Interferoni - Interferon

Interferoni tyyppi I (α/β/δ ...)
Ihmisen alfa-interferonin molekyylirakenne ( ATE : 1RH2 )
Tunnisteet
Symboli	Interferonit
Pfam	PF00143
InterPro	IPR000471
FIKSU	SM00076
PROSITE	PDOC00225
CATH	1au0
SCOP2	1au1 / SCOPe / SUFFAM
CDD	cd00095
Saatavilla olevat proteiinirakenteet: Pfam   rakenteet / ECOD   ATE RCSB ATE ; PDBe ; PDBj ATE rakenteen yhteenveto

Interferoni tyyppi II (γ)
Ihmisen gamma-interferonin kolmiulotteinen rakenne ( ATE : 1HIG )
Tunnisteet
Symboli	IFN-gamma
Pfam	PF00714
InterPro	IPR002069
CATH	1d9cA00
SCOP2	d1d9ca_ / SCOPe / SUPFAM
Saatavilla olevat proteiinirakenteet: Pfam   rakenteet / ECOD   ATE RCSB ATE ; PDBe ; PDBj ATE rakenteen yhteenveto

Interferonit ( IFN : n, / ˌ ɪ n t ər f ɪər ɒ n / ) ovat ryhmä signalointia proteiinien tehty ja vapautuu isäntäsolut vasteena läsnä useita viruksia . Tyypillisessä skenaariossa virusinfektoitu solu vapauttaa interferoneja aiheuttaen läheisten solujen tehostamaan virusten vastaista puolustustaan.

IFN: t kuuluvat suureen proteiiniluokkaan, joka tunnetaan sytokiineinä , molekyyleinä, joita käytetään solujen välisessä viestinnässä laukaistakseen immuunijärjestelmän suojaavat puolustusmekanismit, jotka auttavat hävittämään patogeenit. Interferonit on nimetty niiden kyvystä "häiritä" viruksen replikaatiota suojaamalla soluja virusinfektioilta . IFN -yhdisteillä on myös monia muita toimintoja: ne aktivoivat immuunisoluja , kuten luonnolliset tappajasolut ja makrofagit ; ne lisäävät isännän puolustuskykyä säätelemällä antigeenin esitystä lisäämällä tärkeimpien histokompatibiliteettikompleksin (MHC) antigeenien ilmentymistä . Tietyt infektioiden oireet, kuten kuume , lihaskipu ja "flunssan kaltaiset oireet", johtuvat myös IFN-yhdisteiden ja muiden sytokiinien tuotannosta .

Yli kaksikymmentä erilaista IFN -geeniä ja -proteiinia on tunnistettu eläimissä, mukaan lukien ihmiset. Ne jaetaan tyypillisesti kolmeen luokkaan: tyypin I IFN, tyypin II IFN ja tyypin III IFN. Kaikkiin kolmeen luokkaan kuuluvat IFN: t ovat tärkeitä virusinfektioiden torjunnassa ja immuunijärjestelmän säätelyssä.

Interferonin tyypit

Ihmisen interferonit on luokiteltu kolmeen päätyyppiin sen reseptorityypin perusteella, jonka kautta ne signaloivat.

• Interferoni tyyppi I : Kaikki tyypin I IFN sitoutuvat spesifiseen solun pinnan reseptoriin kompleksi tunnetaan nimellä IFN-α / β-reseptori ( IFNAR ), joka koostuu IFNAR1- ja IFNAR2 ketjuja. Ihmisen tyypin I interferoneja ovat IFN-α , IFN-β , IFN-ε, IFN-κ ja IFN-ω . Yleensä tyypin I interferoneja tuotetaan, kun keho tunnistaa sen tunkeutuneen viruksen. Niitä tuottavat fibroblastit ja monosyytit . Tyypin I IFN-a: n tuotantoa estää kuitenkin toinen sytokiini, joka tunnetaan nimellä Interleukin-10. Kun tyypin I interferonit vapautuvat, ne sitoutuvat spesifisiin reseptoreihin kohdesoluissa, mikä johtaa proteiinien ilmentymiseen, jotka estävät virusta tuottamasta ja replikoimasta sen RNA: ta ja DNA: ta. Kaiken kaikkiaan IFN-α: ta voidaan käyttää hepatiitti B- ja C-infektioiden hoitoon, kun taas IFN-β: tä voidaan käyttää multippeliskleroosin hoitoon.
• Interferoni tyyppi II ( IFN-γ ihmisillä): Tämä tunnetaan myös nimellä immuuni interferoni ja se aktivoituu interleukiini-12: n avulla. Tyypin II interferoneja vapauttaa myös sytotoksiset T-solut ja tyypin 1 T-auttajasolut . Ne kuitenkin estävät tyypin 2 T-auttajasolujen lisääntymisen. Aikaisemmat tulokset inhibitioon T _h 2 immuunivasteen ja lisäksi induktio T _h 1 immuunivasteen. IFN tyyppi II sitoutuu IFNGR: ään , joka koostuu IFNGR1- ja IFNGR2 -ketjuista.
• Interferonityyppi III : Signaali reseptorikompleksin kautta, joka koostuu IL10R2: sta (kutsutaan myös nimellä CRF2-4) ja IFNLR1: stä (kutsutaan myös nimellä CRF2-12). Vaikka tuoreet tiedot löydettiin vasta äskettäin kuin tyypin I ja tyypin II IFN: t, viimeaikaiset tiedot osoittavat tyypin III IFN: ien tärkeyden tietyntyyppisissä virus- tai sieni -infektioissa.

Yleensä tyypin I ja II interferonit ovat vastuussa immuunivasteen säätelystä ja aktivoinnista. Tyypin I ja III IFN: ien ilmentyminen voidaan indusoida käytännöllisesti katsoen kaikissa solutyypeissä, kun sytoplasma- ja endosomaaliset reseptorit tunnistavat viruskomponentit, erityisesti nukleiinihapot, kun taas tyypin II interferonia indusoivat sytokiinit, kuten IL-12, ja sen ilmentyminen on rajoitettua immuunisoluille, kuten T -soluille ja NK -soluille .

Toiminto

Kaikilla interferoneilla on useita yhteisiä vaikutuksia: ne ovat viruslääkkeitä ja ne säätelevät immuunijärjestelmän toimintoja. Tyypin I IFN: n antamisen on osoitettu kokeellisesti estävän kasvainten kasvua eläimillä, mutta hyödyllistä vaikutusta ihmisen kasvaimissa ei ole laajalti dokumentoitu. Virustartunnan saava solu vapauttaa viruspartikkeleita, jotka voivat tartuttaa läheiset solut. Infektoitunut solu voi kuitenkin suojata naapurisoluja mahdolliselta viruksen infektiolta vapauttamalla interferoneja. Vasteena interferoniin solut tuottavat suuria määriä proteiinikinaasi R: ksi (PKR) tunnettua entsyymiä . Tämä entsyymi fosforyloi proteiinin, joka tunnetaan nimellä eIF-2 vasteena uusille virusinfektioille; fosforyloitu eIF-2 muodostaa inaktiivisen kompleksin toisen proteiinin, nimeltään eIF2B , kanssa vähentääkseen proteiinisynteesiä solussa. Toinen soluentsyymi, RNAasi L - myös interferonivaikutuksen indusoima - tuhoaa RNA: n soluissa vähentääkseen edelleen sekä virus- että isäntägeenien proteiinisynteesiä. Estetty proteiinisynteesi heikentää sekä viruksen replikaatiota että tartunnan saaneita isäntäsoluja. Lisäksi interferonit indusoivat satojen muiden proteiinien-tunnetaan yhdessä nimellä interferonistimuloidut geenit (ISG)-tuotannon, joilla on rooli torjua viruksia ja muita interferonin tuottamia toimia. Ne rajoittavat myös viruksen leviämistä lisäämällä p53- aktiivisuutta, joka tappaa virustartunnan saaneet solut edistämällä apoptoosia . IFN: n vaikutus p53: een liittyy myös sen suojaavaan rooliin tiettyjä syöpiä vastaan.

Toinen interferonien tehtävä on säätää tärkeimpiä histokompatibiliteettikompleksimolekyylejä , MHC I ja MHC II , ja lisätä immunoproteasomiaktiivisuutta . Kaikki interferonit parantavat merkittävästi MHC I -riippuvaisten antigeenien esittelyä. Gammainterferoni (IFN-gamma) stimuloi myös merkittävästi antigeenien MHC II -riippuvaista esitystä. Suurempi MHC I -ekspressio lisää virus- ja epänormaalien peptidien esittelyä syöpäsoluista sytotoksisiin T -soluihin , kun taas immunoproteasomi käsittelee nämä peptidit ladattavaksi MHC I -molekyyliin, mikä lisää tartunnan saaneiden tai pahanlaatuisten solujen tunnistamista ja tappamista. Korkeampi MHC II -ekspressio lisää näiden peptidien esittelyä auttaja -T -soluille ; nämä solut vapauttavat sytokiinejä (kuten enemmän interferoneja ja interleukiinejä , mm.), jotka osoittavat muiden immuunisolujen toimintaa ja koordinoivat sitä.

Interferonit voivat myös estää angiogeneesiä säätelemällä kasvainsoluista peräisin olevia angiogeenisiä ärsykkeitä. Ne myös estävät endoteelisolujen lisääntymistä. Tällainen tukahduttaminen aiheuttaa kasvaimen angiogeneesin vähenemisen, sen vaskularisaation vähenemisen ja sitä seuraavan kasvun estämisen. Interferonit, kuten gamma -interferoni , aktivoivat suoraan muita immuunisoluja, kuten makrofageja ja luonnollisia tappajasoluja .

Interferonien induktio

Interferonien tuotanto tapahtuu pääasiassa vasteena mikrobille, kuten viruksille ja bakteereille, sekä niiden tuotteille. Molekyylien sitoutumisen yksilöllisesti löytyy mikrobien-viruksen glykoproteiineja , viruksen RNA: ta , bakteerien endotoksiinin (lipopolysakkaridi), bakteeri- flagelloja , CpG-motiiveja -by hahmontunnistus reseptoreihin , kuten membraaniin sitoutuneita Toll-kaltaiset reseptorit tai sytoplasmista reseptorit RIG-I tai MDA5 , voi laukaista IFN: ien julkaiseminen. Toll Like Receptor 3 ( TLR3 ) on tärkeä interferonien indusoimiseksi vasteena kaksijuosteisten RNA-virusten läsnäololle ; ligandi tälle reseptorille on kaksijuosteista RNA: ta (dsRNA) . DsRNA: n sitoutumisen jälkeen tämä reseptori aktivoi transkriptiotekijät IRF3 ja NF-KB , jotka ovat tärkeitä monien tulehdusproteiinien synteesin aloittamiseksi. RNA-häiriötekniikan työkalut, kuten siRNA tai vektoripohjaiset reagenssit, voivat joko hiljentää tai stimuloida interferonireittejä. Mitogeenit indusoivat myös IFN: n vapautumisen soluista (erityisesti IFN-y: n imusoluissa) . Muut sytokiinit, kuten interleukiini 1 , interleukiini 2 , interleukiini-12 , tuumorinekroositekijä ja pesäkkeitä stimuloiva tekijä , voivat myös parantaa interferonin tuotantoa.

Alavirran signalointi

Vuorovaikutuksessa spesifisten reseptoriensa kanssa IFN: t aktivoivat signaalimuuntimen ja transkription ( STAT ) kompleksien aktivaattorin ; STATit ovat transkriptiotekijöiden perhe, joka säätelee tiettyjen immuunijärjestelmän geenien ilmentymistä. Jotkin STAT -tilat aktivoidaan sekä tyypin I että tyypin II IFN -järjestelmillä. Jokainen IFN -tyyppi voi kuitenkin aktivoida myös ainutlaatuisia STAT -tiloja.

STAT-aktivointi käynnistää kaikkein tarkimmin määritetyn solun signalointireitin kaikille IFN: ille, klassisen Janus-kinaasi -STAT ( JAK-STAT ) -signaalireitin . Tällä reitillä JAK: t yhdistyvät IFN -reseptoreihin ja sen jälkeen, kun reseptori on sitoutunut IFN: ään, fosforyloivat sekä STAT1: n että STAT2: n . Tämän seurauksena muodostuu IFN-stimuloitu geenitekijä 3 (ISGF3) -kompleksi-tämä sisältää STAT1, STAT2 ja kolmannen transkriptiotekijän nimeltä IRF9- ja siirtyy solun ytimeen . ISGF3-kompleksi sitoutuu ytimen sisällä spesifisiin nukleotidisekvensseihin, joita kutsutaan IFN-stimuloiduiksi vaste-elementeiksi (ISRE) tiettyjen geenien promoottoreissa , jotka tunnetaan nimellä IFN-stimuloidut geenit ISG: t . ISGF3: n ja muiden IFN -signaloinnilla aktivoitujen transkriptionaalisten kompleksien sitoutuminen näihin spesifisiin säätelyelementteihin indusoi näiden geenien transkription. Kokoelma tunnettuja ISG: itä on saatavilla Interferomessa , joka on ISG: iden kuratoitu online -tietokanta ( www.interferome.org ); Lisäksi STAT -homodimeerit tai heterodimeerit muodostuvat eri yhdistelmistä STAT -1, -3, -4, -5 tai -6 IFN -signaloinnin aikana; nämä dimeerit aloittavat geenin transkription sitoutumalla IFN-aktivoidun kohdan (GAS) elementteihin geenipromoottoreissa. Tyypin I IFN: t voivat indusoida geenien ilmentymistä joko ISRE- tai GAS -elementeillä, mutta tyypin II IFN -geenin induktio voi tapahtua vain GAS -elementin läsnä ollessa.

JAK-STAT-reitin lisäksi IFN: t voivat aktivoida useita muita signalointikaskadia. Esimerkiksi, sekä tyypin I ja tyypin II IFN aktivoida jäsen CRK perheen adaptoriproteiinit kutsutaan CRKL , ydin- sovitin STAT5 että myös säätelee signalointi C3G / Rap1 reitin. Tyypin I IFN: t aktivoivat edelleen p38-mitogeeni-aktivoitua proteiinikinaasia (MAP-kinaasia) indusoimaan geenin transkription. Tyypin I IFN: ille spesifiset antiviraaliset ja antiproliferatiiviset vaikutukset johtuvat p38 MAP -kinaasin signaloinnista. Fosfatidyyli-3-kinaasi (PI3K) signalointireitin myös säätelevät sekä tyypin I ja tyypin II IFN: ien. PI3K aktivoi P70-S6 kinaasi 1: n , entsyymin, joka lisää proteiinisynteesiä ja solujen lisääntymistä; fosforyloi ribosomaalisen proteiinin s6 , joka osallistuu proteiinisynteesiin; ja fosforyloi translaation repressoriproteiinin, jota kutsutaan eukaryoottiseksi translaation aloitustekijä 4E: tä sitovaksi proteiiniksi 1 ( EIF4EBP1 ) sen deaktivoimiseksi.

Interferonit voivat häiritä muiden ärsykkeiden signalointia. Esimerkiksi alfa-interferoni indusoi RIG-G: n, joka häiritsee CSN5: n sisältävää COP9-signaalisomia (CSN), erittäin konservoitunutta moniproteiinikompleksia, joka liittyy proteiinien denedylaatioon, deubikvitinaatioon ja fosforylaatioon. RIG-G on osoittanut kykynsä estää NF-KB- ja STAT3-signalointia keuhkosyöpäsoluissa, mikä osoittaa tyypin I IFN: ien mahdollisuudet.

Virusten vastustuskyky interferoneille

Monet virukset ovat kehittäneet mekanismeja vastustaakseen interferoniaktiivisuutta. Ne kiertävät IFN -vasteen estämällä alavirtaan johtavia signalointitapahtumia, jotka tapahtuvat sen jälkeen, kun sytokiini sitoutuu reseptoriinsa, estämällä IFN: n lisätuotantoa ja estämällä IFN: n indusoimien proteiinien toimintoja. IFN-signalointia estäviä viruksia ovat japanilainen enkefaliittivirus (JEV), tyypin 2 dengue-virus (DEN-2) ja herpesvirusperheen virukset, kuten ihmisen sytomegalovirus (HCMV) ja Kaposin sarkoomaan liittyvä herpesvirus (KSHV tai HHV8). Virusproteiineja osoittautunut vaikuttaa IFN signalointi sisältää EBV tuma-antigeeni 1 (EBNA-1) ja EBV-tuma-antigeenin 2 (EBNA-2) peräisin Epstein-Barr-virus , suuren T-antigeenin ja Polyomavirus , proteiinin E7 ihmisen papilloomaviruksen (HPV), ja Vaccinia -viruksen B18R -proteiini . IFN-α-aktiivisuuden vähentäminen voi estää signaloinnin STAT1: n , STAT2 : n tai IRF9: n kautta (kuten JEV-infektion yhteydessä) tai JAK-STAT- reitin kautta (kuten DEN-2-infektion yhteydessä). Useat rokkovirukset koodaavat liukoisia IFN -reseptorihomologeja - kuten vaccinia -viruksen B18R -proteiini -, jotka sitoutuvat ja estävät IFN: n vuorovaikutuksen sen solureseptorin kanssa, mikä estää tämän sytokiinin ja sen kohdesolujen välisen viestinnän. Jotkut virukset voivat koodata proteiineja, jotka sitoutuvat kaksijuosteiseen RNA: han (dsRNA) estääkseen RNA-riippuvaisten proteiinikinaasien aktiivisuuden ; Tämä on mekanismi, jonka reovirus ottaa käyttöön käyttämällä sen sigma 3 (σ3) -proteiinia, ja vaccinia -virus käyttää E3L -geeninsä p25 geenituotetta. Myös interferonin kyky indusoida proteiinituotantoa interferonistimuloiduista geeneistä (ISG) voi vaikuttaa. Esimerkiksi proteiinikinaasi R: n tuotanto voi häiriintyä soluissa, jotka on infektoitu JEV: llä. Jotkut virukset pakenevat interferonien virustenvastaisia ​​vaikutuksia geenimutaation (ja siten proteiinin) mutaation avulla. H5N1 influenssa -virus, joka tunnetaan myös nimellä lintuinfluenssana, on vastustuskyky interferoni ja muiden anti-virus sytokiineja, jotka johtuu yhden aminohapon muutos sen ei-rakenne- proteiini 1 (NS1), vaikka tarkkaa mekanismia, miten tämä immuniteetin on epäselvä.

Interferonihoito

Kolme injektiopulloa, jotka on täytetty ihmisen leukosyyttien interferonilla

Sairaudet

Interferoni beeta-1a: ta ja beeta-1b-interferonia käytetään autoimmuunisairauden, multippeliskleroosin , hoitoon ja hallintaan . Tämä hoito voi auttaa vähentämään hyökkäyksiä uusiutuvassa-remitoivassa multippeliskleroosissa ja hidastamaan taudin etenemistä ja aktiivisuutta sekundaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa.

Interferonihoitoa käytetään (yhdessä kemoterapian ja säteilyn kanssa) joidenkin syöpien hoidossa. Tätä hoitoa voidaan käyttää pahanlaatuisissa hematologisissa sairauksissa , kuten leukemiassa ja lymfoomissa, mukaan lukien karvasoluleukemia , krooninen myelooinen leukemia , nodulaarinen lymfooma ja ihon T-solulymfooma . Potilaat, joilla on toistuvia melanoomia, saavat yhdistelmä-IFN-a2b: tä. Sekä hepatiitti B: tä että hepatiitti C: tä hoidetaan IFN-α: lla, usein yhdessä muiden viruslääkkeiden kanssa. Joillakin interferonilla hoidetuilla on jatkuva virologinen vaste ja he voivat poistaa hepatiittiviruksen. Kaikkein haitallisin kanta-hepatiitti C -genotyypin I virus-voidaan hoitaa 60-80% onnistumisprosentilla nykyisellä standardihoidolla interferoni-a, ribaviriini ja äskettäin hyväksytyt proteaasi-inhibiittorit, kuten Telaprevir (Incivek) , Boceprevir (Victrelis) toukokuu 2011 tai nukleotidianalogipolymeraasin estäjä Sofosbuvir (Sovaldi) joulukuu 2013. Hoidon saaneiden potilaiden koepalat osoittavat maksavaurioiden ja kirroosin vähenemistä . Jotkut todisteet osoittavat, että interferonin antaminen heti infektion jälkeen voi estää kroonisen hepatiitti C: n, vaikka infektion varhainen diagnosointi on vaikeaa, koska fyysiset oireet ovat harvinaisia ​​varhaisessa C -hepatiitti -infektiossa. IFN: n aiheuttaman kroonisen hepatiitti C: n hallintaan liittyy vähentynyt maksasolusyöpä .

Vahvistamattomat tulokset viittasivat siihen, että interferoni -silmätipat voivat olla tehokas hoito ihmisille, joilla on herpes simplex -viruksen epiteelin keratiitti , eräänlainen silmätulehdus. Ei ole selvää näyttöä siitä, että tartunnan saaneen kudoksen poistaminen ( debridement ) ja interferonipisarat ovat tehokas hoitomuoto tällaisille silmäinfektioille. Vahvistamattomat tulokset viittasivat siihen, että interferonin ja viruslääkkeen yhdistelmä voi nopeuttaa paranemista verrattuna pelkästään viruslääkkeeseen.

Kun IFN -lääkkeitä käytetään systeemisessä hoidossa, ne annetaan enimmäkseen lihaksensisäisenä injektiona. IFN -injektio lihakseen tai ihon alle on yleensä hyvin siedetty. Yleisimmät haittavaikutukset ovat flunssan kaltaisia ​​oireita: kohonnut ruumiinlämpö, ​​huonovointisuus, väsymys, päänsärky, lihaskipu, kouristukset, huimaus, hiusten oheneminen ja masennus. Myös punoitusta , kipua ja kovuutta pistoskohdassa havaitaan usein. IFN -hoito aiheuttaa immunosuppressiota erityisesti neutropenian kautta ja voi johtaa joidenkin infektioiden ilmaantumiseen epätavallisilla tavoilla.

Lääkeformulaatiot

Useita erityyppisiä interferoneja on hyväksytty käytettäväksi ihmisillä. Yksi niistä hyväksyttiin ensimmäisen kerran lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1986. Esimerkiksi tammikuussa 2001 Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi PEGyloidun interferoni-alfa: n käytön Yhdysvalloissa; tässä formulaatiossa PEGyloitu interferoni-alfa-2b ( Pegintron ), polyetyleeniglykoli on kytketty interferonimolekyyliin, jotta interferoni kestää pidempään kehossa. Hyväksyntä PEGyloitu interferoni-alfa-2a ( Pegasys ) ja sen jälkeen lokakuussa 2002. PEGyloidun lääkkeet injektoidaan kerran viikossa, mieluummin kuin annetaan kaksi tai kolme kertaa viikossa, se on tarpeen tavanomaisen alfa-interferoni. Kun sitä käytetään yhdessä viruslääkkeen ribaviriinin kanssa , PEGyloitu interferoni on tehokas hepatiitti C : n hoidossa ; vähintään 75% ihmisistä, joilla on hepatiitti C: n genotyyppejä 2 tai 3, hyötyy interferonihoidosta, vaikka tämä tehoaa alle 50 prosenttiin genotyypin 1 tartunnan saaneista (yleisempi hepatiitti C -viruksen muoto sekä Yhdysvalloissa että Länsi -Euroopassa) . Interferonia sisältävät hoito-ohjelmat voivat myös sisältää proteaasi-inhibiittoreita , kuten bosepreviiria ja telapreviiria .

On myös interferonia indusoivia lääkkeitä, erityisesti tiloronia, jonka on osoitettu olevan tehokas Ebola-virusta vastaan .

Historia

Sidney Pestka of Rutgers University , kuvassa vastaanottaa National Medal of Technology .

Interferonit kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1957 Alick Isaacs ja Jean Lindenmann klo National Institute for Medical Research Lontoossa; löytö oli tulosta heidän tutkimuksistaan virusinterferenssistä . Viraalinen häiriö viittaa viruksen kasvun estämiseen, joka johtuu solujen aikaisemmasta altistumisesta aktiiviselle tai lämpöinaktivoidulle virukselle. Isaacs ja Lindenmann työskentelivät järjestelmän kanssa, joka sisälsi elävän influenssaviruksen kasvun estämisen kanan alkion chorioallantoic-kalvoissa lämpöinaktivoidulla influenssaviruksella. Heidän kokeensa paljastivat, että tätä häiriötä välitti proteiini, jonka solut vapauttivat lämpöinaktivoiduissa influenssaviruksen käsitellyissä kalvoissa. He julkaisivat tulokset vuonna 1957 nimeten interferonin löytämänsä viruslääkkeen . Isaacsin ja Lindenmannin havainnot on laajalti vahvistettu ja vahvistettu kirjallisuudessa.

Lisäksi muut ovat saattaneet tehdä havaintoja interferoneista ennen Isaacsin ja Lindenmannin julkaisua vuonna 1957. Esimerkiksi tutkimuksen aikana tuottaa tehokkaamman rokotteen varten isorokko , Yasu-ichi Nagano ja Yasuhiko Kojima-kahden japanilaisen virologit työskentelee Institute for Infectious Diseases on Tokion yliopiston -noticed esti virusten kasvun alueella kanin ihon tai kives, joka on aiemmin siirrostettu UV-inaktivoidulla viruksella. He olettivat, että jokin "virusta estävä tekijä" oli läsnä virusinfektoiduissa kudoksissa, ja yrittivät eristää ja luonnehtia tätä tekijää kudoshomogenaateista . Monto Ho havaitsi itsenäisesti John Endersin laboratoriossa vuonna 1957, että heikentynyt poliovirus sai aikaan lajispesifisen viruksenvastaisen vaikutuksen ihmisen lapsivesisoluviljelmissä. He kuvailivat näitä havaintoja vuonna 1959 julkaistussa julkaisussa, nimeten vastuullisen tekijän virusta estävän tekijän (VIF). Kesti vielä viisitoista -kaksikymmentä vuotta somaattisten solujen genetiikan avulla osoittaakseen, että interferonivaikutusgeeni ja interferonigeeni sijaitsevat eri ihmisen kromosomeissa. Ihmisen beeta-interferonin puhdistus tapahtui vasta vuonna 1977. YH Tan ja hänen työtoverinsa puhdistivat ja tuottivat biologisesti aktiivista, radioleimattua ihmisen beeta-interferonia indusoimalla superferonigeeniä fibroblastisoluissa, ja he osoittivat, että sen aktiivinen kohta sisältää tyrosiinitähteitä. Tanin laboratorio eristi riittävät määrät ihmisen beetainterferonia ensimmäisten aminohappo-, sokerikoostumus- ja N-terminaalisten analyysien suorittamiseksi. Ne osoittivat, että ihmisen beetainterferoni oli epätavallisen hydrofobinen glykoproteiini. Tämä selitti interferoniaktiivisuuden suuren menetyksen, kun valmisteet siirrettiin koeputkesta koeputkeen tai astiasta toiseen puhdistuksen aikana. Analyysit osoittivat interferoniaktiivisuuden todellisuuden kemiallisella todentamisella. Ihmisen alfa-interferonin puhdistamisesta ilmoitettiin vasta vuonna 1978. Sarja julkaisuja Sidney Pestkan ja Alan Waldmanin laboratorioista vuosina 1978-1981 kuvaa tyypin I interferonien IFN-α ja IFN-β puhdistusta. 1980 -luvun alkuun mennessä näiden interferonien geenit oli kloonattu lisäämällä lopullisia todisteita siitä, että interferonit olivat vastuussa häiriöistä viruksen replikaatioon. Geenikloonaus vahvisti myös, että IFN-a: ta koodaa monien sukua olevien geenien perhe. Tyypin II IFN (IFN-y) -geeni eristettiin myös tähän aikaan.

Interferoni oli niukasti ja kallis vuoteen 1980 asti, jolloin interferoni -geeni insertoitiin bakteerit käyttäen yhdistelmä-DNA-tekniikkaa , joka mahdollistaa massan viljely ja puhdistamalla bakteeriviljelmistä tai peräisin hiivoista . Interferonia voidaan tuottaa myös nisäkkäiden yhdistelmäsoluista. Ennen 1970 -luvun alkua Kari Cantell oli edelläkävijä ihmisen interferonin laajamittaisessa tuotannossa. Hän tuotti suuria määriä ihmisen alfainterferonia Suomen veripankin keräämistä suurista määristä ihmisen valkosoluja. Suuria määriä ihmisen beetainterferonia valmistettiin superindusoimalla beetainterferonigeeni ihmisen fibroblastisoluissa.

Cantellin ja Tanin menetelmät tehdä suuria määriä luonnollista interferonia olivat kriittisiä kemialliselle karakterisoinnille, kliinisille kokeille ja pienten määrien interferoniviestin RNA: n valmistamiselle ihmisen alfa- ja beetainterferonigeenien kloonaamiseksi. Tanin laboratorio valmisti superindusoidun ihmisen beetainterferonin lähettäjän RNA: n Cetus corp: lle . ihmisen beeta -interferonigeenin kloonaamiseksi bakteereissa, ja yhdistelmä -interferoni kehitettiin beetaseroniksi ja hyväksyttiin MS -taudin hoitoon. Israelin tutkijat käyttivät myös ihmisen beetainterferonigeenin superinduktiota ihmisen beetainterferonin valmistukseen.

Ihmisen interferonit

Teleostetaan kalainterferoneja

Katso myös

• ATC -koodi L03#L03AB Interferonit
• Immunosuppressio
• Immunosuppressiivinen lääke
• Immunoterapia
• Interferoni Consensus Sekvenssiä sitova proteiini

Viitteet

Ulkoiset linkit

• Interferoneihin liittyvä media Wikimedia Commonsissa