Von Hippel -Lindaun tauti - Von Hippel–Lindau disease

Von Hippel -Lindaun tauti
Muut nimet Perheen pikkuaivojen verkkokalvon angiomatoosi
Hippel Lindau.gif
Tyypillinen hemangioblastoomien jakautuminen Von Hippel -Lindaun taudissa
Erikoisuus Lääketieteellinen genetiikka , neurologia Muokkaa tätä Wikidatassa

Von Hippel -Lindau -tauti ( VHL ), joka tunnetaan myös nimellä Von Hippel -Lindau -oireyhtymä , on harvinainen geneettinen sairaus, johon liittyy monijärjestelmä. Sille on tunnusomaista sisäelinten kystat ja hyvänlaatuiset kasvaimet, joilla on mahdollisuus pahanlaatuiseen muutokseen. Se on eräänlainen phakomatosis , joka johtuu mutaatiosta on Von Hippel-Lindaun tuumorisuppressorigeenin geeni kromosomissa 3p 25,3.

Merkit ja oireet

Rakolampukuva, joka näyttää verkkokalvon irtoamisen Von Hippel -Lindau -taudissa

VHL -tautiin liittyviä merkkejä ja oireita ovat päänsärky, tasapaino- ja kävelyongelmat, huimaus, raajojen heikkous, näköongelmat ja korkea verenpaine. Tilat, jotka liittyvät VHL ovat Angiomatosis , hemangioblastoomat , feokromosytooma , munuaissolukarsinooma , haiman kystat ( haiman vakavien cystadenoma ), endolymfapussiin kasvain , ja kahden- papillaarisen cystadenomas ja lisäkiveksen (miehet) tai laaja nivelside kohdun (naiset). Angiomatoosia esiintyy 37,2%: lla VHL -tautia sairastavista potilaista ja yleensä verkkokalvossa. Tämän seurauksena näön menetys on hyvin yleistä. Muut elimet voivat kuitenkin vaikuttaa: aivohalvaukset, sydänkohtaukset ja sydän- ja verisuonitaudit ovat yleisiä lisäoireita. Noin 40% VHL-taudeista esiintyy keskushermoston hemangioblastoomissa ja niitä esiintyy noin 60-80%: ssa. Selkärangan hemangioblastoomia esiintyy 13-59%: ssa VHL-taudeista ja ne ovat spesifisiä, koska 80% esiintyy VHL-taudissa. Vaikka kaikki nämä kasvaimet ovat yleisiä VHL -taudissa, noin puolessa tapauksista esiintyy vain yksi kasvaintyyppi.

Patogeneesi

Tauti johtuu kromosomin 3 (3p25-26) lyhyen haaran Von Hippel – Lindau-tuumorisuppressorigeenin (VHL) mutaatioista . VHL -taudista löytyy yli 1500 ituradan mutaatiota ja somaattista mutaatiota .

Von Hippel -Lindaun tauti periytyy autosomaalisesti hallitsevassa muodossa .

Jokaisessa kehon solussa on 2 kopiota jokaisesta geenistä (palkki sukupuolikromosomeista, X ja Y). VHL -taudissa yksi VHL -geenin kopio sisältää mutaation ja tuottaa viallisen VHL -proteiinin (pVHL). Kuitenkin toinen kopio tuottaa edelleen toiminnallista proteiinia. Tilanne periytyy autosomaalisesti hallitsevalla tavalla - yksi kopio viallisesta geenistä riittää lisäämään kasvainten kehittymisen riskiä.

Noin 20% tapauksista VHL -tautia esiintyy yksilöillä, joilla ei ole suvussa historiaa, joita kutsutaan de novo -mutaatioiksi. Loput 80 prosenttia tapauksista johtuu VHL -geenin perinnöllisestä mutaatiosta.

30-40% VHL-geenin mutaatioista koostuu 50-250 kb: n deleetiomutaatioista, jotka poistavat joko geenin osan tai koko geenin ja DNA: n viereiset alueet. Loput 60-70% VHL-taudista johtuu pVHL: n katkaisemisesta hölynpölymutaatioista , indel-mutaatioista tai silmukointikohdan mutaatioista .

VHL -proteiini

HIF1α: n säätely pVHL: n avulla. Normaaleissa happitasoissa HIF1α sitoo pVHL: n kahden hydroksyloidun proliinitähteen kautta ja pVHL polyubikvitinoi sen. Tämä johtaa sen hajoamiseen proteasomin kautta. Hypoksian aikana proliinitähteet eivät hydroksyloidu eikä pVHL voi sitoutua. HIF1α aiheuttaa hypoksia -vaste -elementtiä sisältävien geenien transkription. VHL -taudissa geneettiset mutaatiot aiheuttavat muutoksia pVHL -proteiiniin, yleensä HIF1α -sitoutumiskohtaan.

VHL -proteiini (pVHL) osallistuu hypoksian indusoitavaksi tekijäksi 1α (HIF1α) tunnetun proteiinin säätelyyn. Tämä on heterodimeerisen transkriptiotekijän alayksikkö, joka normaalilla solutasolla on hyvin säännelty. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa pVHL tunnistaa HIF1α: n ja sitoutuu siihen vain silloin, kun happea on läsnä, johtuen kahden proliinitähteen translaation jälkeisestä hydroksylaatiosta HIF1α -proteiinissa. pVHL on E3-ligaasi että ubiquitinates HIF1α ja aiheuttaa sen hajoamisen, että proteasomin . Alhaisissa happitilanteissa tai VHL -taudin tapauksissa, joissa VHL -geeni on mutatoitunut, pVHL ei sitoudu HIF1a: han. Tämä mahdollistaa alayksikön dimeroitumisen HIF1β: n kanssa ja aktivoi useiden geenien transkription, mukaan lukien verisuonten endoteelikasvutekijä , verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä B , erytropoietiini ja glukoosin ottoon ja aineenvaihduntaan osallistuvat geenit. Uusi uusi missense -mutaatio VHL -geeneissä c.194 C> T, c.239 G> A, c.278 G> A, c.319 C> G, c.337 C> G, joka johtaa seuraaviin muunnelmiin s. 65 Val, s. Gly 80 Asp, s. Gly 93 Glu, s. Gln 107 Glu, s.

Diagnoosi

VHL -taudille spesifisten kasvainten havaitseminen on tärkeää taudin diagnosoinnissa. Henkilöillä, joilla on suvussa VHL -tauti, yksi hemangioblastooma, feokromosytooma tai munuaissolukarsinooma voi riittää diagnoosin tekemiseen. Koska kaikki VHL -tautiin liittyvät kasvaimet voidaan löytää satunnaisesti, vähintään kaksi kasvainta on tunnistettava VHL -taudin diagnosoimiseksi henkilöllä, jolla ei ole sukuhistoriaa.

Geneettinen diagnoosi on hyödyllinen myös VHL -taudin diagnosoinnissa. Perinnöllisessä VHL -taudissa voidaan käyttää tekniikoita, kuten Southern blot ja geenisekvensointi, DNA: n analysoimiseksi ja mutaatioiden tunnistamiseksi. Näitä testejä voidaan käyttää VHL -tautiin sairastuneiden perheenjäsenten seulontaan; de novo -tapauksia, jotka tuottavat geneettistä mosaiikkia, on vaikeampi havaita, koska mutaatioita ei löydy geneettiseen analyysiin käytettävistä valkosoluista.

Luokitus

VHL -tauti voidaan jakaa kliinisten oireiden mukaan, vaikka nämä ryhmät korreloivat usein tietyntyyppisten VHL -geenissä esiintyvien mutaatioiden kanssa.

Hoito

VHL: n tiettyjen ilmentymien varhainen tunnistaminen ja hoito voi vähentää merkittävästi komplikaatioita ja parantaa elämänlaatua. Tästä syystä VHL-tautia sairastavat ihmiset seulotaan yleensä rutiininomaisesti verkkokalvon angioomien, keskushermoston hemangioblastoomien, kirkkaan solun munuaiskarsinoomien ja feokromosytoomien varalta. CNS -hemangioblastoomat poistetaan yleensä kirurgisesti, jos ne ovat oireellisia. Valokoagulaatiota ja kryoterapiaa käytetään yleensä oireiden aiheuttamien verkkokalvon angioomien hoitoon, vaikka angiogeneettiset hoidot voivat myös olla vaihtoehto. Munuaiskasvaimet voidaan poistaa osittaisella nefrectomialla tai muilla tekniikoilla, kuten radiotaajuisella ablaatiolla .

Belzutifan on lääke, jota tutkitaan von Hippel-Lindau-tautiin liittyvän munuaissyövän hoitoon .

Epidemiologia

VHL -tautia esiintyy yksi 36 000 synnytyksestä. 65 vuoden ikään mennessä läsnäolo on yli 90% . Diagnoosi -ikä vaihtelee lapsuudesta 60–70 vuoden ikään, ja potilaan keskimääräinen ikä kliinisen diagnoosin yhteydessä on 26 vuotta.

Historia

Alkuperäinen Von Hippelin kuvaus taudista

Saksalainen silmälääkäri Eugen von Hippel kuvasi ensimmäisen kerran silmän angioomaa vuonna 1904. Arvid Lindau kuvasi pikkuaivojen ja selkärangan angioomat vuonna 1927. Termiä Von Hippel -Lindaun tauti käytettiin ensimmäisen kerran vuonna 1936; sen käyttö yleistyi kuitenkin vasta 1970 -luvulla.

Merkittäviä tapauksia

Jotkut jälkeläisiä McCoy perhe (mukana Hatfield-McCoy vihanpito on Appalachia , USA) oletetaan olevan VHL. Associated Pressin artikkelissa Vanderbiltin yliopiston endokrinologi on spekuloinut, että Hatfield -McCoyn vihan taustalla oleva vihamielisyys saattoi johtua osittain Von Hippel -Lindau -taudin seurauksista. Artikkeli viittaa siihen, että McCoy -perheellä oli taipumus pahoihin tunteisiin, koska monilla heistä oli feokromosytooma, joka tuotti ylimääräistä adrenaliinia ja taipumusta räjähtävään luonteeseen.

Nimikkeistö

Muita harvinaisia ​​nimiä ovat: verkkokalvon angiomatoosi, perinnöllinen pikkuaivojen ja verkkokalvon angiomatoosi, pikkuaivojen hemangioblastomatoosi, Hippelin tauti, Hippel-Lindaun oireyhtymä, HLS, VHL, Lindau-tauti tai retinocerebellar angiomatosis.

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit

Luokitus
Ulkoiset resurssit