Hypoksia -indusoitava tekijä - Hypoxia-inducible factor
hypoksia-indusoitava tekijä 1, alfa-alayksikkö | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Tunnisteet | |||||||
Symboli | HIF1A | ||||||
NCBI -geeni | 3091 | ||||||
HGNC | 4910 | ||||||
OMIM | 603348 | ||||||
RefSeq | NM_001530 | ||||||
UniProt | Q16665 | ||||||
Muut tiedot | |||||||
Locus | Chr. 14 q21-q24 | ||||||
|
aryylihiilivetyreseptorin ytimen translokaattori | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Tunnisteet | |||||||
Symboli | ARNT | ||||||
Alt. symbolit | HIF1B, bHLHe2 | ||||||
NCBI -geeni | 405 | ||||||
HGNC | 700 | ||||||
OMIM | 126110 | ||||||
RefSeq | NM_001668 | ||||||
UniProt | P27540 | ||||||
Muut tiedot | |||||||
Locus | Chr. 1 q21 | ||||||
|
endoteelin PAS -domeeniproteiini 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Tunnisteet | |||||||
Symboli | EPAS1 | ||||||
Alt. symbolit | HIF2A, MOP2, PASD2, HLF | ||||||
NCBI -geeni | 2034 | ||||||
HGNC | 3374 | ||||||
OMIM | 603349 | ||||||
RefSeq | NM_001430 | ||||||
UniProt | Q99814 | ||||||
Muut tiedot | |||||||
Locus | Chr. 2 p21-p16 | ||||||
|
aryyli-hiilivetyreseptorin ytimen translokaattori 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Tunnisteet | |||||||
Symboli | ARNT2 | ||||||
Alt. symbolit | HIF2B, KIAA0307, bHLHe1 | ||||||
NCBI -geeni | 9915 | ||||||
HGNC | 16876 | ||||||
OMIM | 606036 | ||||||
RefSeq | NM_014862 | ||||||
UniProt | Q9HBZ2 | ||||||
Muut tiedot | |||||||
Locus | Chr. 1 q24 | ||||||
|
hypoksia-indusoitava tekijä 3, alfa-alayksikkö | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Tunnisteet | |||||||
Symboli | HIF3A | ||||||
NCBI -geeni | 64344 | ||||||
HGNC | 15825 | ||||||
OMIM | 609976 | ||||||
RefSeq | NM_152794 | ||||||
UniProt | Q9Y2N7 | ||||||
Muut tiedot | |||||||
Locus | Chr. 19 q13 | ||||||
|
Hypoksiaa indusoivat tekijät ( HIF ) ovat transkriptiotekijöitä, jotka reagoivat käytettävissä olevan hapen vähenemiseen soluympäristössä tai hypoksiaan .
Löytö
Greif L. Semenza ja tutkijatohtori Guang Wang löysivät HIF: n transkriptiokompleksin vuonna 1995 . Vuonna 2016 William Kaelin Jr. , Peter J.Ratcliffe ja Gregg L.Semenza saivat Lasker-palkinnon työstään HIF-1: n roolin selvittämisessä hapen tunnistamisessa ja sen roolissa vähähappisten olosuhteiden selviytymisessä. Vuonna 2019 samat kolme henkilöä saivat yhdessä fysiologian tai lääketieteen Nobelin palkinnon työstään sen selvittämiseksi, miten HIF havaitsee ja mukauttaa soluvasteita hapen saatavuuteen.
Rakenne
Useimmat, elleivät kaikki, happea hengittävät lajit ilmentävät erittäin konservoitunutta transkriptionaalista kompleksia HIF-1, joka on alfa- ja beeta-alayksiköstä koostuva heterodimeeri , joista jälkimmäinen on konstitutiivisesti ilmentynyt aryylihiilivetyreseptorin ytimen translokaattori (ARNT). HIF-1 kuuluu transkriptiotekijöiden perushelix -loop-helix (bHLH) -perheen PER-ARNT-SIM (PAS) -perheeseen. Alfa- ja beeta -alayksiköt ovat rakenteeltaan samankaltaisia ja molemmat sisältävät seuraavat alueet:
- N-pää- bHLH-domeeni DNA: n sitomiseen
- keskusalue- Per-ARNT-Sim (PAS) -domeeni, joka helpottaa heterodimerisaatiota
- C-pää- rekrytoi transkriptionaalisia sääteleviä proteiineja
|
|
Jäsenet
Seuraavat ovat ihmisen HIF -perheen jäseniä:
Jäsen | Gene | Proteiini |
---|---|---|
HIF-1α | HIF1A | hypoksia-indusoitava tekijä 1, alfa-alayksikkö |
HIF-1β | ARNT | aryylihiilivetyreseptorin ytimen translokaattori |
HIF-2α | EPAS1 | endoteelin PAS -domeeniproteiini 1 |
HIF-2β | ARNT2 | aryyli-hiilivetyreseptorin ytimen translokaattori 2 |
HIF-3α | HIF3A | hypoksia indusoitava tekijä 3, alfa -alayksikkö |
HIF-3β | ARNT3 | aryyli-hiilivetyreseptorin ytimen translokaattori 3 |
Toiminto
HIF1α ilmentymistä hematopoieettisten kantasolujen selittää liikkumattomuus luonne kantasolujen siitä, että metabolisesti ylläpitää pienellä nopeudella niin, että säilytetään teho kantasolujen pitkiä aikoja elinkaaren organismin.
HIF -signalointikaskadi välittää hypoksian, matalan happipitoisuuden tilan vaikutuksia soluun. Hypoksia usein estää soluja erilaistumasta . Kuitenkin hypoksia edistää verisuonten muodostumista , ja on tärkeää muodostumista verisuonistoon vuonna alkioiden ja kasvaimia. Haavojen hypoksia edistää myös keratinosyyttien siirtymistä ja epiteelin palautumista . Siksi ei ole yllättävää, että HIF-1-modulaatio tunnistettiin lupaavaksi hoitomalliksi haavan paranemisessa.
Yleensä HIF: t ovat kehityksen kannalta elintärkeitä. Nisäkkäillä HIF-1-geenien poistaminen johtaa perinataaliseen kuolemaan. HIF-1: n on osoitettu olevan elintärkeitä kondrosyyttien selviytymisen, jolloin solut voivat mukautua alhainen hapen olosuhteissa sisällä kasvun levyt ja luita . HIF: llä on keskeinen rooli ihmisen aineenvaihdunnan säätelyssä.
Mekanismi
Alfa-alayksiköt HIF on hydroksyloitu konser- proliini tähteiden HIF prolyyli-hydroksylaaseja , jolloin niiden tunnustamista ja ubikitinoituminen jonka VHL E3-ubikitiini-ligaasia , mitkä tunnisteet niitä nopean hajoamisen että proteasomin . Tämä tapahtuu vain normoksisissa olosuhteissa. Hypoksisissa olosuhteissa HIF-prolyylihydroksylaasi estyy, koska se käyttää happea lisäsubstraattina.
Elektroninsiirron esto sukkinaattidehydrogenaasikompleksissa johtuen mutaatioista SDHB- tai SDHD- geeneissä voi aiheuttaa sukkinaatin kertymistä, joka estää HIF-prolyylihydroksylaasia ja stabiloi HIF-1a: ta. Tätä kutsutaan pseudohypoxiaksi .
HIF-1, kun se on stabiloitu hypoksisissa olosuhteissa, säätelee useita geenejä edistääkseen selviytymistä vähähappisissa olosuhteissa. Näitä ovat glykolyysientsyymit , jotka mahdollistavat ATP- synteesin hapesta riippumattomalla tavalla, ja verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), joka edistää angiogeneesiä . HIF-1 toimii sitoutumalla hypoksiaan reagoiviin elementteihin (HRE) promoottoreissa, jotka sisältävät sekvenssin NCGTG (jossa N on joko A tai G). Viimeaikaisissa laboratorioista Sónia Rocha ja William Kaelin Jr. osoittaa, että Hypoksiaa säätelee histoni metylaatio ja ohjelmoi kromatiiniympäristössään Tämä artikkeli julkaistiin back-to-back, että vuoden 2019 Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinto voittaja lääketieteen William Kaelin Jr. Tämä työ korostettiin riippumattomassa pääkirjoituksessa.
On osoitettu, että lihas A-kinaasia ankkuroiva proteiini (mAKAP) järjesti E3-ubikvitiiniligaaseja, mikä vaikutti HIF-1: n vakauteen ja sijaintiin sen toimintakohdassa ytimessä. MAKAP: n ehtyminen tai sen kohdistamisen häiritseminen perinukleaariseen (sydänlihassoluissa) alueelle muutti HIF-1: n vakautta ja hypoksiaan liittyvien geenien transkriptionaalista aktivaatiota. Siten happiherkkien signalointikomponenttien "osastaminen" voi vaikuttaa hypoksiseen vasteeseen.
Edistynyt tieto HIF1 -aktiivisuuden molekyylisäätelymekanismeista hypoksisissa olosuhteissa on jyrkässä ristiriidassa niukan tiedon kanssa niukasta mekaanisista ja toiminnallisista näkökohdista, jotka säätelevät NF -κB -välitteistä HIF1 -säätelyä normoksisissa olosuhteissa. Kuitenkin HIF-1a-stabilointia havaitaan myös ei-hypoksisissa olosuhteissa, viime aikoihin asti tuntemattoman mekanismin kautta. Osoitettiin, että NF-κB (ydintekijä κB) on HIF-1α: n ilmentymisen suora modulaattori normaalin happipaineen läsnä ollessa. siRNA (pieni häiritsevä RNA) -tutkimukset yksittäisille NF-κB-jäsenille paljastivat erilaisia vaikutuksia HIF-1a mRNA -tasoihin, mikä osoittaa, että NF-κB voi säätää perus HIF-1a-ilmentymistä. Lopuksi osoitettiin, että kun TNFa- hoito (tuumorinekroositekijä a) indusoi endogeenisen NF-κB: n , myös HIF-1a-tasot muuttuvat NF-KB-riippuvaisella tavalla. HIF-1: llä ja HIF-2: lla on erilaiset fysiologiset roolit. HIF-2 säätelee erytropoietiinin tuotantoa aikuiselämässä.
Korjaus, uudistuminen ja nuorentaminen
Normaaleissa olosuhteissa HIF-1a hajoaa prolyylihydroksylaasien (PHD) vaikutuksesta. Kesäkuussa 2015 tutkijat havaitsivat, että HIF-1a: n jatkuva tehostaminen PHD-estäjien kautta uudistaa kadonneita tai vaurioituneita kudoksia nisäkkäissä, joilla on korjausreaktio; ja Hif-1a: n jatkuva alentaminen johtaa paranemiseen ja arpeutumiseen nisäkkäillä, joilla on aiempi regeneratiivinen vaste kudoksen menetykselle. HIF-1a: n säätely voi joko sammuttaa tai käynnistää nisäkkäiden uudistumisen avainprosessin. Yksi tällainen regeneratiivinen prosessi, johon HIF1A osallistuu, on ihon paraneminen. Tutkijat Stanfordin yliopiston School of Medicine osoitti, että HF1A aktivointi pystyi estämään ja hoitamaan kroonisia haavoja sekä diabeetikoilla vuotiaiden hiirillä. Hiirien haavat eivät vain parantuneet nopeammin, vaan uuden ihon laatu oli jopa parempi kuin alkuperäinen. Lisäksi kuvattiin HIF-1A-modulaation uudistava vaikutus ikääntyneisiin ihosoluihin ja potilailla osoitettiin nuorentava vaikutus ikääntyneeseen kasvojen ihoon. HIF -modulaatio on myös yhdistetty hyödylliseen vaikutukseen hiustenlähtöön. Biotekniikkayhtiö Tomorrowlabs GmbH, jonka lääkäri Dominik Duscher ja farmakologi Dominik Thor perusti Wieniin vuonna 2016 , käyttää tätä mekanismia. Patentoidun HSF ("HIF vahvistustekijä") aktiivisen ainesosan perusteella on kehitetty tuotteita, joiden on tarkoitus edistää ihon ja hiusten uudistumista.
Terapeuttisena kohteena
Anemia
Viime aikoina on kehitetty useita lääkkeitä, jotka toimivat selektiivisinä HIF-prolyylihydroksylaasin estäjinä . Merkittävimmät yhdisteet ovat: roksadustaatti (FG-4592); Vadadustat (AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863), Desidustat (ZYAN-1) ja Molidustat (Bay 85-3934), jotka kaikki on tarkoitettu oraalisesti vaikuttaviksi lääkkeiksi anemian hoitoon . Muita merkittäviä yhdisteitä tästä perheestä, joita käytetään tutkimuksessa, mutta joita ei ole kehitetty lääketieteelliseen käyttöön ihmisillä, ovat MK-8617, YC-1, IOX-2, 2-metoksiestradioli, GN-44028, AKB-4924, Bay 87 -2243 , FG-2216 ja FG-4497. Estämällä prolyylihydroksylaasientsyymiä HIF-2α: n stabiilisuus munuaisissa lisääntyy, mikä johtaa erytropoietiinin endogeenisen tuotannon lisääntymiseen . Molemmat FibroGen-yhdisteet pääsivät vaiheen II kliinisiin tutkimuksiin, mutta ne keskeytettiin väliaikaisesti toukokuussa 2007 sen jälkeen, kun FG-2216: ta otetussa koehenkilössä kuoli fulminantti hepatiitti (maksan vajaatoiminta), mutta on epäselvää, johtuiko tämä kuolema FG-2216. Pysäytys FG-4592: n lisätestauksesta poistettiin vuoden 2008 alussa, kun FDA oli tarkastanut ja hyväksynyt FibroGenin perusteellisen vastauksen. Roksadustaatti, vadadustaatti, daprodustaatti ja molidustaatti ovat nyt edenneet vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin munuaisten anemian hoitamiseksi.
Tulehdus ja syöpä
Toisissa skenaarioissa ja toisin kuin edellä kuvattu hoito, viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että HIF: n indusoinnilla normoksiassa on todennäköisesti vakavia seurauksia sairauksissa, joissa on krooninen tulehduskomponentti. On myös osoitettu, että krooninen tulehdus jatkuu itsestään ja että se vääristää mikroympäristöä poikkeuksellisen aktiivisten transkriptiotekijöiden seurauksena . Tämän seurauksena, muutoksia kasvutekijä, kemokiini, sytokiini, ja ROS tasapaino esiintyy soluympäristön jotka puolestaan tarjoavat akselin kasvua ja selviytymistä, joita tarvitaan de novo syövän kehittymistä ja etäpesäke. Näillä tuloksilla on lukuisia vaikutuksia useisiin patologioihin, joissa NF-κB ja HIF-1 on vapautettu, mukaan lukien nivelreuma ja syöpä. Siksi ajatellaan, että näiden kahden keskeisen transkriptiotekijän, NF-KB ja HIF, välisen keskustelun ymmärtäminen parantaa merkittävästi lääkekehitysprosessia.
HIF-aktiivisuus liittyy syöpäkasvaimen kasvuun tarvittavaan angiogeneesiin , joten HIF: n estäjiä, kuten fenetyyli-isotiosyanaattia ja akriflaviinia, tutkitaan (vuodesta 2006) syövän vastaisten vaikutusten vuoksi.
Neurologia
Hiirillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että HIF: n stabilointi käyttämällä HIF-prolyylihydroksylaasi-inhibiittoria parantaa hippokampuksen muistia, todennäköisesti lisäämällä erytropoietiinin ilmentymistä. HIF-reitin aktivoijilla, kuten ML-228, voi olla neuroprotektiivisia vaikutuksia ja ne ovat kiinnostavia mahdollisina hoitona aivohalvaukseen ja selkäydinvammaan .
von Hippel – Lindau-tautiin liittyvä munuaissolukarsinooma
Belzutifan on hypoksian indusoima tekijä-2α: n estäjä, jota tutkitaan von Hippel-Lindau-tautiin liittyvän munuaissyövän hoitoon .
Katso myös
Viitteet
Ulkoiset linkit
- Hypoksia-indusoitava+tekijä+1 Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoissa (MeSH)
- PDBe-KB tarjoaa yleiskatsauksen kaikista ATE: ssä saatavilla olevista rakennetiedoista ihmisen hypoksia-indusoitava tekijä 1-alfa
- PDBe-KB tarjoaa yleiskatsauksen kaikista ihmisen Aryl- hiilivetyreseptorin ytimen translokaattorin ATE: ssä saatavilla olevista rakennetiedoista
- PDBe-KB tarjoaa yleiskatsauksen kaikista rakennetiedoista, jotka ovat saatavilla ATE: ssä ihmisen endoteelin PAS-domeenia sisältävälle proteiinille 1
- PDBe-KB tarjoaa yleiskatsauksen kaikista ATE: ssä saatavilla olevista rakennetiedoista ihmisen hypoksia-indusoitava tekijä 3-alfa
- lyhyt tieteellinen animaatio visualisoi heterodimeerisen HIF-1a: ARNT-kompleksin ja HRE-DNA: n kiderakenteen