Immunosensenssi - Immunosenescence

Immunosensenssi on immuunijärjestelmän asteittainen heikkeneminen, joka johtuu luonnollisesta ikääntymisestä . Yleensä uskotaan, että adaptiivinen immuunijärjestelmä vaikuttaa enemmän kuin synnynnäinen immuunijärjestelmä . Immunosensenssi sisältää sekä isännän kyvyn reagoida infektioihin että pitkäaikaisen immuunimuistin kehittämisen. Tämä ikään liittyvä immuunipuutos esiintyy sekä pitkä- että lyhytikäisissä lajeissa niiden ikän funktiona suhteessa elinajanodotteeseen eikä kronologiseen aikaan. Sitä on tutkittu erilaisilla eläinmalleilla, kuten hiirillä, pussieläimillä ja apinoilla. Sitä pidetään tärkeänä tekijänä ikääntyneiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisääntymiseen. Paitsi anergian ja T-solujen uupumus , immuunisolujen kuuluu Suurista immuunijärjestelmää huonosti toteaa. Vaikka T-solujen anergia tai uupumus ovat palautuvia, immunosensenssin uskotaan olevan tila, jota ei voida muuttaa.

Immunosensenssi ei ole sattumanvarainen heikkenevä ilmiö, vaan näyttää siltä, ​​että se toistaa käänteisesti evoluutiomallin ja useimmat immunosenesenssin vaikuttavat parametrit näyttävät olevan geneettisessä hallinnassa. Immunosensenssi voidaan myös joskus kuvitella jatkuvan altistumisen seurauksena väistämättömälle altistumiselle erilaisille antigeeneille , kuten viruksille ja bakteereille .

Ikään liittyvä immuunitoiminnan heikkeneminen

Immuunijärjestelmän ikääntyminen on kiistanalainen ilmiö. Vanheneminen termissä immunosensenssi viittaa " replikatiiviseen vanhenemiseen " solubiologiasta, joka kuvaa tilan, jossa solujakautumisen yläraja ( Hayflick -raja ) on ylitetty, ja tällaiset solut tekevät apoptoosia tai lopulta rappeutuvat toiminnallisissa ominaisuuksissaan. Immunologinen termi "immunosensenssi" tarkoittaa kuitenkin yleensä immuunisolujen rakenteellisten ja toiminnallisten parametrien voimakasta muutosta, jolla on kliinisesti merkittävä tulos. Thymus involution on luultavasti tärkein immunosensenssistä vastaava tekijä. Kateenkorvan kehittyminen on yleistä useimmilla nisäkkäillä ja ihmisillä se alkaa murrosiän jälkeen, koska immunologinen puolustus useimpia uusia antigeenejä vastaan ​​on välttämätöntä lähinnä lapsuudessa ja lapsuudessa.

Immunosenoivan fenotyypin tärkein ominaisuus on T-solujen alaryhmän lukumäärän muutos. Kun kateenkorva kehittyy iän myötä, naiivien T-solujen (erityisesti CD8+) määrä vähenee, jolloin naiivit T-solut lisääntyvät homeostaattisesti myöhäisvaiheen (muisti) T-soluiksi kompensoimalla solukatoa. Uskotaan, että muistifenotyypiksi muuntumisen etenemistä voidaan nopeuttaa immuunijärjestelmän uudelleen stimuloimalla pysyvillä patogeeneillä, jotka aiheuttavat elinikäisiä infektioita, kuten ( CMV ja HSV ). 40 -vuotiaana arviolta 50-85% aikuisista on saanut ihmisen sytomegaloviruksen ( HCMV ). Tällaisten patogeenien johdonmukainen, toistuva stimulaatio johtaa T-solumuistin fenotyypin erilaistumiseen, ja näyttää siltä, ​​että CD8+ T-solujen esiasteet, jotka ovat spesifisiä harvinaisimmille ja harvemmin esiintyville antigeeneille, irtoavat eniten. Tällainen T-solumäärien muutos johtaa kuitenkin lisääntyneeseen alttiuteen ei-pysyville infektioille, syöpälle, autoimmuunisairauksille, sydän- ja verisuonitaudeille ja monille muille.

T -solut eivät kuitenkaan ole ainoat immuunisolut, joihin ikääntyminen vaikuttaa:

Immuunivasteiden muutosten lisäksi tulehduksen hyödylliset vaikutukset, jotka on omistettu vaarallisten ja haitallisten aineiden neutralointiin varhaisessa iässä ja aikuisuudessa, tulevat haitallisiksi myöhään elämässä ajanjaksona, jota evoluutio ei suurelta osin ennakoi , ikääntymisen antagonistisen pleiotropiat teorian mukaan . On myös huomattava, että muutokset imusolmukkeessa eivät ole yksin vastuussa vanhusten immuunijärjestelmän toimintahäiriöistä . Vaikka myelooisten solujen tuotanto ei näytä vähenevän iän myötä, makrofagit muuttuvat säätelemättömiksi ympäristön muutosten seurauksena.

Iästä riippuvaisen toimintahäiriön T-solujen biomarkkerit

Toimintakyvyn T-solujen on eniten vaikuttavat ikääntymisen vaikutuksia. Itse asiassa ikään liittyvät muutokset ovat ilmeisiä kaikissa T-solujen kehitysvaiheissa, mikä tekee niistä merkittävän tekijän immunosensenssin kehittymisessä. Syntymän jälkeen, lasku T-solujen toiminnan alkaa asteittain involuution että kateenkorva , joka on elin välttämätön T-solujen kypsymisen jälkeen migraation esiastesolujen luuytimestä. Tämä ikään liittyvä kateenkorvan epiteelin tilavuuden väheneminen johtaa IL-2: n tuotannon vähenemiseen ja tymosyyttien (eli esikypsien T-solujen) määrän vähenemiseen/uupumiseen , mikä vähentää perifeeristen naiivien T-solujen tuotantoa. Kun T-solut ovat kypsyneet ja kiertäneet koko perifeerisessä järjestelmässä, niissä tapahtuu edelleen haitallisia ikään liittyviä muutoksia. Yhdessä ikään liittyvän kateenkorvan involutionin ja siitä johtuvan uusien T-solujen kateenkorvan tuotannon vähenemisen kanssa tämä tilanne jättää kehon käytännössä vailla neitsyt T-soluja, mikä tekee kehosta alttiimman erilaisille tarttuville ja ei- tarttuvat taudit.

Immunosensenssin tutkimushaasteet

Vanhusten infektioiden ongelma on se, että niillä esiintyy usein epäspesifisiä merkkejä ja oireita, ja polttotulehduksen vihjeitä puuttuu usein tai ne peittävät taustalla olevat krooniset sairaudet. Tämä aiheuttaa ongelmia diagnosoinnissa ja hoidossa.

Rokotus vanhuksilla

Rokotusten tehon heikkeneminen vanhuksilla johtuu heidän rajallisesta kyvystään vastata immunisointiin uusilla ei-pysyvillä patogeeneillä ja korreloi sekä CD4: CD8-muutosten että dendriittisolujen toiminnan heikentymisen kanssa. Siksi immunisointi uusilla antigeeneillä aikaisemmissa elämänvaiheissa vaikuttaa järkevämmältä, mutta toisaalta vakiintuneen muistin käyttöikä vaihtelee patogeenistä toiseen.

Pelastus ikääntyneestä fenotyypistä

Kuten edellä mainittiin, immunosensenssi on monimutkainen ja spontaani prosessi, johon osallistuvat erilaiset solutyypit. Kuitenkin kateenkorvan involvoitumisesta johtuva vähentynyt T -solun tuotanto näyttää olevan suurin merkitys. Siksi immuunijärjestelmän ikääntymistä hiirillä voidaan osittain rajoittaa ennaltaehkäisemällä kateenkorvan kasvua, mikä voidaan saavuttaa siirtämällä kateenkorvan epiteelisoluja nuorilta hiiriltä ikääntyneelle tai vialliselle kateenkorvalle. Kliinisesti tärkeä näyttää olevan diabeteslääke Metformiini, jonka on osoitettu hillitsevän ikääntymistä prekliinisissä tutkimuksissa. Sen ikääntymistä suojaava vaikutus johtuu todennäköisesti pääasiassa heikentyneestä mitokondrioiden aineenvaihdunnasta, erityisesti reaktiivisen hapen tuotannon vähenemisestä tai AMP: ATP -suhteen lisääntymisestä ja alemmasta NAD/NADH -suhteesta. Myös koentsyymi NAD+ on osoittautunut vähentyneeksi eri kudoksissa iästä riippuvaisella tavalla, ja siten mahdolliset redoksipotentiaaliset muutokset näyttävät olevan kriittisiä ikääntymisen kannalta, ja NAD+: lla, mukaan lukien lisäravinteet, voi olla suojaavia vaikutuksia. Samoin toimii kasvaimia ehkäisevä ja immunosuppressiivinen aine Rapamycin .

Viitteet