IDH2 - IDH2
Isositraattidehydrogenaasi [NADP], mitokondrio on entsyymi, jota ihmisissä koodaa IDH2- geeni .
Isositraattidehydrogenaasit ovat entsyymejä, jotka katalysoivat hapettavaa dekarboksylaatio on isositraatti ja 2-oksoglutaraattia . Nämä entsyymit kuuluvat kahteen erilliseen alaluokkaan, joista toinen käyttää NAD (+) : ta elektroninakseptorina ja toinen: NADP (+). Viisi isositraattidehydrogenaasia on raportoitu: kolme NAD (+) - riippuvaa isositraattidehydrogenaasia, jotka lokalisoituvat mitokondrioiden matriisiin , ja kaksi NADP (+) - riippuvaisia isositraattidehydrogenaaseja, joista toinen on mitokondrioita ja toinen pääasiassa sytosolisia . Jokainen NADP (+) - riippuvainen isotsyymi on homodimeeri . IDH2-geenin koodaama proteiini on mitokondrioista löydetty NADP (+) - riippuvainen isositraattidehydrogenaasi. Sillä on rooli välittäjäaineenvaihdunnassa ja energiantuotannossa. Tämä proteiini voi liittyä tiiviisti pyruvaattidehydrogenaasikompleksiin tai olla vuorovaikutuksessa sen kanssa . Tämän geenin somaattisten mosaiikkimutaatioiden on havaittu liittyvän myös Ollierin tautiin ja Maffuccin oireyhtymään .
Rakenne
Isositraattidehydrogenaasi koostuu kolmesta alayksiköstä, jotka ovat allosterisesti säädeltyjä, ja vaatii integroidun Mg 2+ - tai Mn 2+ -ionin. IDH: n mitokondriomuoto, kuten useimmat isoformit, on homodimeeri, jossa kaksi identtistä monomeeri-alayksikköä muodostaa yhden yksikön. NADPH: n ja Mn2 +: n kanssa sitoutuneen Mycobacterium tuberculosis IDH-1: n rakenne on ratkaistu röntgenkristallografialla . Se on homodimeeri, jossa kullakin alayksiköllä on Rossmann-taitto ja yhteinen ylempi domeeni lukittuvilla P-arkeilla . Mtb IDH-1 on rakenteellisesti eniten samanlainen kuin ihmisen R132H-mutantti, joka löytyy tietyistä glioblastoomista . Samoin kuin ihmisen R132H ICDH, Mtb ICDH-1 katalysoi myös a-hydroksiglutaraatin muodostumista .
Toiminto
Isositraattidehydrogenaasi on ruoansulatusentsyymi, jota käytetään sitruunahapposyklissä . Sen päätehtävänä on katalysoida isositraatin hapettava dekarboksylaatio alfa-ketoglutaraatiksi . Ihmisen isositraattidehydrogenaasin säätelyä ei ole täysin ymmärretty, mutta tiedetään, että NADP ja Ca2 + sitoutuvat aktiiviseen kohtaan luodakseen kolme erilaista konformaatiota. Nämä konformaatiot ovat aktiivisessa ja ovat seuraavat: silmukka on muodossa aktiivinen entsyymi, osittain puretusta alfakierteen puoliksi avoin muoto, ja alfaheliksi- aktiivisessa muodossa.
Lääketieteellinen merkitys
IDH2: n mitokondriomuoto korreloi monien sairauksien kanssa. IDH2: n mutaatiot liittyvät 2-hydroksi-glutaarihappouriaan , tilaan, joka aiheuttaa progressiivisia vaurioita aivoihin . Tämän häiriön tärkeimpiä tyyppejä kutsutaan D-2-hydroksi-glutaarihappouriaksi (D-2-HGA), L-2-hydroksi-glutaarihappo-virtsaksi (L-2-HGA) ja yhdistetyksi D, L-2-hydroksi-glutaarihapoksi (D, L -2-HGA). Pääpiirteet D-2-HGA viivästyvät kehitystä, kouristukset, heikko lihasjänteys ( hypotoniaa ), ja poikkeavuuksia suurimmassa osassa aivoja (jäljempänä cerebrum ), joka säätelee monia tärkeitä toimintoja, kuten lihasten liikkuvuutta, puheen, näön, ajattelu, tunne ja muisti. Tutkijat ovat kuvanneet D-2-HGA: n kaksi alatyyppiä, tyyppi I ja tyyppi II. Nämä kaksi alatyyppiä eroavat toisistaan geneettisen syyn ja perintömallin mukaan, vaikka niillä on myös joitain eroja oireissa. Tyypillä II on taipumus aloittaa aikaisemmin ja aiheuttaa usein vakavampia terveysongelmia kuin tyypillä I. Tyyppi II voi liittyä myös heikentyneeseen ja suurentuneeseen sydämeen ( kardiomyopatia ), ominaisuuteen, jota tyypillisesti ei löydy tyypin I tyypistä. L-2-HGA erityisesti vaikuttaa aivojen alueeseen, jota kutsutaan pikkuaivoksi, joka osallistuu liikkeiden koordinointiin. Tämän seurauksena monilla kärsivillä henkilöillä on ongelmia tasapainossa ja lihasten koordinaatiossa ( ataksia ). L-2-HGA: n lisäominaisuuksia voivat olla viivästynyt kehitys, kohtaukset, puheen vaikeudet ja epätavallisen suuri pää ( makrocefalia ). Tyypillisesti tämän häiriön merkit ja oireet alkavat lapsenkengissä tai varhaislapsuudessa. Häiriö pahenee ajan myötä, mikä johtaa yleensä vakavaan vammaisuuteen varhaisessa aikuisiässä. Yhdistetty D, L-2-HGA aiheuttaa vakavia aivojen poikkeavuuksia, jotka ilmenevät varhaislapsuudessa. Vaurioituneilla imeväisillä on vakavia kohtauksia, heikko lihasten sävy (hypotonia) sekä hengitys- ja ruokintaongelmat. He yleensä selviävät vain lapsenkengissä tai varhaislapsuudessa.
IDH2-geenin mutaatiot yhdessä IDH1-geenin mutaatioiden kanssa korreloivat vahvasti myös gliooman , akuutin myelooisen leukemian (AML), kondrosarkooman , intrahepaattisen kolangiokarsinooman (ICC) ja angioimmunoblastisen T-solulymfoomasyövän kehittymisen kanssa . Ne aiheuttavat myös D-2-hydroksi- glutaarihappouriaa sekä Ollierin ja Maffuccin oireyhtymiä . IDH2-mutaatiot voivat sallia gliooma- ja ICC-syöpäsolujen pitkittyneen eloonjäämisen, mutta eivät AML-solut. Syy tähän on tuntematon. Missense-mutaatiot näiden IDH2: n aktiivisessa kohdassa aiheuttavat neoentsymaattisen reaktion, jossa NADPH pelkistää αKG: n D-2-hydroksiglutaraatiksi, joka kerääntyy ja johtaa hypoksiaan indusoituvan tekijä 1α: n (HIF1α) hajoamisen estoon ( HIF-prolyyli- hydroksylaasi ), sekä epigeneettisten ja solunulkoisten matriisien homeostaasin muutokset . Tällaiset mutaatiot tarkoittavat myös vähemmän NADPH-tuotantokapasiteettia. Eri kudostyyppien kasvaimet, joilla on IDH1 / 2- mutaatiot, osoittavat parempia vastauksia säteilyyn ja kemoterapiaan.
Mutantti IDH1: n ja IDH2: n neomorfisen aktiivisuuden estäjät ovat tällä hetkellä vaiheen I / II kliinisissä tutkimuksissa sekä kiinteille että verituumoreille. Koska IDH1 ja IDH2 edustavat keskeisiä entsyymejä trikarboksyylihapposyklissä (TCA) , mutaatioilla on merkittävä vaikutus välittäjäaineenvaihduntaan. Joidenkin villityypin metabolisen aktiivisuuden menetys on tärkeä, mahdollisesti haitallinen ja terapeuttisesti hyödynnettävä seuraus onkogeenisista IDH-mutaatioista ja vaatii jatkotutkimuksia tulevaisuudessa.
Huumekohteena
Lääkkeisiin, jotka kohdistuvat IDH2: n mutatoituneisiin muotoihin, kuuluvat:
- Enasidenib AML: lle
Interaktiivinen reittikartta
Napsauta alla olevia geenejä, proteiineja ja metaboliitteja linkittääksesi vastaaviin artikkeleihin.
Viitteet
Lisälukemista
Ulkoiset linkit
- Yleiskuvan kaikista rakenteellista tietoa saatavilla ATE varten UniProt : P48735 (ihmisen isositraattidehydrogenaasin [NADP], mitokondriaalinen) on PDBe-KB .
- Yleiskuvan kaikista rakenteellista tietoa saatavilla ATE varten UniProt : P54071 (Mouse isositraattidehydrogenaasin [NADP], mitokondriaalinen) on PDBe-KB .
