Ipilimumabi - Ipilimumab
| |
| Monoklonaalinen vasta -aine | |
|---|---|
| Tyyppi | Koko vasta -aine |
| Lähde | Ihmisen |
| Kohde | CTLA-4 |
| Kliiniset tiedot | |
| Ääntäminen | i pi lim 'ue mab |
| Kauppanimet | Yervoy |
| Muut nimet | BMS-734016, MDX-010, MDX-101 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a611023 |
| Lisenssitiedot | |
| Raskaus luokka |
|
| Reitit hallinnon |
Laskimonsisäinen (IV) |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Tunnisteet | |
| CAS -numero | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 6742 H 9972 N 1732 O 2004 S 40 |
| Moolimassa | 148 634 .46 g · mol −1 |
  (mikä tämä on?) (tarkista)
| |
Ipilimumab , jota myydään tuotenimellä Yervoy , on monoklonaalinen vasta-aine lääkitys, joka toimii aktivoimaan immuunijärjestelmän kohdistamalla CTLA-4 , proteiinin reseptori, joka säätelee immuunijärjestelmää.
Sytotoksiset T -lymfosyytit (CTL) voivat tunnistaa ja tuhota syöpäsoluja. Estomekanismi kuitenkin keskeyttää tämän tuhoutumisen. Ipilimumabi sammuttaa tämän estävän mekanismin ja tehostaa kehon immuunivastetta syöpäsoluja vastaan.
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi ipilimumabin maaliskuussa 2011 melanooman , eräänlaisen ihosyövän, hoitoon. Se on käynnissä kliinisiä kokeita hoitoon ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), virtsarakon syöpä ja metastaattinen hormoni tulenkestävät eturauhassyöpä .
Käsitteen anti-CTLA4-vasta-aineiden käytöstä syövän hoitoon kehitti ensimmäisenä James P. Allison, kun hän oli Kalifornian yliopiston Berkeleyn syöpätutkimuslaboratorion johtaja . Anti-CTLA4: n kliinisen kehityksen aloitti Medarex, jonka Bristol-Myers Squibb osti myöhemmin . Hänen työstään ipilimumabin kehittämisessä Allisonille myönnettiin Lasker-palkinto vuonna 2015. Myöhemmin Allison voitti vuoden 2018 fysiologian tai lääketieteen Nobelin palkinnon .
Lääketieteellinen käyttö
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi ipilimumabin maaliskuussa 2011 hoitamaan ihmisiä, joilla on myöhäisvaiheen melanooma, joka on levinnyt tai jota ei voida poistaa leikkauksella. Myöhemmin Yhdysvaltain FDA hyväksyi sen 28. lokakuuta 2015 vaiheen 3 potilaille adjuvanttina . Health Canada hyväksyi 1. helmikuuta 2012 ipilimumabin "leikkaamattoman tai metastaattisen melanooman hoitoon potilailla, jotka ovat epäonnistuneet tai eivät siedä muuta pitkälle edenneen sairauden systeemistä hoitoa". Ipilimumabi hyväksyttiin Euroopan unionissa (EU) metastasoituneen melanooman toisen linjan hoitoon marraskuussa 2012.
Nivolumabi yhdessä ipilimumabin kanssa on tarkoitettu keskivaikean tai heikon riskin, aiemmin hoitamattoman pitkälle edenneen munuaissyövän hoitoon .
Ipilimumabi yhdessä nivolumabin kanssa on tarkoitettu aikuisten ja 12 -vuotiaiden ja sitä vanhempien nuorten hoitoon, joilla on mikrosatelliittien epävakaus -korkea tai epäsuhtainen korjaus puutteelliseen metastaattiseen kolorektaalisyöpään, joka on edennyt fluoropyrimidiini- , oksaliplatiini- ja irinotekaanihoidon jälkeen .
Ipilimumabi yhdessä nivolumabin kanssa on tarkoitettu potilaille, joilla on maksasolukarsinooma ja joita on aiemmin hoidettu sorafenibilla .
Ipilimumabi yhdessä nivolumabin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1: tä (≥ 1%) FDA: n hyväksymän testin perusteella.
Lokakuussa 2020 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmän ensimmäisen linjan hoitoon aikuisille, joilla on pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma , jota ei voida poistaa leikkauksella. Tämä on ensimmäinen mesotelioomaan hyväksytty lääkehoito kuusitoista vuoteen ja toinen FDA: n hyväksymä systeeminen hoito mesotelioomaa varten.
Haittavaikutukset
Ipilimumabihoidon merkittävä haittapuoli on sen yhdistäminen vakaviin ja mahdollisesti kuolemaan johtaviin immunologisiin haittavaikutuksiin T -solujen aktivaation ja lisääntymisen vuoksi, joita esiintyy kymmenestä kahteenkymmeneen prosenttiin potilaista. Vakavia haittavaikutuksia ovat vatsakipu, turvotus, ummetus, ripuli, kuume, hengitysvaikeudet ja virtsaamisvaikeudet. "Riskien arviointi- ja lieventämisstrategia" kertoo lääkkeen määrääjille mahdollisista riskeistä.
5,7–9,1% ipilimumabilla hoidetuista yksilöistä kehittyy tarkistuspisteen estäjän aiheuttama paksusuolitulehdus .
Yksittäisissä tapauksissa vaikeita neurologisia häiriöitä seuraavat ipilimumab on havaittu, mukaan lukien akuutti tulehduksellinen Demyelinaatioon polyneuropatia ja nouseva motorinen halvaus , ja myasthenia gravis .
Vuorovaikutukset
Ipilimumabin ja leflunomidin tai vemurafenibin yhdistelmä voi lisätä maksatoksisuutta .
Systeemisiä kortikosteroideja tulee välttää ennen ipilimumabihoidon aloittamista. systeemisiä kortikosteroideja voidaan kuitenkin käyttää ipilimumabihoidon aiheuttaman immuunijärjestelmään liittyvän haittavaikutuksen hoitoon.
Potilaita, jotka käyttävät antikoagulantteja ipilimumabin kanssa, tulee seurata, koska ruoansulatuskanavan verenvuotoriski on lisääntynyt .
Toimintamekanismi
T -lymfosyytit voivat tunnistaa ja tuhota syöpäsolut. Estomekanismi kuitenkin keskeyttää tämän tuhoutumisen. Ipilimumabi sammuttaa tämän estävän mekanismin ja sallii lymfosyyttien tuhota syöpäsoluja edelleen.
Syöpäsolut tuottavat antigeenejä, joita immuunijärjestelmä voi käyttää tunnistamaan ne. Nämä antigeenit tunnistavat dendriittisolut, jotka esittävät antigeenejä sytotoksisille T -lymfosyyteille (CTL) imusolmukkeissa . CTL: t tunnistavat syöpäsolut näiden antigeenien perusteella ja tuhoavat ne. Kuitenkin yhdessä antigeenien kanssa dendriittisolut antavat inhiboivan signaalin. Tämä signaali sitoutuu reseptoriin, sytotoksiseen T-lymfosyytteihin liittyvään antigeeniin 4 ( CTLA-4 ), CTL: ssä ja sammuttaa sytotoksisen reaktion. Tämä mahdollistaa syöpäsolujen selviytymisen.
Ipilimumabi sitoutuu CTLA-4: een ja estää inhiboivan signaalin, jolloin CTL: t voivat tuhota syöpäsolut. Vuonna 2014 tehty tutkimus osoitti, että vasta -aine toimii antamalla potilaiden T -solujen kohdistaa enemmän erilaisia antigeenejä kuin lisäämällä yksittäistä antigeeniä hyökkäävää määrää.
Potilaiden tunnistaminen, jotka todennäköisimmin vastaavat
"Syövän immunoeditoinnin" aikana kasvainsolut voivat tuottaa antigeenejä, jotka aiheuttavat heikentyneen immuunivasteen ja/tai muodostavat immunosuppressiivisen kasvaimen mikroympäristön (TME). Jälkimmäinen voi syntyä toistuvan, tehottoman T -solustimulaation seurauksena. Tämä laukaisee ipilumumabin tarkistuspisteen Monet potilaat eivät hyöty hoidosta, joka voi liittyä vähentyneeseen mutaatiokuormaan ja/tai missense point -mutaatiosta peräisin oleviin neoantigeeneihin. Kasvainantigeenit voivat olla joko väärin ekspressoituja normaaleja proteiineja tai epänormaaleja proteiineja, joilla on kasvainspesifinen ilmentymä. tuottaa "ei-itse" kasvainspesifisiä mutantti-antigeenejä (neoantigeenejä).
Sekvensointi- ja epitooppiennustealgoritmit tunnistivat neoantigeenit hiiren kasvaimissa, jotka toimivat kasvainspesifisinä T-solukohteina. T -solut tunnistivat neoantigeenit melanoomapotilailla ja olivat todennäköisesti tärkein tekijä adoptiosolujen siirron positiivisten kliinisten vaikutusten osalta . Hiirimallit osoittivat, että neoantigeenit olivat tarkistuspisteestohoidolla aktivoitujen T-solujen kohteita ja että näitä neoantigeenejä sisältävät synteettiset pitkät peptidit olivat tehokkaita, kun niitä annettiin rokotteina CTLA-4- ja/tai PD-1-mAb-yhdisteiden kanssa. Syövät, joilla on suurempi mutaatiotaakka ja niihin liittyvä todennäköisyys ilmentää neoantigeenejä, näyttävät todennäköisimmin reagoivan tarkistuspistehoitoon. Melanoomassa ja tietyissä muissa syövissä mutaatioiden ja neoantigeenien määrä korreloi potilaan vasteen kanssa. Lisääntynyt PD-ligandin 2 (PD-L2) transkriptiekspressio ja immuuninen "sytolyyttinen" geenin allekirjoitus korreloivat myös neoantigeenikuorman ja kasvainvasteen kanssa. CTLA-4: n ilmentyminen oli vasteindikaattori, joka yhdessä PD-L2: n kanssa ilmeni todennäköisesti kasvaimeen tunkeutuvissa immuunisoluissa. Tulehtunut TME ennen hoitoa liittyy myös vasteeseen.
Lähes kaikki neoantigeenit yhdessä tutkimuksessa olivat potilaskohtaisia ja todennäköisimmin heijastuneita mutaatioita, jotka eivät suoraan vaikuta tuumorigeneesiin. Kukaan ei kuitenkaan paljastanut ominaisuuksia tai motiiveja, jotka olivat yksinomaan vastaajille.
Kliinisten tutkimusten historia
2000 -luvulla ipilimumabin kliinisiä tutkimuksia oli käynnissä potilailla, joilla oli melanooma, munuaissolukarsinooma , eturauhassyöpä, uroteelisyöpä ja munasarjasyöpä . Vuoteen 2007 mennessä kehittyneissä kliinisissä tutkimuksissa oli kaksi täysin ihmisen anti-CTLA-4-vasta-ainetta. Ipilimumabi, joka on IgG1 -isotyyppi , ja tremelimumabi (Pfizerilta), joka on IgG2 -isotyyppi.
Melanooma
10. joulukuuta 2007 Bristol-Myers Squibb ja Medarex julkistivat kolmen ipilimumabitutkimuksen tulokset melanoomalle. Kolmessa tutkimuksessa testattiin 487 pitkälle edennyttä ihosyöpää sairastavaa potilasta. Yksi kolmesta tutkimuksesta ei saavuttanut päätavoitettaan kutistua kasvaimia vähintään 10,0 prosentilla tutkimuksen 155 potilaasta. Haittavaikutuksia olivat ihottuma, ripuli ja hepatiitti.
Vuonna 2010 esiteltiin tutkimus, joka osoitti ipilimumabilla hoidetuilla pitkälle edenneillä melanoomapotilailla keskimäärin kymmenen kuukauden eloonjäämisen verrattuna 6,4 kuukauteen gp100: lla , kokeellisella rokotteella (n = 676) ja 10,1 kuukaudella molemmilla potilailla rokote ja ipilimumabi. Lääkkeen vaiheen III kliiniset tutkimukset olivat kiistanalaisia epätavallisen kontrollivarteen käytön suhteen (toisin kuin lumelääkkeen tai tavanomaisen hoidon käyttäminen). Ipilimumabi sai FDA: n hyväksynnän maaliskuussa 2011.
Eturauhassyöpä
Vuosina 2008/09 Medarex suoritti vaiheen I/II annoksen suurentamisen kliinisen tutkimuksen ipilimumabista metastasoituneen hormoniresistentin eturauhassyövän hoidossa . Joidenkin potilaiden, joilla oli pitkälle edennyt eturauhassyöpä, kasvaimet kutistuivat voimakkaasti, mikä lisäsi kokeita.
Mayon klinikka ilmoitti 19. kesäkuuta 2009 kahdesta eturauhassyöpäpotilaasta, jotka osallistuivat vaiheen II tutkimukseen, jossa käytettiin MDX-010-hoitoa ja joille oli alun perin kerrottu, että heidän tilansa oli toimintakyvytön, mutta lääkkeet olivat vähentäneet kasvaimia siten, että leikkaus oli mahdollista ja nyt syöpätön. Tätä lehdistöraporttia kritisoitiin kuitenkin ennenaikaisena ja hieman epätarkana. Kliiniset tutkimukset olivat vielä alkuvaiheessa ja niitä pidettiin muiden hoitojen rinnalla - mikä olisi voinut olla todellinen selitys kasvaimen kutistumiselle. Oli liian aikaista sanoa, oliko ipilimumabilla mitään vaikutusta.
Vuonna 2016 avattiin vaiheen II tutkimus, jossa käytettiin ipilimumabia ja nivolumabia AR-V7: tä ilmentävässä metastaattisessa kastraatioresistentissä eturauhassyövässä. AR-V7 on androgeenireseptorin silmukointivariantti, joka voidaan havaita metastaattisten eturauhassyöpäpotilaiden kiertävissä kasvainsoluissa.
Keuhkosyöpä
CHECKMATE-227 testasi nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmää potilailla, joilla oli vaihe IV tai toistuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ilman aiempaa hoitoa. Potilaat, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli 1% tai enemmän, satunnaistettiin suhteessa 1: 1: 1 saamaan nivolumabia plus ipilimumabia, pelkkää nivolumabia tai solunsalpaajahoitoa. Käytettyä solunsalpaajahoitoa olivat sisplatiini tai karboplatiini yhdistettynä gemsitabiiniin potilaille, joilla on levyepiteelinen ei -pienisoluinen keuhkosyöpä, tai pemetreksedi potilaille, joilla on ei -plakkisairaus. Kokonaiselossaoloaika oli 17,1, 15,7 ja 14,9 kuukautta. Potilaat, joiden PD-L1-ilmentymistaso oli alle 1%, määrättiin satunnaisesti suhteessa 1: 1: 1 saamaan nivolumabia plus ipilimumabia, nivolumabia plus kemoterapiaa tai kemoterapiaa. Käyttöikä oli 17,2, 15,2 ja 12,2 kuukautta.
CHECKMATE-9LA satunnaistettua potilasta, joilla on vaiheen IV ei, jotta nivolumab 360 mg Q3W + ipilimumab 1 mg / kg Q6W + kaksi solunsalpaajahoitojaksoa tai 4 kierrosta pelkkään kemoterapiaan. Käytetty kemoterapia oli sisplatiini tai karboplatiini yhdistettynä pemetreksediin tai paklitakseliin. Tiedot esitettiin abstraktissa muodossa ja luennona American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 -kokouksessa. Keskimääräinen käyttöikä oli 15,6 ja 10,9 kuukautta immunoterapia-kemoterapia- ja vain solunsalpaajaryhmissä.
Uroteelisyöpä, mukaan lukien virtsarakon, virtsaputken, virtsaputkien ja munuaisaltaan syöpä
Vaiheen 2 kliininen tutkimus nimeltä First Line Line Gemcitabine, sisplatiini + ipilimumabi metastaattisen uroteelisyövän hoitoon raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2015. Vaikka tutkimus ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaansa, ipilimumabin lisäyksen yhteydessä havaittiin merkittävästi kiertävien CD4 -solujen lisääntyminen, mikä korreloi eloonjäämisen paranemiseen erityisesti potilailla, joilla oli vahingollisia somaattisia DNA -vaurioita aiheuttavia vaste mutaatioita.
Yhdistelmäkokeet
Edistynyt melanooma
Vasteasteen lisäämiseksi ja haittavaikutusten vähentämiseksi testataan erilaisia lääkeyhdistelmiä.
Vuonna 2013 oli käynnissä koe, jossa verrattiin yksin ipilimumabia ja ipilimumabia yhdessä nivolumabin kanssa . Hoitovaste (kasvaimet kutistuvat vähintään 30%) oli 58% yhdistelmällä, 44% pelkällä nivolumabilla ja 19% pelkällä ipilimumabilla. Tämä yhdistelmä sai FDA: n hyväksynnän melanoomalle lokakuussa 2015.
Maaliskuussa 2014 avoin, satunnaistettu, kaksi ainetta sisältävä, yhden keskuksen tutkimus aloitti ipilimumabin yhdistämisen fosfatidyyliseriiniä kohdentavaan immunoterapiaan bavituksimabin kanssa pitkälle edenneen melanooman hoitoon. Hoidettujen potilaiden määrä ryhmässä A (ipilimumabi ja bavituksimabi) oli 16 ja B -ryhmässä 8 (vain ipilimumabi). Koe päättyi huhtikuussa 2016 vähäisen ilmoittautumisen vuoksi. Aiemmat prekliiniset tutkimukset osoittivat, että PS: ää kohdentavat vasta-aineet (kuten bavituksimabi) tehostavat anti-CTLA-4- ja anti-PD-1-vasta-aineiden kasvaintenvastaista aktiivisuutta. Kasvaimen kasvun esto korreloi kasvainten immuunisolujen tunkeutumisen ja adaptiivisen immuniteetin induktion kanssa. Näiden mekanismien yhdistelmä edistää voimakkaita, paikallisia kasvainvastaisia vasteita ilman systeemisen immuuniaktivaation sivuvaikutuksia.
Kehitys
Vuoden 1987 CTLA-4: n kloonauksen jälkeen hiirissä havaittiin pian sen säilyminen ihmisissä ja samankaltaisuudet CD28: n kanssa . CD28 oli tuolloin äskettäin tunnistettu "T -solujen kostimulatorinen" molekyyli, joka on tärkeä T -solujen aktivaatiolle. Allison ja Krummel keksivät anti-CTLA-4-salpauksen, keksinnön, joka synnytti ipilimumabin, sekä CTLA-4: n estävän roolin T-solujen aktivaatiossa. He pystyivät osoittamaan, että CTLA-4-signalointi T-soluissa esti T-soluvasteita. Sitten he ruiskuttivat ehjiä vasta-aineita ja osoittivat, että CTLA-4-esto paransi T-soluvasteita hiirillä, jotka vastasivat rokotteille ja superantigeeneille . Leach, uusi tutkijatohtori, sai Allisonin tehtäväksi soveltaa näitä kasvainmalleissa. Vasta-aineella käsitellyt hiiret osoittivat merkittävästi vähemmän syövän kasvua kuin kontrollit.
Bluestone ja Linsley tutkivat erikseen CD28: n ja CTLA-4: n samankaltaisuuksia. Bluestone's lab julkaisi tutkimuksia yhdessä Krummelin ja Allisonin kanssa CTLA-4-toiminnon in vitro -tutkimuksia varten. Yhteistyössä Mark Jenkinsin kanssa he pystyivät näkemään anti-CTLA-4-vasta-aineiden vaikutukset in vivo immunisaatioympäristössä, mutta eivät ottaneet tätä tehokkaasti huomioon kasvainbiologiassa. Linsley ja hänen kollegansa olivat tehneet vasta-aineita CTLA-4: ää vastaan kolme vuotta ennen Krummel/Allisonin tai Walunas/Bluestone-vasta-aineita. He päättivät, että molekyyli toimi samalla tavalla kuin CD28 ja että se oli "positiivinen kostimulaattori". He eivät ilmeisesti harjoittaneet CTLA-4-kasvaimen kohdentamista, vaikka BMS lisensoi Allison/Leach/Krummel-patentin hankkimalla Medarexin ja täysin humanisoidun vasta-aineen MDX010, josta tuli myöhemmin ipilimumabi.
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Ipilimumabi" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- "Ipilimumabi" . NCI Drug Dictionary . National Cancer Institute.
- "Ipilimumabi" . National Cancer Institute .