PTGS1 - PTGS1
Syklo-oksigenaasi 1 ( COX-1 ), joka tunnetaan myös nimellä prostaglandiini G/H -syntaasi 1 , prostaglandiini-endoperoksidisyntaasi 1 tai prostaglandiini H2 -syntaasi 1 , on PTGS1- geenin koodaama entsyymi ihmisissä . Ihmisillä se on yksi kahdesta syklo -oksigenaasista .
Historia
Syklo-oksygenaasin (COX) on keskeinen entsyymi biosynteesireitissä on prostaglandiinien arakidonihappoa . Tämä proteiini eristettiin yli 40 vuotta sitten ja kloonattiin vuonna 1988.
Geeni ja isotsyymit
On olemassa kaksi COX: n isotsyymiä , joita koodaavat erilaiset geenituotteet: konstitutiivinen COX-1 (tämä entsyymi) ja indusoitava COX-2 , jotka eroavat toisistaan ilmentymisen ja kudosten jakautumisen säätelyn suhteen. Näiden kahden transkriptin ekspressiota säätelevät eri tavoin asiaankuuluvat sytokiinit ja kasvutekijät . Tämä geeni koodaa COX-1, joka säätelee angiogeneesiä in endoteelisolujen soluissa. COX-1 osallistuu myös solujen signalointiin ja kudosten homeostaasin ylläpitoon . COX-1: n silmukointivariantti, nimeltään COX-3, tunnistettiin koirien keskushermostossa, mutta se ei aiheuta toiminnallista proteiinia ihmisillä. Kaksi pienempää COX-1-proteiinia (osittaiset COX-1-proteiinit PCOX-1A ja PCOX-1B) on myös löydetty, mutta niiden tarkkoja rooleja ei ole vielä kuvattu.
Toiminto
Prostaglandiini -endoperoxide syntaasi (PTGS), joka tunnetaan myös syklo-oksigenaasi (COX), on keskeinen entsyymi prostaglandiinin biosynteesin. Se muuttaa vapaan arakidonihapon, joka vapautuu kalvon fosfolipideistä sn-2-esterin sitoutumiskohdassa fosfolipaasi A2: n entsymaattisen aktiivisuuden vuoksi, prostaglandiini (PG) H2: ksi. Reaktio sisältää sekä syklo -oksigenaasi ( dioksigenaasi ) että hydroperoksidaasi ( peroksidaasi ) -aktiivisuutta. Syklo -oksigenaasiaktiivisuus sisältää kaksi happimolekyyliä arakidonihappoon tai vaihtoehtoisiin monityydyttymättömiin rasvahapposubstraatteihin, kuten linolihappoon ja eikosapentaeenihappoon . Aineenvaihduntaa arakidonihapon muodostaa labiilin välituote peroksidi, PGG2 , joka pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, PGH2, jonka entsyymin hydroperoksidaasientsyymin aktiivisuutta.
Vaikka arakidonihappo metaboloituu pääasiassa PGG2: ksi, COX-1 muuntaa tämän rasvahapon myös pieniksi määriksi raseemista seosta, jossa on 15-hydroksisosatetraeenihappoja (eli 15-HETE), jotka koostuvat ~ 22% 15 ( R ) -HETE: stä ja ~ 78% 15 ( S ) -HETE- stereoisomeerejä sekä pieni määrä 11 ( R ) -HETE. Näillä kahdella 15-HETE-stereoisomeerillä on luontainen biologinen aktiivisuus, mutta ehkä vielä tärkeämpää, ne voidaan edelleen metaboloida suureksi tulehdusta ehkäisevien aineiden ryhmäksi , lipoksiiniksi . Lisäksi PGG2 ja PGH2 järjestäytyvät ei-entsymaattisesti 12-hydroksiheptadekatrienohappojen seokseksi, nimittäin 1 2- (S) -hydroksi-5Z, 8E, 10E-heptadekatrienohappo (eli 12-HHT) ja 12- (S) -hydroksi-5Z, 8Z, 10E-heptadekatrienohappo ja malonyylidialdehydi . ja se voidaan metaboloida CYP2S1: n kautta 12-HHT: ksi (katso 12-hydroksiheptadekatrienohappo ). Nämä COX-1: n vaihtoehtoiset metaboliitit voivat vaikuttaa sen toimintaan.
COX-1 edistää luonnollisen limakalvon muodostumista, joka suojaa vatsan sisäosaa ja vähentää happojen eritystä ja vähentää pepsiinipitoisuutta. COX-1 on normaalisti läsnä useilla kehon alueilla, mukaan lukien vatsan lisäksi myös kaikki tulehduskohdat.
Lääketieteellinen merkitys
Ei- steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), kuten aspiriini, estävät COX-1: tä . Tromboksaani A2 , COX-1: n tärkein tuote verihiutaleissa, indusoi verihiutaleiden aggregaatiota. COX-1: n esto riittää selittämään, miksi pieniannoksinen aspiriini vähentää sydämen vajaatoimintaa.
Katso myös
- Arakidonihappo
- Syklo -oksigenaasi
- Syklo -oksigenaasi 2
- Tulehduskipulääke
- COX-2-selektiivisten estäjien löytäminen ja kehittäminen
- COX-2-selektiivinen estäjä
Viitteet
Lue lisää
- Richards JA, Petrel TA, Brueggemeier RW (helmikuu 2002). "Signalointireitit, jotka säätelevät aromataasia ja syklo -oksigenaaseja normaaleissa ja pahanlaatuisissa rintasoluissa". Steroidien biokemian ja molekyylibiologian lehti . 80 (2): 203–122. doi : 10.1016/S0960-0760 (01) 00187-X . PMID 11897504 . S2CID 12728545 .
- Wu T, Wu H, Wang J, Wang J (2011). "Syklo -oksigenaasien ja prostaglandiini E -syntaasien ilmentyminen ja lokalisointi hemorragisissa aivoissa" . Journal of Neuroinflammation . 8 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-8-22 . PMC 3062590 . PMID 21385433 .
- Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). "Pään ja kaulan syövän ehkäisy: nykytila ja tulevaisuudennäkymät". Syövän nykyiset ongelmat . 28 (5): 265–86. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Bingham S, Beswick PJ, Blum DE, Grey NM, Chessell IP (lokakuu 2006). "Syklo -oksigenaasireitin rooli nociceptionissa ja kivussa". Seminaarit solu- ja kehitysbiologiassa . 17 (5): 544–54. doi : 10.1016/j.semcdb.2006.09.001 . PMID 17071117 .
- Diaz A, Reginato AM, Jimenez SA (toukokuu 1992). "Ihmisen prostaglandiini G/H -syntaasin mRNA: n vaihtoehtoinen silmukointi ja näyttö tuloksena olevien transkriptien erilaisesta säätelystä muuttamalla kasvutekijä beeta 1, interleukiini 1 beeta ja tuumorinekroositekijä alfa" . Journal of Biological Chemistry . 267 (15): 10816–22. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 50092-8 . PMID 1587858 .
- Takahashi Y, Ueda N, Yoshimoto T, Yamamoto S, Yokoyama C, Miyata A, Tanabe T, Fuse I, Hattori A, Shibata A (tammikuu 1992). "Ihmisen verihiutaleiden prostaglandiinien endoperoksidisyntaasin (syklo -oksigenaasi) immunoaffiniteettipuhdistus ja cDNA -kloonaus". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 182 (2): 433-8. doi : 10.1016/0006-291X (92) 91750-K . PMID 1734857 .
- Vane JR, Mitchell JA, Appleton I, Tomlinson A, Bishop-Bailey D, Croxtall J, Willoughby DA (maaliskuu 1994). "Syklo-oksigenaasin ja typpioksidisyntaasin indusoituvat isomuodot tulehduksessa" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 91 (6): 2046–50. Bibcode : 1994PNAS ... 91.2046V . doi : 10.1073/pnas.91.6.2046 . PMC 43306 . PMID 7510883 .
- Mollace V, Colasanti M, Rodino P, Lauro GM, Nistico G (elokuu 1994). "HIV-pinnoitteen gp 120 glykoproteiinista riippuvaisen prostaglandiini E2: n vapautumista ihmisen viljellyistä astrosytoomasoluista säätelee typpioksidin muodostuminen". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 203 (1): 87–92. doi : 10.1006/bbrc.1994.2152 . PMID 7521167 .
- Inoue H, Yokoyama C, Hara S, Tone Y, Tanabe T (lokakuu 1995). "Ihmisen prostaglandiini-endoperoksidisyntaasi-2-geenin transkription säätely lipopolysakkaridilla ja forboliesterillä verisuonten endoteelisoluissa. Sekä ydintekijän osallistuminen interleukiini-6: n ilmentymiskohtaan että cAMP-vaste-elementtiin" . Journal of Biological Chemistry . 270 (42): 24965-71. doi : 10.1074/jbc.270.42.24965 . PMID 7559624 .
- Ren Y, Loose-Mitchell DS, Kulmacz RJ (helmikuu 1995). "Prostaglandiini H -syntaasi-1: C-pään toiminnan arviointi". Biokemian ja biofysiikan arkistot . 316 (2): 751-7. doi : 10.1006/abbi.1995.1100 . PMID 7864630 .
- Picot D, Loll PJ, Garavito RM (tammikuu 1994). "Kalvoproteiinin prostaglandiini H2 -syntaasi-1: n röntgenkiderakenne". Luonto . 367 (6460): 243–9. Bibcode : 1994Natur.367..243P . doi : 10.1038/367243a0 . PMID 8121489 . S2CID 4340064 .
- Kosaka T, Miyata A, Ihara H, Hara S, Sugimoto T, Takeda O, Takahashi E, Tanabe T (toukokuu 1994). "Prostaglandiini-endoperoksidisyntaasia 2 koodaavan ihmisen geenin (PTGS2) karakterisointi". European Journal of Biochemistry / FEBS . 221 (3): 889–97. doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18804.x . PMID 8181472 .
- Otto JC, DeWitt DL, Smith WL (elokuu 1993). "Prostaglandiinien endoperoksidisyntaasien 1 ja -2 N-glykosylaatio ja niiden suuntaukset endoplasmisessa verkkokalvossa" . Journal of Biological Chemistry . 268 (24): 18234–42. doi : 10.1016/S0021-9258 (17) 46835-9 . PMID 8349699 .
- O'Neill GP, Ford-Hutchinson AW (syyskuu 1993). "MRNA: n ilmentyminen syklo-oksigenaasi-1: lle ja syklo-oksigenaasi-2: lle ihmisen kudoksissa" . FEBS -kirjeet . 330 (2): 156–60. doi : 10.1016/0014-5793 (93) 80263-T . PMID 8365485 . S2CID 26397839 .
- Corasaniti MT, Melino G, Navarra M, Garaci E, Finazzi-Agrò A, Nisticò G (syyskuu 1995). "HIV-1 gp120: n aiheuttamien viljeltyjen ihmisen neuroblastoomasolujen kuolemaa estävät NMDA-reseptoriantagonistit ja typpioksidin ja syklo-oksigenaasin estäjät". Neurodegeneraatio . 4 (3): 315–21. doi : 10.1016/1055-8330 (95) 90021-7 . PMID 8581564 .
- Ballif BA, Mincek NV, Barratt JT, Wilson ML, Simmons DL (toukokuu 1996). "Syklo-oksigenaasien vuorovaikutus apoptoosin ja autoimmuuniin liittyvän proteiinin kanssa" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 93 (11): 5544–9. Bibcode : 1996PNAS ... 93.5544B . doi : 10.1073/pnas.93.11.5544 . PMC 39283 . PMID 8643612 .
- Hla T (tammikuu 1996). "Ihmisen syklo-oksigenaasi-1-transkriptin 5,2 kt: n isoformin molekyylikuvaus". Prostaglandiinit . 51 (1): 81–5. doi : 10.1016/0090-6980 (95) 00158-1 . PMID 8900446 .
- Mahida YR, Beltinger J, Makh S, Göke M, Grey T, Podolsky DK, Hawkey CJ (joulukuu 1997). "Aikuisten ihmisen paksusuolen subepiteliaaliset myofibroblastit ilmentävät solunulkoisia matriisiproteiineja ja syklo -oksigenaasi -1: tä ja -2: ta". American Journal of Physiology . 273 (6 pt 1): G1341-8. doi : 10.1152/ajpgi.1997.273.6.G1341 . PMID 9435560 .
- Tsujii M, Kawano S, Tsuji S, Sawaoka H, Hori M, DuBois RN (toukokuu 1998). "Syklo -oksigenaasi säätelee paksusuolen syöpäsolujen aiheuttamaa angiogeneesiä" . Solu . 93 (5): 705–166. doi : 10.1016/S0092-8674 (00) 81433-6 . PMID 9630216 . S2CID 12704830 .