Everolimus - Everolimus
 | |
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Ääntäminen | Everolimuusi / ˌ ɛ v ə r oʊ l ə m ə s / |
| Kauppanimet | Afinitor, Zortress |
| Muut nimet | 42- O - (2-hydroksietyyli) rapamysiini , RAD001 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a609032 |
| Lisenssitiedot | |
| Raskaus luokka |
|
| Reitit hallinnon |
Suun kautta |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Eliminaation puoliintumisaika | ~ 30 tuntia |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,149,896 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 53 H 83 N O 14 |
| Moolimassa | 958,240 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
  (mikä tämä on?) (tarkista)
| |
Everolimuusi on lääkitystä käytetään immunosuppressiivinen estää hylkääminen ja elinsiirrot ja hoidossa munuaissyövän ja muut kasvaimet. On myös tehty paljon tutkimuksia everolimuusista ja muista mTOR -estäjistä kohdennettuina hoitona käytettäväksi useissa syövissä.
Se on 40- O - (2-hydroksietyyli) johdannainen sirolimuusin ja toimii samalla tavalla sirolimuusille estäjänä rapamysiinin kohde nisäkkäässä (mTOR).
Novartis markkinoi sitä kauppanimillä Zortress (USA) ja Certican (Euroopan unioni ja muut maat) elinsiirtolääketieteessä sekä Afinitor (yleiset kasvaimet) ja Votubia (kasvaimet TSC: n seurauksena ) onkologiassa. Everolimuus on saatavana myös Bioconista , tuotenimellä Evertor .
Se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa .
Lääketieteellinen käyttö
Everolimus on hyväksytty useisiin olosuhteisiin:
- Edistynyt munuaissyöpä (Yhdysvaltain FDA hyväksyi maaliskuussa 2009)
- Elinten hyljinnän ehkäisy munuaisensiirron jälkeen (Yhdysvaltain FDA huhtikuu 2010)
- Subependymaalinen jättimäinen solu -astrosytooma (SEGA), joka liittyy tuberoosiskleroosiin (TS) potilailla, jotka eivät sovellu kirurgiseen toimenpiteeseen (US FDA lokakuu 2010)
- Progressiiviset tai metastaattiset haiman neuroendokriiniset kasvaimet, joita ei voida poistaa kirurgisesti (toukokuu 2011)
- Rintasyöpä vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, joilla on pitkälle edennyt hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen syöpä yhdessä eksemestaanin kanssa (Yhdysvaltain FDA, heinäkuu 2012)
- Elinten hyljinnän ehkäisy maksansiirron jälkeen (helmikuu 2013)
- Progressiiviset, hyvin eriytyneet ei-toiminnalliset, neuroendokriiniset kasvaimet (NET) maha-suolikanavasta (GI) tai keuhkoista, joilla on leikkaamaton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus (US FDA helmikuu 2016).
- Tuberoosiskleroosikompleksiin liittyvät osittaiset kohtaukset aikuisille ja 2 -vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsipotilaille. (Yhdysvaltain FDA huhtikuussa 2018).
Yhdistyneen kuningaskunnan kansallinen terveyspalvelu
NHS Englandia on arvosteltu siitä, että se on viivästynyt päättäessään politiikasta, joka koskee everolimuusin määräämistä tuberkuloosin hoidossa . 20 lääkäriä lähetti hallitukselle kirjeen hyväntekeväisyysjärjestön Tuberous Sclerosis Associationin tukemiseksi ja sanoi, että "noin 32 potilaalla, joilla on kriittinen tarve ja joiden lääkärit uskovat, että everolimuusihoito on paras tai ainoa vaihtoehto, ei ole toivoa rahoituksen saamisesta. Useimmat ovat odottaneet monia Noin puolet näistä potilaista on välittömässä katastrofitapauksessa (munuaisten verenvuoto tai munuaisten vajaatoiminta), jolla on suuri ennaltaehkäisevän kuoleman riski. " Toukokuussa 2015 kerrottiin, että tuberkuloosiskleroosista kärsivän lapsen vanhemmat Luke Henry ja Stephanie Rudwick yrittivät myydä kotinsa Brightonissa kerätäkseen 30 000 puntaa tyttärensä Bethanyn hoidosta, jolla on aivoja ja munuaisia maksassa ja kärsii jopa 50 epileptisestä kohtauksesta päivässä.
Kliiniset tutkimukset
Lokakuusta 2010 alkaen vaiheen III tutkimukset ovat käynnissä mahasyövän , maksasolusyövän ja lymfooman osalta . Everolimuusin kokeellinen käyttö tulenkestävissä kroonisissa siirteen ja isännän välisissä sairauksissa raportoitiin vuonna 2012.
Vaiheen III välivaiheen tutkimustulokset vuonna 2011 osoittivat, että Afinitorin (everolimuusin) lisääminen eksemestaanihoitoon pitkälle edennyttä rintasyöpää vastaan voi parantaa merkittävästi etenemistä vailla olevaa eloonjäämistä verrattuna pelkkään eksemestaanihoitoon.
Vuonna 2012 julkaistu tutkimus osoittaa, että everolimuusiherkkyys vaihtelee potilaiden kasvaingenomien mukaan. Joukko potilaita, joilla oli pitkälle edennyt metastaattinen virtsarakon karsinooma (NCT00805129), saivat everolimuusia ja paljastivat yhden potilaan, jolla oli täydellinen vaste everolimuusihoidolle 26 kuukauden ajan. Tutkijat sekvensoivat tämän potilaan genomin ja vertasivat sitä eri viitegenomeihin ja muiden potilaiden genomeihin. He havaitsivat, että TSC1: n mutaatiot johtivat everolimuusin vasteen pidentymiseen ja syövän uusiutumiseen kuluvan ajan pitenemiseen. Mutatoitunut TSC1 oli ilmeisesti tehnyt näistä kasvaimista alttiita everolimuusihoidolle.
Vaihe 2a satunnaistettu, lumekontrolloitu everolimuusille kliinisessä tutkimuksessa julkaistu 2014 osoitti, että everolimuusi paransi vastauksena influenssarokotteen 20% terveillä iäkkäillä vapaaehtoisilla. Vaiheen 2a satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, joka julkaistiin vuonna 2018, osoitti, että everolimuusi yhdessä daktolisibin kanssa vähensi raportoitujen infektioiden määrää iäkkäillä potilailla.
Mekanismi
Verrattuna lähtöyhdisteeseen rapamysiiniin , everolimuusi on vesiliukoisempi. Rapamysiiniin verrattuna everolimuusi on selektiivisempi mTORC1 -proteiinikompleksille, eikä sillä ole juurikaan vaikutusta mTORC2 -kompleksiin. Tämä voi johtaa kinaasi AKT : n hyper-aktivoitumiseen estämällä mTORC1-negatiivisen takaisinkytkentäsilmukan, mutta ei estä mTORC2-positiivista palautetta AKT: lle. Tämä AKT -kohoaminen voi johtaa pidempään eloonjäämiseen joissakin solutyypeissä. Siten everolimuusilla on tärkeitä vaikutuksia solujen kasvuun, solujen lisääntymiseen ja solujen eloonjäämiseen.
Everolimuusin mTORC1-estämisen on osoitettu normalisoivan kasvaimen verisuonia, lisäävän kasvaimeen tunkeutuvia lymfosyyttejä ja parantavan adoptiosolunsiirtohoitoa .
Lisäksi mTORC2: lla uskotaan olevan tärkeä rooli glukoosin aineenvaihdunnassa ja immuunijärjestelmässä, mikä viittaa siihen, että mTORC1: n selektiivinen esto lääkkeillä, kuten everolimuusilla, voisi saavuttaa monia rapamysiinin etuja ilman siihen liittyvää glukoosi -intoleranssia ja immunosuppressiota .
TSC1 ja TSC2 , tuberoosiskleroosiin osallistuvat geenit , toimivat tuumorisuppressorigeeneinä säätelemällä mTORC1 -aktiivisuutta. Siten joko yhden näiden geenien menetys tai inaktivointi johtaa mTORC1: n aktivoitumiseen.
Everolimuusi sitoutuu proteiinireseptoriinsa FKBP12 , joka on suoraan vuorovaikutuksessa mTORC1: n kanssa ja estää sen alavirran signaloinnin. Tämän seurauksena mRNA: t, jotka koodaavat solusykliin ja glykolyysiprosessiin liittyviä proteiineja, heikentyvät tai muuttuvat ja tuumorin kasvu estyy.
Haittavaikutukset
Tutkimuksessa, jossa käytettiin 10 mg/vrk potilailla, joilla oli maha-suolikanavan tai keuhkojen alkuperä, raportoitiin "Everolimuusi lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 29%: lla potilaista ja annoksen pienentäminen tai viivästyminen oli tarpeen 70%: lla everolimuusia saaneista potilaista. 42% everolimuusilla hoidetuista potilaista sisälsi kolme kuolemaan johtanutta tapahtumaa (sydämen vajaatoiminta, hengitysvajaus ja septinen sokki) .Yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys vähintään tai 30%) olivat suutulehdus, infektiot, ripuli, perifeerinen turvotus, väsymys Yleisimmät havaitut veren poikkeavuudet (ilmaantuvuus vähintään 50%) olivat anemia, hyperkolesterolemia, lymfopenia, kohonnut aspartaattitransaminaasiarvo (AST) ja paastohyperglykemia. ".
Rooli sydämen siirrossa
Everolimuusilla voi olla rooli sydämensiirrossa, koska sen on osoitettu vähentävän kroonista allograftin vaskulopatiaa tällaisissa elinsiirroissa. Sillä voi myös olla samanlainen rooli kuin sirolimuusilla munuaisissa ja muissa elinsiirroissa.
Rooli maksansiirrossa
Vaikka sirolimuusi oli herättänyt pelkoa m-TOR-estäjien käytöstä maksansiirron saaneilla potilailla, mahdollisen varhaisen maksan valtimotromboosin ja siirteen menetyksen vuoksi everolimuusin käyttö maksansiirron yhteydessä on lupaavaa. Jeng et ai., 43 potilaan tutkimuksessaan, päättivät everolimuusin turvallisuuden alkuvaiheessa elävän luovuttajan maksansiirron jälkeen. Tutkimuksessaan ei havaittu maksan valtimotromboosia tai haavainfektiota. Myös everolimuusin mahdollinen rooli maksasolusyövän uusiutumisen vähentämisessä maksansiirron jälkeen korreloi. Tavoitetason alin taso 3 ng/ml 3 kuukauden kohdalla osoittautui hyödylliseksi potilaille, joilla on elinsiirtoa edeltävä munuaisten vajaatoiminta. Tutkimuksessaan 6 potilaasta yhdeksästä munuaisten vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta munuaisten toiminta parani merkittävästi, kun taas kolmella heikkeni edelleen, joista yksi tarvitsi hemodialyysin. Äskettäin julkaistussa raportissa Thorat ym. osoitti positiivisen vaikutuksen hepatosellulaariseen karsinoomaan (HCC), kun everolimuusia käytettiin ensisijaisena immunosuppressiona jo ensimmäisellä viikolla elävän luovuttajan maksansiirron (LDLT) leikkauksen jälkeen. Retrospektiivisessä ja tulevassa analyysissään Taiwanin Kiinan lääketieteellisessä yliopistollisessa sairaalassa tutkimuskohortti (n = 66) jaettiin kahteen ryhmään postoperatiivisen immunosuppression mukaan. Ryhmä A: HCC -potilaat, jotka saivat Everolimus + Tacrolimus -pohjaista immunosuppressiivista hoitoa (n = 37). Ryhmä B: HCC -potilaat, jotka saivat takrolimuusipohjaisen tavanomaisen immunosuppressiivisen hoito -ohjelman ilman everolimuusia (n = 29). EVR: n minimitaso oli 3-5 ng/ml ja TAC 8-10 ng/ml. Ryhmä A -potilaiden (Everolimus-ryhmä) saavutettu 1 vuoden, 3 vuoden ja 4 vuoden kokonaiseloonjääminen oli 94,95%, 86,48%ja 86,48%, kun taas ryhmän B potilailla se oli 82,75%, 68,96%ja 62,06% ( p = 0,0217). Ensimmäinen 12 kuukauden raportti meneillään olevasta Everolimuusin monikeskustutkimuksesta LDLT-tutkimuksessa (H2307-tutkimus), Jeng LB et ai. ovat osoittaneet 0% HCC: n uusiutumista everolimuusiryhmässä 12 kuukauden kuluttua. Jeng LB totesi, että everolimuusi + vähentynyt takrolimuusi -valmisteen varhainen käyttöönotto ei ollut tehokkuuden ja munuaisten toiminnan kannalta huonompi kuin tavanomainen takrolimuusi 12 kuukauden kuluttua, ja HCC-uusiutumista esiintyi vain takrolimuusipotilailla.
Käyttö verisuonten stenteissä
Everolimuusia käytetään lääkkeitä eluoivissa sepelvaltimostentteissä immunosuppressanttina restenoosin estämiseksi . Abbott Vascular tuottaa everolimuusia eluoivan stentin (EES) nimeltä Xience Alpine. Se käyttää Multi-Link Vision -kobolttikromikentti-stenttiä ja Novartisin everolimuusia. Tuote on laajalti saatavilla maailmanlaajuisesti, mukaan lukien Yhdysvallat, Euroopan unioni ja Aasian ja Tyynenmeren (APAC) maat. Boston Scientific markkinoi myös EES: itä, viimeaikaisia tarjontoja ovat Promus Elite ja Synergy.
Käyttö ikääntymisessä
MTOR: n , joka on everolimuusin molekyylikohde, estäminen pidentää malliorganismien, myös hiirien, elinikää, ja mTOR: n estämistä on ehdotettu ikääntymistä ehkäiseväksi terapiaksi. Novartis käytti everolimuusia kliinisessä tutkimuksessa, ja lyhytaikaisen hoidon osoitettiin tehostavan vastetta influenssarokotteeseen vanhuksilla, mikä on mahdollista kääntämällä immunosensenssi . Hiirien everolimuusihoito vähentää metabolisia sivuvaikutuksia sirolimuusiin verrattuna .
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Sedrani R, Cottens S, Kallen J, Schuler W (elokuu 1998). "Rapamysiinin kemiallinen modifiointi: SDZ RAD: n löytäminen". Elinsiirto . 30 (5): 2192–4. doi : 10.1016/S0041-1345 (98) 00587-9 . PMID 9723437 .
Ulkoiset linkit
- "Everolimus" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.