Beeta -2 -adrenerginen reseptori - Beta-2 adrenergic receptor
Beeta-2-adrenergisen reseptorin (β 2 adrenoreseptorin), joka tunnetaan myös nimellä ADRB2: n , on solukalvon läpäisevän beeta-adrenergisen reseptorin , joka sitoo epinefriini (adrenaliini), hormoni ja neurotransmitteri , joiden lähettämät signaalit, kautta adenylaattisyklaasin stimuloinnin kautta trimeeristen G-proteiinien, lisääntynyt cAMP ja loppupään L-tyypin kalsiumkanavan vuorovaikutus välittää fysiologisia vasteita, kuten sileiden lihasten rentoutumista ja keuhkoputkien laajentumista.
Robert J.Lefkowitz ja Brian Kobilka tutkivat beeta-2-adrenergisiä reseptoreita mallijärjestelmänä, joka palkitsi heidät vuoden 2012 kemian Nobel-palkinnolla "uraauurtavista löydöistä, jotka paljastavat tällaisten reseptorien tärkeän perheen sisäisen toiminnan: G-proteiinikytkentäiset reseptorit" .
Β 2 -reseptoria koodaavan ihmisen geenin virallinen symboli on ADRB2 .
Gene
ADRB2: n geeni on intronitonta . Tämän geenin erilaiset polymorfiset muodot, pistemutaatiot ja/tai alentaminen liittyvät yölliseen astmaan , liikalihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen .
Rakenne
3D-kristallografinen rakenne (katso kuva ja linkit oikealle) β 2 adrenergisen reseptorin on määritetty tekemällä fuusioproteiinin kanssa lysotsyymin lisätä hydrofiilisen pinta-alan proteiinin kiteen yhteyksiä. Vaihtoehtoinen menetelmä, johon kuuluu fuusioproteiinin tuottaminen agonistin kanssa, tuki lipidi-kaksikerroksista yhteiskiteytymistä ja 3,5 Å: n resoluution rakenteen luomista.
Β2-adrenergisen reseptori-Gs-proteiinikompleksin kiderakenne ratkaistiin vuonna 2011. Suurimmat konformaatiomuutokset β2AR: ssa ovat 14 Å: n ulkoinen liike transmembraanisen segmentin 6 (TM6) sytoplasmisessa päässä ja solun sytoplasmisen pään alfa-kierteinen jatke TM5.
Mekanismi
Tämä reseptori liittyy suoraan yhteen sen lopullisista tehostajista, luokan C L-tyypin kalsiumkanavasta Ca V 1.2. Tämä reseptori-kanava kompleksi on kytketty , että G : n G-proteiinin , joka aktivoi adenylyylisyklaasia , joka katalysoi muodostumista syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP), joka sitten aktivoi proteiinikinaasi A , ja vastapainona fosfataasi PP2A: han . Proteiinikinaasi A jatkaa sitten fosforylaatiota (ja siten inaktivointia) myosiinin kevytketju-kinaasia , joka aiheuttaa sileiden lihasten rentoutumista, mikä ottaa huomioon beeta 2 -stimulaation verisuonia laajentavat vaikutukset. Signalointikompleksin kokoonpano tarjoaa mekanismin, joka varmistaa spesifisen ja nopean signaloinnin. Tämän ja muiden GPCR-yhdisteiden pH- ja REDOX-herkkyyden huomioon ottamiseksi on ehdotettu kahden tilan biofysikaalista ja molekyylimallia.
Beeta-2-adrenergiset reseptorit on myös havaittu pari G i , mahdollisesti tarjoaa mekanismin, jolla vaste ligandi on hyvin paikallista solujen sisällä. Sitä vastoin beeta-1-adrenergiset reseptorit on kytketty vain G- sekvensseihin , ja näiden stimulaatio johtaa hajanaisempaan soluvasteeseen. Tämä näyttää olevan cAMP: n indusoiman reseptorin PKA -fosforylaation välittämää. Mielenkiintoista on, että beeta-2-adrenergisen reseptorin havaittiin lokalisoituvan yksinomaan aikuisten sydänlihassolujen T-putkiverkkoon, toisin kuin beeta-1-adrenerginen reseptori, jota havaitaan myös solun ulkoisella plasmakalvolla
Toiminto
Lihaksisto
Β 2 -reseptori on korreloinut anabolisten ominaisuuksien ja lihasten hypertrofian kanssa sellaisten aineiden käytön kanssa, kuten suun kautta otettava klenbuteroli ja laskimonsisäinen albuteroli , vaikka oraalinen albuteroli ei aiheuttanut samoja vaikutuksia lihasmassaan, mikä viittaa siihen, että lääkkeet, joiden puoliintumisaika on lyhyt ei yllä riittävästi aktivointia näiden vaikutusten saavuttamiseksi. Pitkävaikutteinen β 2 agonistit kuten klenbuteroli (ei käytetä kliinisesti Yhdysvalloissa) käytetään usein väärin suorituskykyä parantavia aineita niiden anaboliset, lipolyyttinen ja suorituskykyä parantavia vaikutuksia. Tämän seurauksena WADA (Maailman antidopingtoimisto) kieltää useimmat näistä aineista, vaikka jotkut ovat sallittuja terapeuttiseen käyttöön liittyvän poikkeuksen nojalla ja niitä valvotaan tyypillisesti urheilijoiden käytössä. Klenbuteroli on edelleen kielletty beeta-agonistina, vaan anabolisena aineena.
| Toiminto | Kudos | Biologinen rooli |
|---|---|---|
| Sileiden lihasten rentoutuminen: | Ruoansulatuskanava (vähentää liikkuvuutta) | Ruoansulatuksen esto |
| Keuhkoputket | Hengityksen helpottaminen . Näin ollen beeta-2-agonistit voivat olla hyödyllisiä astman hoidossa . | |
| Detrusor urinae lihas on virtsarakon seinämän Tämä vaikutus on voimakkaampi kuin alfa-1-reseptorin vaikutuksesta supistuminen. | Virtsaamisen tarpeen estäminen | |
| Kohtu | Työvoiman estäminen | |
| Siemenraja | ||
| Lisääntynyt perfuusio ja vasodilataatio | Verisuonten ja valtimoiden ja luustolihasten myös pienten sepelvaltimot ja maksan Valtimo | Lihasten supistumisen ja liikkuvuuden helpottaminen |
| Lisääntynyt massa ja supistumisnopeus | Juovikas lihas | |
| Insuliinin ja glukagonin eritys | Haima | Lisääntynyt verensokeri ja luustolihaksen otto |
| Glykogenolyysi | ||
| Vapina | Moottorin hermopäätteet. Vapinaa välittää PKA -välitteinen presynaptisen Ca 2+ -virtauksen helpottaminen, joka johtaa asetyylikoliinin vapautumiseen. |
|
Legenda
Toiminto helpottaa taistele tai pakene reagointia .
|
Verenkiertoelimistö
- Sydänlihaksen supistuminen
- Lisää sydämen tehoa (vähäisempi kuin β 1 ).
- Lisäykset syke vuonna sinussolmuke (SA solmu) ( kronotrooppisen vaikutus).
- Lisää eteisen sydämen lihasten supistuvuutta. ( inotrooppinen vaikutus).
- Lisäykset supistumiskyvyssä automaattisuus ja kammion sydänlihaksen.
- Laajentaa maksan valtimo .
- Laajentuva valtimoissa että luustolihasten .
Silmä
Normaalissa silmässä beeta-2-stimulaatio salbutamolilla lisää silmänsisäistä painetta verkon kautta:
- Lisätä tuotannon kammionesteen , että siliaarinen prosessi ,
- Myöhemmin lisääntynyt paineesta riippuvainen huumeen uveoskleraalinen ulosvirtaus, vaikka huumorin tyhjeneminen Schlemmin kanavan kautta on vähentynyt .
In glaukooma , kuivatus vähenee (avokulmaglaukooma) tai estetty kokonaan (ahdaskulmaglaukoomaksi). Tällaisissa tapauksissa beeta-2-stimulaatio ja sen seurauksena huumorituotannon lisääntyminen on erittäin vasta-aiheista, ja päinvastoin voidaan käyttää paikallista beeta-2-antagonistia, kuten timololia .
Ruoansulatuselimistö
- Glykogenolyysi ja glukoneogeneesi maksassa.
- Glykogenolyysi ja laktaatin vapautuminen luustolihaksissa .
- Sopimuksen sphincters ja ruuansulatuskanavan .
- Paksuuntuneet eritteet sylkirauhasista .
- Insuliinin ja glukagonin eritys haimasta.
Muut
- Estää histamiinin vapautumista syöttösoluista .
- Lisää kyynelrauhasen eritteiden proteiinipitoisuutta .
- Reseptori on myös aivoissa .
- Keuhkoputkien laajentuminen (kohdennettu hoidettaessa astmakohtauksia)
- Mukana aivojen - immuuniviestinnässä
Ligandit
Agonistit
| Beeta-2-adrenerginen reseptori | |
|---|---|
| Transduktiomekanismit | Ensisijainen: G s Toissijainen: G i/o |
| Ensisijaiset endogeeniset agonistit | epinefriini , norepinefriini |
| Agonistit | isoprenaliini , salbutamoli , salmeteroli , muut |
| Vastustajat | karvediloli , propranololi , labetaloli , muut |
| Käänteisagonistit | N/A |
| Positiiviset allosteeriset modulaattorit | Zn 2+ (pienet pitoisuudet) |
| Negatiiviset allosteeriset modulaattorit | Zn 2+ (suuret pitoisuudet) |
| Ulkoiset resurssit | |
| IUPHAR/BPS | 29 |
| DrugBank | P07550 |
| HMDB | HMDBP01634 |
Spasmolyyttejä käytetään astmassa ja keuhkoahtaumataudissa
- Lyhytvaikutteiset β 2 -agonistit (SABA)
- bitolteroli
- fenoteroli
- heksoprenaliini
- isoprenaliini ( INN ) tai isoproterenoli ( USAN )
- levosalbutamoli ( INN ) tai levalbuteroli ( USAN )
- orciprenaliini ( INN ) tai metaproterenoli ( USAN )
- pirbuteroli
- prokateroli
- salbutamoli ( INN ) tai albuteroli ( USAN )
- terbutaliini
- Pitkävaikutteinen β 2 -agonistit (LABA)
- arformoteroli (jotkut pitävät sitä ultra-LABA: na)
- bambuteroli
- klenbuteroli
- formoteroli
- salmeteroli
- Ultra-pitkävaikutteinen β 2 -agonistit (ultra-LABA)
- karmoteroli
- indakateroli
- milveteroli (GSK 159797)
- olodateroli
- vilanteroli (GSK 642444)
Tokolyyttiset aineet
- Lyhytvaikutteiset β 2 -agonistit (SABA)
- fenoteroli
- heksoprenaliini
- isoksupriini
- ritodriini
- salbutamoli ( INN ) tai albuteroli ( USAN )
- terbutaliini
β 2 -agonistit, joita käytetään muihin tarkoituksiin
Vastustajat
( Beetasalpaajat )
* tarkoittaa reseptorin selektiivistä antagonistia.
Allosteeriset modulaattorit
- yhdiste-6FA, PAM solunsisäisessä sitoutumiskohdassa
Vuorovaikutukset
Beeta-2-adrenergisen reseptorin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa :
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Frielle T, Caron MG, Lefkowitz RJ (toukokuu 1989). "Beeta 1- ja beeta-2-adrenergisten reseptorien alatyyppien ominaisuudet, jotka paljastetaan molekyylikloonauksella" . Kliininen kemia . 35 (5): 721–5. doi : 10.1093/clinchem/35.5.721 . PMID 2541947 .
- Taylor DR, Kennedy MA (2002). "Beeta (2) -adrenoreseptorin geneettinen vaihtelu: sen toiminnallinen ja kliininen merkitys keuhkoastmassa". American Journal of Pharmacogenomics . 1 (3): 165–74. doi : 10.2165/00129785-200101030-00002 . PMID 12083965 . S2CID 116089602 .
- Thibonnier M, Coles P, Thibonnier A, Shoham M (2002). Vasopressiinireseptorien molekyylifarmakologia ja mallinnus . Aivotutkimuksen edistyminen . 139 . s. 179–96. doi : 10.1016/S0079-6123 (02) 39016-2 . ISBN 9780444509826. PMID 12436935 .
- Ge D, Huang J, He J, Li B, Duan X, Chen R, Gu D (tammikuuta 2005). "beeta2-adrenergisen reseptorin geenimuunnelmat, jotka liittyvät vaiheen 2 verenpaineeseen pohjoisessa hankiinalaisessa". Annals of Human Genetics . 69 (Pt 1): 36–44. doi : 10.1046/j.1529-8817.2003.00093.x . PMID 15638826 . S2CID 6485276 .
- Muszkat M (elokuuta 2007). "Etnisten ryhmien väliset erot lääkevasteessa: geneettisen vaihtelevuuden vaikutus beeta -adrenergisiin reseptoreihin ja sytokromi P4502C9: ään". Kliininen farmakologia ja terapia . 82 (2): 215–8. doi : 10.1038/sj.clpt.6100142 . PMID 17329986 . S2CID 10381767 .
- von Zastrow M, Kobilka BK (helmikuu 1992). "Ihmisen beeta-2-adrenergisten reseptorien ligandisääteinen sisäistäminen ja kierrätys plasmakalvon ja transferriinireseptoreita sisältävien endosomien välillä" . Journal of Biological Chemistry . 267 (5): 3530–8. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 50762-1 . PMID 1371121 .
- Gope R, Gope ML, Thorson A, Christensen M, Smyrk T, Chun M, Alvarez L, Wildrick DM, Boman BM (1992). "Geneettiset muutokset beeta-2-adrenergisen reseptorin lokuksessa kromosomissa 5 ihmisen peräsuolen karsinoomissa". Syövänvastainen tutkimus . 11 (6): 2047–50. PMID 1663718 .
- Bouvier M, Guilbault N, Bonin H (helmikuu 1991). "Beeta-2-adrenergisen reseptorin fosboliesterin indusoima fosforylaatio vähentää sen kytkentää Gs: ään". FEBS -kirjeet . 279 (2): 243-8. doi : 10.1016/0014-5793 (91) 80159-Z . PMID 1848190 . S2CID 28959833 .
- Yang-Feng TL, Xue FY, Zhong WW, Cotecchia S, Frielle T, Caron MG, Lefkowitz RJ, Francke U (helmikuu 1990). "Adrenergisten reseptorigeenien kromosomaalinen organisaatio" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 87 (4): 1516–2020. Bibcode : 1990PNAS ... 87.1516Y . doi : 10.1073/pnas.87.4.1516 . PMC 53506 . PMID 2154750 .
- Hui KK, Yu JL (toukokuu 1989). "Proteiinikinaasi-inhibiittorin, 1- (5-isokinolinyylisulfonyyli) -2-metyylipiperatsiinin, vaikutukset beeta-2-adrenergisen reseptorin aktivaatioon ja herkistymiseen intakteissa ihmisen lymfosyyteissä". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 249 (2): 492–8. PMID 2470898 .
- Hen R, Axel R, Obici S (kesäkuu 1989). "Beeta-2-adrenergisen reseptorin aktivointi edistää kasvua ja erilaistumista kilpirauhassoluissa" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 86 (12): 4785–8. Bibcode : 1989PNAS ... 86.4785H . doi : 10.1073/pnas.86.12.4785 . PMC 287358 . PMID 2471981 .
- O'Dowd BF, Hnatowich M, Caron MG, Lefkowitz RJ, Bouvier M (toukokuu 1989). "Ihmisen beeta-2-adrenergisen reseptorin palmitoylaatio. Cys341: n mutaatio karboksyylipäässä johtaa reseptorin irralliseen ei-palmitoyloituun muotoon" . Journal of Biological Chemistry . 264 (13): 7564–9. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 83271-9 . PMID 2540197 .
- Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, Minobe W, Rasmussen R (maaliskuu 1989). "Beeta-1- ja beeta-2-adrenergisen reseptorin välitteinen adenylaattisyklaasistimulaatio epäonnistuvassa ja vajaassa ihmisen kammion sydänlihaksessa". Molekyylifarmakologia . 35 (3): 295–303. PMID 2564629 .
- Emorine LJ, Marullo S, Delavier-Klutchko C, Kaveri SV, Durieu-Trautmann O, Strosberg AD (lokakuu 1987). "Ihmisen beeta-2-adrenergisen reseptorin geenin rakenne: ilmentyminen ja promoottorin karakterisointi" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 84 (20): 6995–9. Bibcode : 1987PNAS ... 84.6995E . doi : 10.1073/pnas.84.20.6995 . PMC 299215 . PMID 2823249 .
- Chung FZ, Wang CD, Potter PC, Venter JC, Fraser CM (maaliskuu 1988). "Kohdekohtainen mutageneesi ja ihmisen beeta-adrenergisten reseptorien jatkuva ilmentyminen. Agonistin sitoutumiseen ja reseptorin aktivaatioon liittyvän konservoituneen aspartaattitähteen tunnistaminen" . Journal of Biological Chemistry . 263 (9): 4052-5. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 68888-X . PMID 2831218 .
- Yang SD, Fong YL, Benovic JL, Sibley DR, Caron MG, Lefkowitz RJ (kesäkuu 1988). "Beeta-2-adrenergisen reseptorin ja rodopsiinin defosforylaatio piilevällä fosfataasi 2: lla" . Journal of Biological Chemistry . 263 (18): 8856-8. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 68386-3 . PMID 2837466 .
- Kobilka BK, Dixon RA, Frielle T, Dohlman HG, Bolanowski MA, Sigal IS, Yang-Feng TL, Francke U, Caron MG, Lefkowitz RJ (tammikuu 1987). "ihmisen beeta-2-adrenergisen reseptorin cDNA: proteiini, jolla on useita kalvoja kattavia domeeneja ja jota koodaa geeni, jonka kromosomaalinen sijainti on yhteinen verihiutaleista johdetun kasvutekijän reseptorin kanssa" . Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian julkaisut . 84 (1): 46–50. Bibcode : 1987PNAS ... 84 ... 46K . doi : 10.1073/pnas.84.1.46 . PMC 304138 . PMID 3025863 .
- Chung FZ, Lentes KU, Gocayne J, Fitzgerald M, Robinson D, Kerlavage AR, Fraser CM, Venter JC (tammikuu 1987). "Ihmisen aivojen beeta-adrenergisen reseptorin kloonaus ja sekvenssianalyysi. Evoluutiomainen suhde jyrsijöiden ja lintujen beeta-reseptoreihin ja sian muskariinireseptoreihin" . FEBS -kirjeet . 211 (2): 200–6. doi : 10.1016/0014-5793 (87) 81436-9 . PMID 3026848 . S2CID 221452296 .
Ulkoiset linkit
- "p 2 -adrenoreseptoria" . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
- Ihmisen ADRB2 -genomin sijainti ja ADRB2 -geenin tietosivu UCSC -genomiselaimessa .
- Yleiskatsaus kaikista ATE : ssä saatavilla olevista rakenteellisista tiedoista UniProtille : P07550 (beeta-2-adrenerginen reseptori) PDBe-KB: ssä .