ACTH -reseptori - ACTH receptor
Adrenokortikotropiinihormonin reseptori tai ACTH-reseptori tunnetaan myös melanokortiinireseptorin 2 tai MC 2 -reseptori on eräänlainen melanokortiinireseptoriagonisti (tyyppi 2), joka on spesifinen ACTH . G-proteiiniin kytketty reseptori sijaitsee ulkoisen solukalvoon, se on kytketty G Gas ja säätelee tasoja cAMP aktivoimalla adenylaattisyklaasia . ACTH -reseptorilla on rooli immuunitoiminnassa ja glukoosin aineenvaihdunnassa.
Rakenne
ACTH-reseptorit ovat melanokortiinireseptoriperheen lyhyimpiä ja pienimpiä tunnettuja G-kytkettyjä reseptoreita. Sekä ihmisen että naudan ACTH -reseptorit syntetisoidaan 297 tähteen pituisina proteiineina 81%: n sekvenssihomologialla. Tällä hetkellä ei ole käytettävissä proteiinin Röntgenkristallografia rakenteita ACTH reseptorin saatavilla Protein Data Bank ; kun taas ACTH-reseptorin ja β 2 -adrenergisen reseptorin ovat suhteellisen kaukaista-liittyvät sekvenssin identtisyys on noin 26%, mc2R tutkijat kuten David Fridmanis on oletettu, että taitettu pintojen molempien reseptorien, jotka ovat vastuussa sitoutumisesta G Gas tulisi olla hyvin samankaltainen ja käyttää konservoituneita aiheita .
MC2R: n täyspitkä sekvenssi sisältää seitsemän hydrofobista domeenia, jotka ennustetaan kalvonläpäiseviksi segmenteiksi. Reseptorin kolmannessa solunsisäisessä silmukassa on havaittu proteiinikinaasi A ja proteiinikinaasi c fosforylaatiomotiivit. ACTH-reseptorit edellyttävät myös melanokortiini-2-reseptorin lisäproteiini-1: n ( MRAP1 ) sitoutumista, jota ilman ACTH-reseptorit eivät voi sitoa ACTH: ta. Ilman MRAP: ää reseptori hajoaa endoplasmisessa verkkokalvossa , mutta MRAP: llä reseptori glykosyloituu ja ilmentyy soluplasmakalvolla.
Ligandit
MCR -yhdisteillä on sekä endogeenisiä agonisteja että antagonisteja.
Agonistit
a-MSH ja ACTH ovat molemmat peptidejä, jotka on johdettu prosessoidusta POMC: stä , ja molemmat aktivoivat muita MCR: itä , mutta ACTH on ainoa MC2R: n (ACTH-reseptorin) agonistiligandi . Tämä viittaa siihen, että MC2R: n sitomiseen liittyy enemmän proteiineihin liittyvää spesifisyyttä.
Vastustajat
Agoutiin liittyvä proteiini ja Agouti-signalointiproteiini ovat MC2R: n antagonistipeptidejä.
Kudoksen ja solun alapuolinen lokalisointi
ACTH -reseptori löytyy pääasiassa ihmisen lisämunuaisen kuoren zona fasciculatasta . ACTH: n sitoutuminen reseptoriin stimuloi glukokortikoidien (GC) tuotantoa. (Sitä vastoin aldosteronin tuotantoa glomerulosa -vyöhykkeestä stimuloi ensisijaisesti angiotensiini II .) ACTH -reseptoreita ekspressoidaan myös iholla ja sekä valkoisissa että ruskeissa rasvasoluissa , ja sitä esiintyy suurempina pitoisuuksina, kun rasvasolut erilaistuvat .
On tunnettua, että kortikosteronitasot (CORT, kortisoli ihmisissä) osoittavat vuorokausirytmiä , jota säätelevät voimakkaasti suprakiasmaattisen ytimen vaikutukset . ACTH -tasot, ACTH -reseptorin ilmentyminen ja MRAP1 -ilmentyminen osoittavat myös vuorokausirytmiä, ja ACTH -eritys ja MRAP -ilmentyminen ovat suurimpia illalla, mikä viittaa siihen, että MRAP -ekspressio on vastuussa CORT -erityksen säätelystä. Kuitenkin altistettaessa jatkuvalle valolle ACTH-reseptorin ja MRAP-geenien rytminen ilmentyminen kääntyi päinvastaiseksi, mikä viittaa ACTH-riippumattomiin signalointireitteihin MRAP- ja ACTH-reseptorien transkriptioon ja ilmentymiseen.
Lääketieteellinen merkitys
ACTH -reseptorilla on rooli glukoosin metaboliassa, kun sitä ekspressoidaan valkoisissa rasvasoluissa. Kun sidottu ACTH, lyhyen aikavälin insuliini -resistance tapahtuu, ja se stimuloi lipolyysiä kautta hormoni lipaasin . Hiirillä osoitettu ACTH edistää lipolyysiä vastauksena lisääntyneeseen energian kysyntään erityisesti stressin aikana. Melanokortiinireseptoreista johtuvaa lipolyyttistä aktiivisuutta on osoitettu useilla koe -eläintyypeillä: rotat ja hamsterit reagoivat ensisijaisesti ACTH: hen, kanit reagoivat alfa- ja beeta -MSH: een (eivätkä siksi käytä ACTH -reseptoria) ja marsut reagoivat sekä ACTH: hen että muihin MSH: een . Ihmisillä ACTH: llä on vähän lipolyyttistä vaikutusta rasvakudokseen.
ACTH -reseptorin aktivaatio vaikuttaa myös immuunitoimintaan. Melanokortiineilla, ACTH mukaan lukien, on anti -inflammatorisia vaikutuksia, joita voidaan käyttää GC: stä riippumattomilla ja riippumattomilla reiteillä. GC-riippuvainen reitti aktivoi ACTH-reseptoreita lisäämään kortisolitasoja, jotka sitovat GC-reseptoreita. Kautta genomista ja nopeammin kuin genomisen reittejä, tämä aiheuttaa muun immuunivasteita, vähentää leukosyyttien ja neutrofiilien infiltraatio, sytokiinien tuotanto, erityisesti sytokiini CXCL-1, ja lisääntynyt fagosytoosi ja apoptoottisten neutrofiilejä. Nämä syvät tulehdusta ehkäisevät vaikutukset ja kyky lisätä GC-arvoja ovat syy, miksi ACTH-hoitoa käytetään edelleen. Sitä käytetään usein infantiilisten kouristusten , multippeliskleroosin , nefroottisen oireyhtymän , kihdin , haavaisen paksusuolitulehduksen , Crohnin taudin , nivelreuman ja systeemisen lupus erythematosuksen hoitoon . Tämä on ongelmallista pitkällä aikavälillä ja voi johtaa ACTH-reseptoriin liittyviin sivuvaikutuksiin, mukaan lukien: Cushingin oireyhtymä , nesteen kertyminen , glaukooma ja sydän- ja verisuonitaudit .
Tämän reseptorin mutaatiot aiheuttavat perinnöllisen glukokortikoidipuutoksen (FGD) tyypin 1, jossa potilailla on korkea seerumin ACTH -taso ja alhainen kortisolipitoisuus. Reseptorigeenin mutaatio aiheuttaa 25% FGD: stä ja mutaatio MRAP -geenissä aiheuttaa 20% FGD: stä. ACTH: n mutaatiot voivat myös edistää tätä patologiaa: "viestisekvenssin" mutaatio estää cAMP: n tuotantoa, kun se sitoutuu ACTH -reseptoriin, ja "osoitesekvenssin" mutaatio estää sitoutumisen reseptoriin kokonaan.
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Cone RD, Mountjoy KG, Robbins LS, Nadeau JH, Johnson KR, Roselli-Rehfuss L, Mortrud MT (toukokuu 1993). "Melanotrooppisten peptidien reseptoriperheen kloonaus ja toiminnallinen karakterisointi". New Yorkin tiedeakatemian vuosikirjat . 680 (1): 342–63. Bibcode : 1993NYASA.680..342C . doi : 10.1111/j.1749-6632.1993.tb19694.x . PMID 8390157 . S2CID 35656702 .
- Allolio B, Reincke M (1997). "Adrenokortikotropiinireseptori ja lisämunuaisen häiriöt". Hormonitutkimus . 47 (4–6): 273–8. doi : 10.1159/000185476 . PMID 9167964 .
- Tatro JB (1997). "Neuroimmunomoduloivien peptidien perheen melanokortiinien reseptoribiologia". Neuroimmunomodulaatio . 3 (5): 259–84. doi : 10.1159/000097281 . PMID 9218248 .
- Mountjoy KG, Robbins LS, Mortrud MT, Cone RD (elokuu 1992). "Melanokortiinireseptoreita koodaavien geeniperheiden kloonaus". Tiede . 257 (5074): 1248–51. Bibcode : 1992Sci ... 257.1248M . doi : 10.1126/science.1325670 . PMID 1325670 .
- Clark AJ, McLoughlin L, Grossman A (helmikuu 1993). "Perheen glukokortikoidipuutos, joka liittyy pistemutaatioon adrenokortikotropiinireseptorissa". Lancet . 341 (8843): 461–2. doi : 10.1016/0140-6736 (93) 90208-X . PMID 8094489 . S2CID 11356360 .
- Tsigos C, Arai K, Hung W, Chrousos GP (marraskuu 1993). "Perinnöllinen eristetty glukokortikoidipuutos liittyy adrenokortikotropiinireseptorigeenin poikkeavuuksiin" . Journal of Clinical Investigation . 92 (5): 2458–61. doi : 10.1172/JCI116853 . PMC 288430 . PMID 8227361 .
- Gantz I, Tashiro T, Barcroft C, Konda Y, Shimoto Y, Miwa H, Glover T, Munzert G, Yamada T (lokakuu 1993). "Melanokortiini-2: ta (adrenokortikotrooppinen hormoni) ja melanokortiini-3-reseptoreita koodaavien geenien lokalisointi kromosomeihin 18p11.2 ja 20q13.2-q13.3 fluoresenssi-in situ -hybridisaatiolla" (PDF) . Genomiikka . 18 (1): 166–7. doi : 10.1006/geno.1993.1448 . HDL : 2027,42 / 30538 . PMID 8276410 .
- Gantz I, Konda Y, Tashiro T, Shimoto Y, Miwa H, Munzert G, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (huhtikuu 1993). "Uuden melanokortiinireseptorin molekyylikloonaus" . Journal of Biological Chemistry . 268 (11): 8246–50. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 53088-X . PMID 8463333 .
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Faury D, Despert F, Esteva B, Durand P, Saez JM, Begeot M (huhtikuu 1996). "Transfektiotutkimusten osoitus siitä, että mutaatiot adrenokortikotropiinireseptorigeenissä ovat yksi syy perinnölliseen glukokortikoidipuutoksen oireyhtymään". Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (4): 1442–8. doi : 10.1210/jc.81.4.1442 . PMID 8636348 .
- Naville D, Jaillard C, Barjhoux L, Durand P, Bégeot M (tammikuu 1997). "Ihmisen ACTH -reseptorigeenin genomirakenne ja promoottorin karakterisointi". Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä . 230 (1): 7–12. doi : 10.1006/bbrc.1996.5911 . PMID 9020063 .
- Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (maaliskuu 1997). "Rekombinantin agouti-signalointiproteiinin vaikutukset melanokortiinin toimintaan" . Molekyylinen endokrinologia . 11 (3): 274–80. doi : 10.1210/me.11.3.274 . PMID 9058374 .
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Saez JM, Durand P, Bégeot M (huhtikuu 1997). "Normaalin ja mutantin ihmisen ACTH -reseptorin vakaa ilmentyminen: tutkimus ACTH: n sitoutumisesta ja kytkeytymisestä adenylaattisyklaasiin". Molekyyli- ja soluendokrinologia . 129 (1): 83–90. doi : 10.1016/S0303-7207 (97) 04043-4 . PMID 9175632 . S2CID 24112827 .
- Penhoat A, Naville D, Jaillard C, Durand P, Bégeot M (toukokuu 1997). "Useiden toiminnallisten polyadenylaatiosignaalien esiintyminen ihmisen kortikotropiinireseptorin cDNA: n 3'-transloimattomalla alueella" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1356 (3): 249–52. doi : 10.1016/S0167-4889 (97) 00031-1 . PMID 9194567 .
- Ishii T, Ogata T, Sasaki G, Sato S, Kinoshita EI, Matsuo N (syyskuu 2000). "ACTH -reseptorigeenin uudet mutaatiot aikuisella naispotilaalla, jolla on lisämunuaisten reaktio ACTH: lle". Kliininen endokrinologia . 53 (3): 389–92. doi : 10.1046/j.1365-2265.2000.01040.x . PMID 10971458 . S2CID 418654 .
- Flück CE, Martens JW, Conte FA, Miller WL (syyskuu 2002). "Adrenokortikotropiinireseptorimutaatioiden kliininen, geneettinen ja toiminnallinen karakterisointi käyttämällä uutta reseptorimääritystä" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 87 (9): 4318–23. doi : 10.1210/jc.2002-020501 . PMID 12213892 .
- Swords FM, Baig A, Malchoff DM, Malchoff CD, Thorner MO, King PJ, Hunyady L, Clark AJ (joulukuu 2002). "Mutanttisen adrenokortikotropiinireseptorin heikentynyt herkistyminen, joka liittyy ilmeiseen konstitutiiviseen aktiivisuuteen" . Molekyylinen endokrinologia . 16 (12): 2746–53. doi : 10.1210/me.2002-0099 . PMID 12456795 .
- Roy S, Rached M, Gallo-Payet N (heinäkuu 2007). "Ihmisen adrenokortikotropiinireseptorin [melanokortiini-2-reseptorin (MC2R)] erilainen säätely ihmisen MC2R-lisäproteiini-isomuotojen alfa ja beeta avulla isogeenisissä ihmisen alkion munuaisten 293-soluissa" . Molekyylinen endokrinologia . 21 (7): 1656–69. doi : 10.1210/me.2007-0041 . PMID 17456795 .
Ulkoiset linkit
- "Melanokortiinireseptorit: MC 2 " . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
- MC2+-reseptori Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjastossa Medical Subject Headings (MeSH)
- Ihmisen MC2R -genomin sijainti ja MC2R -geenin tietosivu UCSC -genomiselaimessa .