IDH1 - IDH1
Isositraattidehydrogenaasin 1 (NADP +), liukoinen on entsyymi, joka ihmisillä on koodaa IDH1 geeni on kromosomissa 2 . Isositraattidehydrogenaasit katalysoivat hapettavaa dekarboksylaatiossa isositraatti ja 2-oksoglutaraattia . Nämä entsyymit kuuluvat kahteen erilliseen alaluokkaan, joista toisessa käytetään NAD + : ta elektronin vastaanottajana ja toista NADP +: na . Viisi isositraattidehydrogenaasia on raportoitu: kolme NAD + -riippuvaista isositraattidehydrogenaasia, jotka paikallistuvat mitokondrioiden matriisiin, ja kaksi NADP + -riippuvaista isositraattidehydrogenaasia, joista toinen on mitokondrio- ja toinen pääasiassa sytosolinen. Jokainen NADP + -riippuvainen isotsyymi on homodimeeri. Tämän geenin koodaama proteiini on sytoplasmassa ja peroksisomeissa esiintyvä NADP + -riippuvainen isositraattidehydrogenaasi . Se sisältää PTS-1- peroksisomaalisen kohdistussignaalin sekvenssin. Tämän entsyymin läsnäolo peroksisomeissa viittaa rooleihin NADPH: n regeneroinnissa intraperoksisomaalisissa vähennyksissä, kuten 2,4-dienoyyli-CoA: iden muuttumisessa 3-enoyyli-CoA: ksi, sekä peroksisomaalisissa reaktioissa, jotka kuluttavat 2-oksoglutaraattia, nimittäin alfa- hydroksylaatio ja fytaanihappo . Sytoplasmisella entsyymillä on merkittävä rooli sytoplasmisen NADPH -tuotannossa. Tälle geenille on löydetty vaihtoehtoisesti silmukoituja transkriptivaihtoehtoja, jotka koodaavat samaa proteiinia. [tarjoaja RefSeq, syyskuuta 2013]
Rakenne
IDH1 on yksi kolmesta isositraattidehydrogenaasi -isotsyymistä, kaksi muuta ovat IDH2 ja IDH3, ja niitä koodaa yksi viidestä isositraattidehydrogenaasigeenistä, jotka ovat IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B ja IDH3G .
IDH1 muodostaa epäsymmetrinen homodimeerin on sytoplasmassa ja suorittaa sen toiminnon kahden hydrofiilisen aktiiviset kohdat muodostuvat molemmat proteiinin alayksiköt . Jokainen alayksikkö tai monomeeri koostuu kolmesta domeenista: suuri domeeni ( tähteet 1–103 ja 286–414), pieni domeeni (tähteet 104–136 ja 186–285) ja lukkoalue (tähteet 137–185). Suuri domeeni sisältää Rossmann-taitoksen , kun taas pieni domeeni muodostaa α/β-kerrosrakenteen, ja lukko-alue taittuu kahtena päällekkäisenä kaksijuosteisena anti-rinnakkaisena β-levynä . Β-arkki yhdistää suuret ja pienet alueet ja sitä reunustaa kaksi halkeamaa vastakkaisilla sivuilla. Syvä halkeama, joka tunnetaan myös nimellä aktiivinen kohta, muodostuu yhden alayksikön suurista ja pienistä domeeneista ja toisen alayksikön pienistä domeeneista. Tämä aktiivinen kohta sisältää NADP-sitoutumiskohdan ja isositraatti-metalli-ioni-sitoutumiskohdan. Matala halkeama, jota kutsutaan myös nimellä takarako, muodostuu yhden alayksikön molemmista domeeneista ja osallistuu homodimeerisen IDH1: n konformaatiomuutoksiin. Lopuksi kummankin alayksikön lukkoalueet kietoutuvat toisiinsa muodostaen kaksikerroksisen nelijuosteisen anti-rinnakkaisen β-arkin, joka yhdistää kaksi alayksikköä ja kaksi aktiivista kohtaa.
Lisäksi alayksiköiden konformaatiomuutokset ja konservoitunut rakenne aktiivisessa kohdassa vaikuttavat entsyymin aktiivisuuteen. Avoimessa, passiivisessa muodossaan aktiivisen sivuston rakenne muodostaa silmukan, kun taas yksi alayksikkö hyväksyy epäsymmetrisen avoimen konformaation ja toinen hyväksyy lähes avoimen konformaation. Tämä konformaatio mahdollistaa isositraatin sitoutumisen aktiiviseen kohtaan aiheuttaen suljetun konformaation, joka myös aktivoi IDH1: n. Suljetussa, passiivisessa muodossaan aktiivisesta kohderakenteesta tulee α-kierukka, joka voi kelatoida metalli-ioneja. Välissä, puoliksi avoimessa muodossa on tämä aktiivinen kohderakenne osittain purkautuneena a-heliksinä.
On myös tyypin 1 peroxisomal kohdennussekvenssin sen C-terminaalisen , että tavoitteet proteiinin peroksisomiin.
Toiminto
Isositraattidehydrogenaasina IDH1 katalysoi isositraatin palautuvan oksidatiivisen dekarboksylaation, jolloin saadaan α-ketoglutaraatti (α-KG) osana TCA-sykliä glukoosin metaboliassa. Tämä vaihe mahdollistaa myös nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatin (NADP+) samanaikaisen pelkistämisen pelkistyneeksi nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatiksi (NADPH). Koska NADPH ja a-KG toimivat solujen vieroitusprosesseissa vasteena oksidatiiviselle stressille , IDH1 osallistuu myös epäsuorasti oksidatiivisten vaurioiden lieventämiseen. Lisäksi IDH1 on avain β-hapettumista ja tyydyttymättömien rasvahappojen , että peroksisomeissa maksan soluja. IDH1 osallistuu myös glukoosin aiheuttaman insuliinin erityksen säätelyyn . Erityisesti IDH1 on NADPH: n ensisijainen tuottaja useimmissa kudoksissa, erityisesti aivoissa. Solujen sisällä, IDH1 on havaittu paikallistaa sen sytoplasmaan , peroksisomiin , ja endoplasmakalvoston .
Alle hypoksinen olosuhteissa, IDH1 katalysoi käänteinen reaktio α-KG isositraatilla joka osaltaan sitraatti tuotannon kautta glutaminolyysi . Isositraatti voidaan myös muuttaa asetyyli-CoA : ksi lipidimetaboliaa varten .
Mutaatio
IDH1- mutaatiot ovat heterotsygoottisia, ja niihin kuuluu tyypillisesti aminohapposubstituutio kodonin 132 entsyymin aktiivisessa kohdassa. Mutaatio johtaa normaalin entsymaattisen toiminnan menetykseen ja 2-hydroksiglututaraatin (2-HG) epänormaaliin tuotantoon . Sen on katsottu tapahtuvan entsyymin sitoutumiskohdan muutoksen vuoksi. 2-HG: n on havaittu estävän monien alfa-ketoglutaraatista riippuvaisten dioksigenaasien , mukaan lukien histoni- ja DNA- demetylaasit , entsymaattista toimintaa , aiheuttaen laajoja muutoksia histonin ja DNA: n metylaatiossa ja mahdollisesti edistäen tuumorigeneesiä.
Lääketieteellinen merkitys
Tämän geenin mutaatioiden on osoitettu aiheuttavan metafyseaalista kondromatoosia ja happamuutta .
IDH1: n mutaatiot liittyvät myös syöpään. Alun perin IDH1: n mutaatiot havaittiin ihmisen glioblastooma multiformen integroidussa genomisessa analyysissä . Siitä lähtien on käynyt selväksi, että mutaatiot IDH1: ssä ja sen homologissa IDH2 ovat yleisimpiä mutaatioita diffuusissa glioomissa , mukaan lukien diffuusi astrosytooma , anaplastinen astrosytooma , oligodendrogliooma , anaplastinen oligodendrogliooma , oligoastrosytooma , anaplastinen oligoastrosytooma ja sekundaarinen glioblastooma. IDH1: n mutaatiot ovat usein ensimmäinen osuma diffuusien glioomien kehityksessä, mikä viittaa IDH1 -mutaatioihin avaintapahtumina näiden aivokasvainten muodostumisessa. Glioblastoomien, joilla on villityypin IDH1 -geeni, kokonaiseloonjäämisajan mediaani on vain yksi vuosi, kun taas IDH1 -mutaatiolla glioblastoomapotilaiden kokonaiseloonjäämisajan mediaani on yli 2 vuotta. Eri kudostyyppien kasvaimet, joilla on IDH1/2 -mutaatioita, osoittavat parempia vasteita säteilylle ja kemoterapialle. IDH1: n parhaiten tutkittu mutaatio on R132H, jonka on osoitettu toimivan tuumorisuppressorina .
Sen lisäksi, että IDH1 on mutatoitu diffuusissa glioomissa, sen on myös osoitettu sisältävän mutaatioita ihmisen akuutissa myelooisessa leukemiassa.
IDH1-mutaatiota pidetään kuljettajamuutoksena, ja se esiintyy varhaisessa vaiheessa tuumorigeneesin aikana, erityisesti gliooma- ja glioblastooma multiforme -spesifisessä vaiheessa, ja sen mahdollista käyttöä uutena kasvainspesifisenä antigeeninä tuumorin vastaisen immuniteetin aikaansaamiseksi syöpähoitoon on äskettäin kehotettu. Tuumorirokote voi stimuloida kehon immuunijärjestelmää altistuessaan tuumorispesifiselle peptidiantigeenille aktivoimalla tai monistamalla humoraalisen ja sytotoksisen immuunivasteen, joka kohdistuu tiettyihin syöpäsoluihin.
Schumacherin et ai. on osoitettu, että tämä houkutteleva kohde (mutaatio isositraattidehydrogenaasi 1: ssä) immunologisesta näkökulmasta edustaa mahdollista kasvainspesifistä neoantigeenia, jolla on suuri yhtenäisyys ja läpäisevyys, ja sitä voitaisiin hyödyntää immunoterapialla rokotuksen avulla. Näin ollen jotkut potilaat, joilla oli IDH1-mutaatiota aiheuttava gliooma, osoittivat spontaania perifeeristä CD4+ T-soluvastetta mutatoitua IDH1-aluetta vastaan sukupolven B-soluja tuottavien vasta-aineiden kanssa. MHC-humanisoitujen siirtogeenisten hiirten rokottaminen mutanttisella IDH1-peptidillä indusoi IFN-y CD4+ T-auttaja 1 -soluvasteen, mikä osoittaa endogeenisen prosessoinnin MHC-luokan II kautta ja vasta-aineiden tuottamista mutantti IDH1: lle. Kasvainrokotukset, sekä ennaltaehkäisevät että terapeuttiset, johtivat siirrettyjen IDH1-ilmentävien sarkoomien kasvun tukahduttamiseen MHC-humanisoiduissa hiirissä. Nämä in vivo -tiedot osoittavat spesifisen ja voimakkaan immunologisen vasteen sekä siirretyissä että olemassa olevissa kasvaimissa.
Huumeiden kohteena
IDH1: n mutaatioita ja normaaleja muotoja oli tutkittu lääkkeiden estämiseksi sekä silico että in vitro, ja joitakin lääkkeitä kehitetään (esim. Ivosidenibi ). FDA hyväksyi ivosidenibin heinäkuussa 2018 uusiutuvaan tai tulenkestävään akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML), jolla on IDH1 -mutaatio.
Viitteet
Lue lisää
- Geisbrecht BV, Gould SJ (lokakuu 1999). "Ihmisen PICD-geeni koodaa sytoplasmista ja peroksisomaalista NADP (+) -riippuvaista isositraattidehydrogenaasia" . Journal of Biological Chemistry . 274 (43): 30527–33. doi : 10.1074/jbc.274.43.30527 . PMID 10521434 . S2CID 42785832 .
- Shechter I, Dai P, Huo L, Guan G (marraskuu 2003). "IDH1-geenin transkriptiota säätelevät ja aktivoivat SREBP-1a ja SREBP-2 ihmisen hepatooman HepG2-soluissa: todisteita siitä, että IDH1 voi säätää lipogeneesiä maksasoluissa". Lipiditutkimuksen lehti . 44 (11): 2169–80. doi : 10.1194/jlr.M300285-JLR200 . PMID 12923220 .
- Xu X, Zhao J, Xu Z, Peng B, Huang Q, Arnold E, Ding J (elokuu 2004). "Ihmisen sytosolisen NADP-riippuvaisen isositraattidehydrogenaasin rakenteet paljastavat uuden aktiivisuuden itsesääntelymekanismin" . Journal of Biological Chemistry . 279 (32): 33946–57. doi : 10.1074/jbc.M404298200 . PMID 15173171 . S2CID 7513167 .
- Memon AA, Chang JW, Oh BR, Yoo YJ (2005). "Eri tavalla ekspressoitujen proteiinien tunnistaminen ihmisen virtsarakon syövän etenemisen aikana". Syövän havaitseminen ja ehkäisy . 29 (3): 249–55. doi : 10.1016/j.cdp.2005.01.002 . PMID 15936593 .
- Guo D, Han J, Adam BL, Colburn NH, Wang MH, Dong Z, et ai. (Joulukuu 2005). "SUMO4-substraattien proteominen analyysi HEK293-soluissa seerumin nälän aiheuttaman stressin alla". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 337 (4): 1308–188. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.09.191 . PMID 16236267 .
- Kullberg M, Nilsson MA, Arnason U, Harley EH, Janke A (elokuu 2006). "Kotitalouden geenit eutherian suhteiden filogeeniseen analyysiin". Molekyylibiologia ja evoluutio . 23 (8): 1493–503. doi : 10.1093/molbev/msl027 . PMID 16751257 .
- Wanders RJ, Waterham HR (2006). "Nisäkkäiden peroksisomien biokemiaa tarkasteltiin uudelleen". Vuosikatsaus biokemiasta . 75 : 295–332. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133329 . PMID 16756494 .
- Balss J, Meyer J, Mueller W, Korshunov A, Hartmann C, von Deimling A (joulukuu 2008). "IDH1 -kodoni 132 -mutaation analyysi aivokasvaimissa". Acta Neuropathologica . 116 (6): 597–602. doi : 10.1007/s00401-008-0455-2 . PMID 18985363 . S2CID 9530236 .
- Bleeker FE, Lamba S, Leenstra S, Troost D, Hulsebos T, Vandertop WP, et ai. (Tammikuu 2009). "IDH1-mutaatioita tähteessä p.R132 (IDH1 (R132)) esiintyy usein korkealaatuisissa glioomissa, mutta ei muissa kiinteissä kasvaimissa". Ihmisen mutaatio . 30 (1): 7–11. doi : 10.1002/humu.20937 . PMID 19117336 . S2CID 7742965 .
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .
