Immunosensenssi - Immunosenescence
Immunosensenssi on immuunijärjestelmän asteittainen heikkeneminen, joka johtuu luonnollisesta ikääntymisestä . Yleensä uskotaan, että adaptiivinen immuunijärjestelmä vaikuttaa enemmän kuin synnynnäinen immuunijärjestelmä . Immunosensenssi sisältää sekä isännän kyvyn reagoida infektioihin että pitkäaikaisen immuunimuistin kehittämisen. Tämä ikään liittyvä immuunipuutos esiintyy sekä pitkä- että lyhytikäisissä lajeissa niiden ikän funktiona suhteessa elinajanodotteeseen eikä kronologiseen aikaan. Sitä on tutkittu erilaisilla eläinmalleilla, kuten hiirillä, pussieläimillä ja apinoilla. Sitä pidetään tärkeänä tekijänä ikääntyneiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisääntymiseen. Paitsi anergian ja T-solujen uupumus , immuunisolujen kuuluu Suurista immuunijärjestelmää huonosti toteaa. Vaikka T-solujen anergia tai uupumus ovat palautuvia, immunosensenssin uskotaan olevan tila, jota ei voida muuttaa.
Immunosensenssi ei ole sattumanvarainen heikkenevä ilmiö, vaan näyttää siltä, että se toistaa käänteisesti evoluutiomallin ja useimmat immunosenesenssin vaikuttavat parametrit näyttävät olevan geneettisessä hallinnassa. Immunosensenssi voidaan myös joskus kuvitella jatkuvan altistumisen seurauksena väistämättömälle altistumiselle erilaisille antigeeneille , kuten viruksille ja bakteereille .
Ikään liittyvä immuunitoiminnan heikkeneminen
Immuunijärjestelmän ikääntyminen on kiistanalainen ilmiö. Vanheneminen termissä immunosensenssi viittaa " replikatiiviseen vanhenemiseen " solubiologiasta, joka kuvaa tilan, jossa solujakautumisen yläraja ( Hayflick -raja ) on ylitetty, ja tällaiset solut tekevät apoptoosia tai lopulta rappeutuvat toiminnallisissa ominaisuuksissaan. Immunologinen termi "immunosensenssi" tarkoittaa kuitenkin yleensä immuunisolujen rakenteellisten ja toiminnallisten parametrien voimakasta muutosta, jolla on kliinisesti merkittävä tulos. Thymus involution on luultavasti tärkein immunosensenssistä vastaava tekijä. Kateenkorvan kehittyminen on yleistä useimmilla nisäkkäillä ja ihmisillä se alkaa murrosiän jälkeen, koska immunologinen puolustus useimpia uusia antigeenejä vastaan on välttämätöntä lähinnä lapsuudessa ja lapsuudessa.
Immunosenoivan fenotyypin tärkein ominaisuus on T-solujen alaryhmän lukumäärän muutos. Kun kateenkorva kehittyy iän myötä, naiivien T-solujen (erityisesti CD8+) määrä vähenee, jolloin naiivit T-solut lisääntyvät homeostaattisesti myöhäisvaiheen (muisti) T-soluiksi kompensoimalla solukatoa. Uskotaan, että muistifenotyypiksi muuntumisen etenemistä voidaan nopeuttaa immuunijärjestelmän uudelleen stimuloimalla pysyvillä patogeeneillä, jotka aiheuttavat elinikäisiä infektioita, kuten ( CMV ja HSV ). 40 -vuotiaana arviolta 50-85% aikuisista on saanut ihmisen sytomegaloviruksen ( HCMV ). Tällaisten patogeenien johdonmukainen, toistuva stimulaatio johtaa T-solumuistin fenotyypin erilaistumiseen, ja näyttää siltä, että CD8+ T-solujen esiasteet, jotka ovat spesifisiä harvinaisimmille ja harvemmin esiintyville antigeeneille, irtoavat eniten. Tällainen T-solumäärien muutos johtaa kuitenkin lisääntyneeseen alttiuteen ei-pysyville infektioille, syöpälle, autoimmuunisairauksille, sydän- ja verisuonitaudeille ja monille muille.
T -solut eivät kuitenkaan ole ainoat immuunisolut, joihin ikääntyminen vaikuttaa:
- Hematopoieettiset kantasolut (HSC), jotka tarjoavat säänneltyä elinikäistä leukosyyttien esiasteiden tarjontaa, jotka puolestaan kykenevät erilaistumaan erilaisiin erikoistuneisiin immuunisoluihin (mukaan lukien lymfosyytit , antigeeniä esittelevät dendriittisolut ja fagosyytit ), vähenevät itsensä uudistumisessa . Tämä johtuu siitä, että kertyminen hapettumista ja DNA ikääntymisen ja solujen metabolisen aktiivisuuden ja lyhentäminen telomeerisen terminaalien kromosomeja.
- Iäkkäiden isäntien fagosyyttien kokonaismäärä vähenee merkittävästi , ja niiden bakteereja tappava vaikutus vähenee luonnostaan .
- Luonnollisten tappajasolujen sytotoksisuus ja dendriittisolujen antigeeniä esittelevä toiminto tiedetään vähenevän vanhuudessa. Dendriittisiä antigeeniä esittelevien solujen (APC) ikään liittyvällä heikentymisellä on syviä vaikutuksia, koska tämä johtaa soluvälitteisen immuniteetin puutteeseen ja siten efektori- T-lymfosyyttien kyvyttömyyteen mukauttaa adaptiivista immuunivastetta .
- Humoraalisen immuniteetin heikkeneminen, joka johtuu vasta - ainetta tuottavien B-solujen populaation vähenemisestä sekä pienemmästä immunoglobuliinin monimuotoisuudesta ja affiniteetista .
Immuunivasteiden muutosten lisäksi tulehduksen hyödylliset vaikutukset, jotka on omistettu vaarallisten ja haitallisten aineiden neutralointiin varhaisessa iässä ja aikuisuudessa, tulevat haitallisiksi myöhään elämässä ajanjaksona, jota evoluutio ei suurelta osin ennakoi , ikääntymisen antagonistisen pleiotropiat teorian mukaan . On myös huomattava, että muutokset imusolmukkeessa eivät ole yksin vastuussa vanhusten immuunijärjestelmän toimintahäiriöistä . Vaikka myelooisten solujen tuotanto ei näytä vähenevän iän myötä, makrofagit muuttuvat säätelemättömiksi ympäristön muutosten seurauksena.
Iästä riippuvaisen toimintahäiriön T-solujen biomarkkerit
Toimintakyvyn T-solujen on eniten vaikuttavat ikääntymisen vaikutuksia. Itse asiassa ikään liittyvät muutokset ovat ilmeisiä kaikissa T-solujen kehitysvaiheissa, mikä tekee niistä merkittävän tekijän immunosensenssin kehittymisessä. Syntymän jälkeen, lasku T-solujen toiminnan alkaa asteittain involuution että kateenkorva , joka on elin välttämätön T-solujen kypsymisen jälkeen migraation esiastesolujen luuytimestä. Tämä ikään liittyvä kateenkorvan epiteelin tilavuuden väheneminen johtaa IL-2: n tuotannon vähenemiseen ja tymosyyttien (eli esikypsien T-solujen) määrän vähenemiseen/uupumiseen , mikä vähentää perifeeristen naiivien T-solujen tuotantoa. Kun T-solut ovat kypsyneet ja kiertäneet koko perifeerisessä järjestelmässä, niissä tapahtuu edelleen haitallisia ikään liittyviä muutoksia. Yhdessä ikään liittyvän kateenkorvan involutionin ja siitä johtuvan uusien T-solujen kateenkorvan tuotannon vähenemisen kanssa tämä tilanne jättää kehon käytännössä vailla neitsyt T-soluja, mikä tekee kehosta alttiimman erilaisille tarttuville ja ei- tarttuvat taudit.
- muutos CD4+/CD8+ -suhteessa
- muistin ja efektori -T -solujen kertyminen ja klooninen laajentuminen
- heikentynyt CD4+ T-follikulaaristen auttajasolujen kehitys , jotka ovat erikoistuneet perifeeristen B-solujen kypsymisen helpottamiseen ja vasta-ainetta tuottavien plasmasolujen ja muistin B-solujen luomiseen
- solunsisäisten signaalinsiirto -ominaisuuksien purkaminen
- heikentynyt kapasiteetti tuottaa efektor lymfokineja
- T-solureseptorin (TcR) monimuotoisuuden antigeenitunnistusohjelmiston kutistuminen
- down-regulation of CD28 kostimulatorista molekyyliä
- luonnollisten tappaja -T -solujen (NKT -solujen) sytotoksinen aktiivisuus vähenee, koska sytotoksisuutta aktivoivien reseptorien ( NKp30 , NKp46 jne.) ilmentyminen vähenee ja samanaikaisesti lisääntyy NK -solujen estävien ( KIR , NKG2C jne.)
- sytotoksisen aktiivisuuden väheneminen liittyvien molekyylien, kuten IFN-y: n , grantsyymi B: n tai perforiinin, heikentyneen ekspression vuoksi
- lisääntynyt proliferaatio vasteena antigeeniselle stimulaatiolle
- muistin ja efektori -T -solujen kertyminen ja klooninen laajentuminen
- heikensi immuunipuolustusta viruspatogeeneja vastaan , erityisesti sytotoksisten CD8+ T -solujen vaikutuksesta
- muutokset sytokiinin profiili kuten lisääntynyt pro-inflammatoristen sytokiinien miljöö läsnä vanhuksilla (IL-6)
- PD-1: n ilmentyminen lisääntyy
- glykolyysiä käytetään energian aineenvaihdunnan ensisijaisena reitinä ja siten toimintahäiriöiset mitokondriot tuottavat liikaa ROS: a
- vanhenemisen T-soluspesifisten biomarkkereiden läsnäolo (pyöreä RNA100783, mikro-RNA: t MiR-181a )
Immunosensenssin tutkimushaasteet
Vanhusten infektioiden ongelma on se, että niillä esiintyy usein epäspesifisiä merkkejä ja oireita, ja polttotulehduksen vihjeitä puuttuu usein tai ne peittävät taustalla olevat krooniset sairaudet. Tämä aiheuttaa ongelmia diagnosoinnissa ja hoidossa.
Rokotus vanhuksilla
Rokotusten tehon heikkeneminen vanhuksilla johtuu heidän rajallisesta kyvystään vastata immunisointiin uusilla ei-pysyvillä patogeeneillä ja korreloi sekä CD4: CD8-muutosten että dendriittisolujen toiminnan heikentymisen kanssa. Siksi immunisointi uusilla antigeeneillä aikaisemmissa elämänvaiheissa vaikuttaa järkevämmältä, mutta toisaalta vakiintuneen muistin käyttöikä vaihtelee patogeenistä toiseen.
Pelastus ikääntyneestä fenotyypistä
Kuten edellä mainittiin, immunosensenssi on monimutkainen ja spontaani prosessi, johon osallistuvat erilaiset solutyypit. Kuitenkin kateenkorvan involvoitumisesta johtuva vähentynyt T -solun tuotanto näyttää olevan suurin merkitys. Siksi immuunijärjestelmän ikääntymistä hiirillä voidaan osittain rajoittaa ennaltaehkäisemällä kateenkorvan kasvua, mikä voidaan saavuttaa siirtämällä kateenkorvan epiteelisoluja nuorilta hiiriltä ikääntyneelle tai vialliselle kateenkorvalle. Kliinisesti tärkeä näyttää olevan diabeteslääke Metformiini, jonka on osoitettu hillitsevän ikääntymistä prekliinisissä tutkimuksissa. Sen ikääntymistä suojaava vaikutus johtuu todennäköisesti pääasiassa heikentyneestä mitokondrioiden aineenvaihdunnasta, erityisesti reaktiivisen hapen tuotannon vähenemisestä tai AMP: ATP -suhteen lisääntymisestä ja alemmasta NAD/NADH -suhteesta. Myös koentsyymi NAD+ on osoittautunut vähentyneeksi eri kudoksissa iästä riippuvaisella tavalla, ja siten mahdolliset redoksipotentiaaliset muutokset näyttävät olevan kriittisiä ikääntymisen kannalta, ja NAD+: lla, mukaan lukien lisäravinteet, voi olla suojaavia vaikutuksia. Samoin toimii kasvaimia ehkäisevä ja immunosuppressiivinen aine Rapamycin .