistia (IL-1Ra), joka tunnetaan myös nimellä anakinra , yritettiin kliinisissä tutkimuksissa vähentää systeemistä tulehdusta, mutta se ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää eroa lumelääkkeeseen verrattuna .

Nykyään IL-1-aktiivisuuden (erityisesti IL-1β ) esto on vakiohoito autoimmuunisairauksia tai lymfoomia sairastaville potilaille . Anakinra (IL-1Ra) on FDA: n hyväksymä terapiaksi nivelreumapotilaille , koska se vähentää oireita ja hidastaa tämän tulehduksellisen sairauden nivelten tuhoutumista. Sitä on myös määrätty potilaille, joilla on kärsimätön tai kytevä myelooma ja joilla on suuri riski kehittyä multippeli myeloomaksi . Yhdessä muiden lääkkeiden kanssa IL-1Ra lisää merkittävästi etenemistä vapaan taudin vuosien määrää vastaanottajissaan. Tämän hoidon edut ovat sen luonnollinen rakenne eikä toksisuutta tai ruoansulatuskanavan häiriöitä .

Viitteet