Ohjelmoitu solukuoleman proteiini 1 - Programmed cell death protein 1
Ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 , joka tunnetaan myös nimellä PD-1 ja CD279 ( erilaistumisryhmä 279), on T- ja B-solujen pinnalla oleva proteiini, jolla on rooli immuunijärjestelmän vasteen säätelyssä ihmisen soluille säätelemällä immuunijärjestelmää ja edistämällä itsesietoa tukahduttamalla T-solujen tulehdusaktiivisuutta. Tämä estää autoimmuunisairauksia , mutta se voi myös estää immuunijärjestelmää tappamasta syöpäsoluja.
PD-1 on immuunitarkistuspiste ja suojaa autoimmuunilta kahden mekanismin kautta. Ensinnäkin se edistää antigeenispesifisten T -solujen apoptoosia (ohjelmoitua solukuolemaa) imusolmukkeissa . Toiseksi se vähentää apoptoosia säätelevissä T-soluissa (anti-inflammatoriset, tukahduttavat T-solut).
PD-1-estäjät , uusi lääkeryhmä, jotka estävät PD-1: n, aktivoivat immuunijärjestelmän hyökkäämään kasvaimia vastaan ja niitä käytetään tiettyjen syöpätyyppien hoitoon.
Ihmisten PD-1- proteiinia koodaa PDCD1- geeni . PD-1 on solupinnan reseptori, joka kuuluu immunoglobuliinin superperheeseen ja ilmentyy T-soluissa ja pro- B-soluissa . PD-1 sitoo kaksi ligandia , PD-L1 ja PD-L2 .
Löytö
Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo ja kollegat Kioton yliopistossa vuonna 1992 löysivät apoptoosiin liittyvien geenien seulonnassa PD-1: n. Vuonna 1999 sama ryhmä osoitti, että hiiret, joille PD-1 kaadettiin, olivat alttiita autoimmuunisairauksille ja päättivät siten, että PD-1 oli immuunivasteiden negatiivinen säätelijä.
Rakenne
PD-1 on tyypin I kalvoproteiini, jossa on 288 aminohappoa . PD-1 on jäsen laajennettu CD28 / CTLA-4 perheen T-solujen säätölaitteet. Proteiinin rakenne sisältää solunulkoisen IgV -domeenin, jota seuraa transmembraanialue ja solunsisäinen häntä. Solunsisäinen pyrstö sisältää kaksi fosforylaatiokohtaa, jotka sijaitsevat immunoretseptorityrosiinipohjaisessa estävässä motiivissa ja immunoretseptorityrosiinipohjaisessa kytkinmotiivissa, mikä viittaa siihen, että PD-1 säätelee negatiivisesti T-solureseptorin TCR- signaaleja. Tämä on yhdenmukaista SHP-1- ja SHP-2- fosfataasien sitoutumisen kanssa PD-1: n sytoplasmaiseen häntään ligandin sitoutumisen yhteydessä. Lisäksi PD-1-ligaatio säätelee ylöspäin E3-ubikvitiiniligaaseja CBL-b ja c-CBL, jotka laukaisevat T-solureseptorin alasmodulaation. PD-1 ilmentyy aktivoitujen T-solujen, B-solujen ja makrofagien pinnalla , mikä viittaa siihen, että verrattuna CTLA-4: een PD-1 säätelee laajemmin negatiivisesti immuunivasteita.
Ligandit
PD-1: ssä on kaksi ligandia , PD-L1 ja PD-L2 , jotka ovat B7- perheen jäseniä . PD-L1-proteiinia säädellään ylöspäin makrofageilla ja dendriittisoluilla (DC) vasteena LPS- ja GM-CSF- käsittelylle sekä T-soluilla ja B-soluilla TCR- ja B-solureseptorin signaloinnin perusteella, kun taas lepotilassa hiirillä PD-L1- mRNA voi olla havaitaan sydämessä, keuhkoissa, kateenkorvassa, pernassa ja munuaisissa. PD-L1 ilmentyy lähes kaikissa hiiren kasvainsolulinjoissa, mukaan lukien PA1-myelooma, P815-mastosytooma ja B16-melanooma IFN-y- hoidon aikana . PD-L2-ilmentyminen on rajoittuneempaa, ja sitä ilmentävät pääasiassa DC: t ja muutamat kasvainlinjat.
Toiminto
Useat todisteet viittaavat siihen, että PD-1 ja sen ligandit säätelevät negatiivisesti immuunivasteita. PD-1- knockout-hiirillä on osoitettu kehittävän lupuksen kaltaisen glomerulonefriitin ja laajentuneen kardiomyopatian C57BL/6- ja BALB/c-taustoilla. In vitro anti- CD3- stimuloitujen T-solujen käsittely PD-L1-Ig: llä johtaa vähentyneeseen T-solujen lisääntymiseen ja IFN-y-eritykseen. IFN-y on keskeinen tulehdusta edistävä sytokiini, joka edistää T-solujen tulehdusaktiivisuutta. Vähentynyt T-solujen lisääntyminen korreloi myös heikentyneen IL-2-erityksen kanssa ja yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että PD-1 säätelee negatiivisesti T-soluvasteita.
Kokeet, joissa käytettiin PD-L1-transfektoituja DC: itä ja PD-1: tä, jotka ilmentävät siirtogeenisiä (Tg) CD4 + ja CD8 + T-soluja, viittaavat siihen, että CD8 + T-solut ovat alttiimpia PD-L1: n estämiselle, vaikka tämä voi riippua TCR-signaloinnin voimakkuudesta . Rafi Ahmedin ryhmä osoitti, että rooli CD8 + T-soluvasteiden negatiivisessa säätelyssä käyttäen kroonisen infektion LCMV- virusvektorimallia, osoitti, että PD-1-PD-L1-vuorovaikutus estää virusspesifisen CD8: n aktivoinnin, laajentumisen ja efektoritoimintojen hankkimisen + T-solut, jotka voidaan kääntää estämällä PD-1-PD-L1-vuorovaikutus.
PD-L1: n ilmentyminen kasvainsoluissa estää kasvaimen vastaista aktiivisuutta sitoutumalla PD-1: een efektori-T-soluihin. PD-L1: n ilmentyminen kasvaimissa korreloi ruokatorven, haiman ja muiden syöpien vähentyneen eloonjäämisen kanssa, mikä korostaa tätä reittiä immunoterapian kohteena. PD-1: n laukaiseminen, ilmennetty monosyyteissä ja ylössäädetty monosyyttien aktivoitumisen jälkeen, sen ligandilla PD-L1 indusoi IL-10: n tuotantoa, joka estää CD4-T-solujen toimintaa.
Hiirillä tämän geenin ilmentyminen indusoidaan kateenkorvassa, kun anti- CD3- vasta-aineita ruiskutetaan ja suuri määrä tymosyyttejä läpikäy apoptoosin . Tämän geenin puutteelliset hiiret, jotka kasvatettiin BALB/c -taustalla, kehittivät laajentuneen kardiomyopatian ja kuolivat kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan . Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että tämä geenituote voi olla tärkeä myös T -solujen toiminnassa ja edistää autoimmuunisairauksien ehkäisyä .
PD1: n yliekspressio CD8+ T-soluissa on yksi T-solujen uupumuksen indikaattoreista (esim. Kroonisessa infektiossa tai syövässä).
Lääketieteellinen merkitys
Syöpä
PD-L1, PD1: n ligandi, ilmentyy voimakkaasti useissa syövissä, ja siksi PD1: n rooli syövän immuunivälityksessä on vakiintunut. Monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuvat PD-1: een ja jotka vahvistavat immuunijärjestelmää, kehitetään syövän hoitoon . Monet kasvainsolut ilmentävät PD-L1: tä, immunosuppressiivista PD-1-ligandia; PD-1: n ja PD-L1: n välisen vuorovaikutuksen estäminen voi parantaa T-soluvasteita in vitro ja välittää prekliinisen kasvaimenvastaisen aktiivisuuden. Tätä kutsutaan immuunitarkistuspisteen estoksi .
Yhdistelmähoito, jossa käytetään sekä anti-PD1: tä että anti- CTLA4 -lääkkeitä, ovat nousseet tärkeiksi kasvainhoidoiksi tarkistuspisteen estämisen alalla .
PD1- ja CTLA4 -vasta -aineiden yhdistelmän on osoitettu olevan tehokkaampi kuin kumpikaan vasta -aine yksinään erilaisten syöpien hoidossa. Kahden vasta -aineen vaikutukset eivät näytä olevan tarpeettomia. Anti-CTLA4-hoito johtaa tehostettuun antigeenispesifiseen T-soluista riippuvaiseen immuunireaktioon, kun taas anti-PD-1 näyttää aktivoivan uudelleen CD8+ T-solujen kyvyn hajottaa syöpäsoluja.
Kliinisissä tutkimuksissa yhdistelmähoidon on osoitettu olevan tehokas kasvaimen koon pienentämisessä potilailla, jotka eivät reagoi yksittäiseen samanaikaiseen estämiseen, vaikka toksisuus lisääntyy anti-CTLA4-hoidon vuoksi. PD1: n ja CTLA4: n yhdistelmä indusoi jopa kymmenkertaisen määrän CD8+ T-soluja, jotka aktiivisesti tunkeutuvat kasvainkudokseen. Kirjoittajat olettivat, että korkeammat CD8+ T-solujen soluttautumisen tasot johtuivat anti-CTLA-4: stä, joka esti CD4-T-solujen muuttumista T-säätösoluiksi ja vähensi edelleen T-säätelyn tukahduttamista anti-PD-1: llä. Tämä yhdistelmä edisti vahvempaa tulehdusreaktiota kasvaimeen, joka pienensi syövän kokoa. Viime aikoina FDA on hyväksynyt yhdistelmähoidon sekä anti-CTLA4: n ( ipilimumabi ) että anti-PD1: n ( nivolumabi ) kanssa lokakuussa 2015.
Tarvittavat molekyylitekijät ja reseptorit, jotka tekevät kasvaimesta vastaanottavaisen anti-PD1-hoidolle, ovat tuntemattomia. PDL1 -ilmentymisellä syöpäsolujen pinnalla on merkittävä rooli. PDL1 -positiiviset kasvaimet reagoivat kaksi kertaa todennäköisemmin yhdistelmähoitoon. Kuitenkin potilailla, joilla on PDL1-negatiivisia kasvaimia, on myös rajallinen vaste anti-PD1: lle, mikä osoittaa, että PDL1-ilmentyminen ei ole ehdoton määräävä tekijä hoidon tehokkuudessa.
Kasvaimen suurempi mutaatiotaakka korreloi anti-PD-1-hoidon suuremman vaikutuksen kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka hyötyivät anti-PD1-hoidosta, oli syöpiä, kuten melanooma, virtsarakon syöpä ja mahasyöpä, joilla oli keskimäärin suurempi mutaatioiden määrä kuin potilailla, jotka eivät vastanneet hoitoon. Kuitenkin korrelaatio suuremman kasvainkuorman ja PD-1-immuunitukoksen kliinisen tehokkuuden välillä on edelleen epävarma.
Vuoden 2018 lääketieteen Nobel -palkinto myönnettiin James P Allisonille ja Tasuku Honjolle "syöpähoidon löytämisestä estämällä negatiivinen immuunijärjestelmä".
Anti-PD-1-lääkkeet
On kehitetty useita syövän immunoterapia-aineita, jotka kohdistuvat PD-1-reseptoriin.
Yksi tällainen anti-PD-1-vasta-aine, nivolumabi (Opdivo- Bristol-Myers Squibb ), tuotti täydellisiä tai osittaisia vasteita ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, melanoomaan ja munuaissyöpään kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli yhteensä 296 potilaasta. Paksusuolen ja haimasyöpä eivät saaneet vastausta. Nivolumabi (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) hyväksyttiin Japanissa heinäkuussa 2014 ja Yhdysvaltain FDA joulukuussa 2014 metastaattisen melanooman hoitoon .
Pembrolitsumabi (Keytruda, MK-3475, Merck), joka myös kohdistaa PD-1-reseptoreihin, hyväksyttiin FDA: ssa syyskuussa 2014 metastaattisen melanooman hoitoon . Pembrolitsumabi on saatettu edistyneiden melanoomapotilaiden saataville Yhdistyneessä kuningaskunnassa Yhdistyneen kuningaskunnan EAMS -järjestelmän (Early Access to Medicines Scheme) kautta maaliskuussa 2015. Sitä käytetään Yhdysvalloissa keuhkosyövän, lymfooman ja mesoteliooman kliinisissä tutkimuksissa. Se on mitannut menestystä, mutta sillä on vain vähän sivuvaikutuksia. Lääkkeen valmistajan tehtävänä on lähettää FDA: lle hyväksyntä käytettäväksi näissä sairauksissa. 2. lokakuuta 2015 FDA hyväksyi pembrolitsumabin pitkälle edenneille (etäpesäkkeisille) ei-pienisoluisille keuhkosyöpäpotilaille, joiden sairaus on edennyt muiden hoitojen jälkeen.
Muita PD-1-reseptoreihin ( tarkistuspisteen estäjiä ) kohdistuvia lääkkeitä alkuvaiheessa ovat pidilitsumabi (CT-011, Cure Tech), BMS-936559 (Bristol Myers Squibb) ja Toripalimab (JS-001, TopAlliance ), humanisoitu IgG4-monoklonaalinen vasta-aine PD-1. Sekä atetsolitsumabi (MPDL3280A, Roche) että avelumabi ( Merck KGaA, Darmstadt, Saksa ja Pfizer ) kohdistavat samanlaiseen PD-L1-reseptoriin.
Eläintutkimukset
HIV
Lääkkeet, jotka kohdistuvat PD-1: een yhdessä muiden negatiivisten immuunitarkistuspisteretseptorien, kuten ( TIGIT ), kanssa, voivat lisätä immuunivasteita ja/tai helpottaa HIV: n hävittämistä. T-lymfosyyteillä on kohonnut PD-1: n ilmentyminen kroonisen HIV-infektion tapauksissa. PD-1-reseptorien lisääntynyt läsnäolo vastaa HIV-spesifisten CD8+ -sytotoksisten ja CD4+ -avustajien T-solupopulaatioiden uupumista, jotka ovat elintärkeitä viruksen torjunnassa. PD-1: n immuunikatkos johti T-solujen tulehduksellisen fenotyypin palauttamiseen, joka on tarpeen taudin etenemisen torjumiseksi.
Alzheimerin tauti
PD-1: n estäminen johtaa aivojen amyloidi-β-plakkien vähenemiseen ja parantaa kognitiivista suorituskykyä hiirillä. PD-1: n immuunikatkos aiheutti IFN-y: stä riippuvaisen immuunivasteen, joka rekrytoi aivoihin monosyytistä johdettuja makrofageja, jotka kykenivät sitten poistamaan amyloidi-β-plakit kudoksesta. Toistuvat annokset anti-PD-1: n kanssa todettiin tarpeellisiksi hoidon terapeuttisten vaikutusten ylläpitämiseksi. Amyloidifibrillit ovat immunosuppressiivisia, ja tämä havainto on vahvistettu erikseen tutkimalla fibrillien vaikutuksia neuroinflammatorisiin sairauksiin. PD-1 torjuu fibrillien vaikutuksia tehostamalla immuunitoimintaa ja käynnistämällä immuunireitin, joka mahdollistaa aivojen korjaamisen.
Viitteet
Lue lisää
- Vibhakar R, Juan G, Traganos F, Darzynkiewicz Z, Finger LR (huhtikuu 1997). "Ihmisen ohjelmoidun kuolema-1-geenin aktivoitumisen aiheuttama ilmentyminen T-lymfosyyteissä". Kokeellinen solututkimus . 232 (1): 25–8. doi : 10.1006/excr.1997.3493 . PMID 9141617 .
- Finger LR, Pu J, Wasserman R, Vibhakar R, Louie E, Hardy RR, Burrows PD, Billips LG (syyskuu 1997). "Ihmisen PD-1-geeni: täydellinen cDNA, genominen organisaatio ja kehityksen säätelemä ilmentyminen B-solujen esiasteissa". Gene . 197 (1–2): 177–87. doi : 10.1016/S0378-1119 (97) 00260-6 . PMID 9332365 .
- Iwai Y, Okazaki T, Nishimura H, Kawasaki A, Yagita H, Honjo T (lokakuu 2002). "PD-1: n mikroanatominen lokalisointi ihmisen risoissa". Immunologiset kirjeet . 83 (3): 215–2020. doi : 10.1016/S0165-2478 (02) 00088-3 . PMID 12095712 .
- Prokunina L, Castillejo-López C, Oberg F, Gunnarsson I, Berg L, Magnusson V, Brookes AJ, Tentler D, Kristjansdóttir H, Gröndal G, Bolstad AI, Svenungsson E, Lundberg I, Sturfelt G, Jönssen A, Truedsson L, Lima G, Alcocer-Varela J, Jonsson R, Gyllensten UB, Harley JB, Alarcón-Segovia D, Steinsson K, Alarcón-Riquelme ME (joulukuu 2002). "PDCD1: n säätelevä polymorfismi liittyy herkkyyteen systeemiseen lupus erythematosukseen ihmisillä". Luonnon genetiikka . 32 (4): 666–9. doi : 10.1038/ng1020 . PMID 12402038 . S2CID 20496046 .
- Bennett F, Luxenberg D, Ling V, Wang IM, Marquette K, Lowe D, Khan N, Veldman G, Jacobs KA, Valge-Archer VE, Collins M, Carreno BM (tammikuu 2003). "Ohjelman kuolema-1-sitoutumisella TCR-aktivoinnilla on selvät vaikutukset kostimulaatioon ja sytokiinipohjaiseen proliferaatioon: ICOS-, IL-4- ja IL-21-vaimennus, mutta ei CD28-, IL-7- ja IL-15-vasteita . Immunologian lehti . 170 (2): 711–8. doi : 10.4049/jimmunol.170.2.711 . PMID 12517932 .
- Wang S, Bajorath J, Flies DB, Dong H, Honjo T, Chen L (toukokuu 2003). "B7-H1: n ja B7-DC: n molekyylimallinnus ja toiminnallinen kartoitus irrottavat kostimulatorisen toiminnon PD-1-vuorovaikutuksesta" . Journal of Experimental Medicine . 197 (9): 1083–91. doi : 10.1084/jem.20021752 . PMC 2193977 . PMID 12719480 .
- Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, Iwai H, Otsuki N, Jin H, Omura K, Yagita H, Pardoll DM, Chen L, Azuma M (elokuu 2003). "B7-H1: n ja B7-DC: n erilaiset sitoutumisominaisuudet ohjelmoituun kuolemaan-1". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 307 (3): 672-7. doi : 10.1016/S0006-291X (03) 01257-9 . PMID 12893276 .
- Nielsen C, Hansen D, Husby S, Jacobsen BB, Lillevang ST (joulukuu 2003). "PD-1-geenin oletetun säätelevän polymorfismin yhteys alttiuteen tyypin 1 diabetekseen". Kudosantigeenit . 62 (6): 492-7. doi : 10.1046/j.1399-0039.2003.00136.x . PMID 14617032 .
- Prokunina L, Gunnarsson I, Sturfelt G, Truedsson L, Seligman VA, Olson JL, Seldin MF, Criswell LA, Alarcón-Riquelme ME (tammikuu 2004). "Systeeminen lupus erythematosukseen liittyvä PDCD1-polymorfismi PD1.3A lupus-nefriitissä" . Niveltulehdus ja reuma . 50 (1): 327–8. doi : 10.1002/art.11442 . PMID 14730631 .
- Lin SC, Yen JH, Tsai JJ, Tsai WC, Ou TT, Liu HW, Chen CJ (maaliskuu 2004). "Ohjelmoidun kuoleman 1 geenin polymorfismin yhdistäminen nivelreuman, mutta ei systeemisen lupus erythematosuksen kehittymiseen" . Niveltulehdus ja reuma . 50 (3): 770–5. doi : 10.1002/art.20040 . PMID 15022318 .
- Prokunina L, Padyukov L, Bennet A, de Faire U, Wiman B, Prince J, Alfredsson L, Klareskog L, Alarcón-Riquelme M (kesäkuu 2004). "PDCD1-geenin PD-1.3A-alleelin assosiaatio potilailla, joilla on nivelreuma, negatiivinen nivelreuman ja jaetun epitoopin suhteen" . Niveltulehdus ja reuma . 50 (6): 1770 - 3. doi : 10.1002/art.20280 . PMID 15188352 .
- Sanghera DK, Manzi S, Bontempo F, Nestlerode C, Kamboh MI (lokakuu 2004). "Intronisen polymorfismin rooli PDCD1 -geenissä, jossa on satunnaisen systeemisen lupus erythematosuksen riski ja fosfolipidivasta -aineiden esiintyminen". Ihmisen genetiikka . 115 (5): 393–8. doi : 10.1007/s00439-004-1172-0 . PMID 15322919 . S2CID 8562917 .
- Nielsen C, Laustrup H, Voss A, Junker P, Husby S, Lillevang ST (2005). "PD-1: n oletettu säätelypolymorfismi liittyy nefropatiaan systeemistä lupus erythematosus -potilaiden populaatiopohjaisessa kohortissa". Lupus . 13 (7): 510–6. doi : 10.1191/0961203303lu1052oa . PMID 15352422 . S2CID 33705026 .
- Johansson M, Arlestig L, Möller B, Rantapää-Dahlqvist S (kesäkuu 2005). "PDCD1 -polymorfismin yhteys munuaisten ilmenemismuotojen kanssa systeemisessä lupus erythematosuksessa" . Niveltulehdus ja reuma . 52 (6): 1665–9. doi : 10.1002/art.21058 . PMID 15934088 .
- Nielsen C, Ohm-Laursen L, Barington T, Husby S, Lillevang ST (kesäkuu 2005). "Ihmisen PD-1-geenin vaihtoehtoiset silmukointivariantit". Solun immunologia . 235 (2): 109–16. doi : 10.1016/j.cellimm.2005.07.007 . PMID 16171790 .
- Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I, Kobayashi SV, Linsley PS, Thompson CB, Riley JL (marraskuu 2005). "CTLA-4- ja PD-1-reseptorit estävät T-solujen aktivaatiota eri mekanismeilla" . Molekyyli- ja solubiologia . 25 (21): 9543–53. doi : 10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005 . PMC 1265804 . PMID 16227604 .
- Kobayashi M, Kawano S, Hatachi S, Kurimoto C, Okazaki T, Iwai Y, Honjo T, Tanaka Y, Minato N, Komori T, Maeda S, Kumagai S (marraskuu 2005). "Ohjelmoidun kuoleman-1 (PD-1)/PD-L1: n tehostettu ilmentyminen Sjögrenin oireyhtymää sairastavien potilaiden sylkirauhasissa". Journal of Rheumatology . 32 (11): 2156–63. PMID 16265694 .
Ulkoiset linkit
- PDCD1 + proteiini + ihmisen on Yhdysvaltain National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Yleiskatsaus kaikista ATE : ssä saatavilla olevista rakenteellisista tiedoista UniProtille : Q15116 (ohjelmoitu solukuoleman proteiini 1) PDBe-KB: ssä .
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .