Melanokortiini 4 -reseptori - Melanocortin 4 receptor
Melanokortiini 4 -reseptori on melanokortiinireseptori, jota ihmisillä koodaa MC4R -geeni . Se koodaa MC 4 -proteiinia, G-proteiinikytkettyä reseptoria, joka sitoo a-melanosyyttejä stimuloivaa hormonia (a-MSH). Vuonna hiiri malleissa, MC 4 reseptoreita on havaittu olevan osallisena syömiskäyttäytymisen, säätelyssä aineenvaihduntaa, seksuaalinen käyttäytyminen, ja miehen erektiota.
Lääketieteellinen merkitys
Vuonna 2009, kaksi suurta genomin laajuisia assosiaatiotutkimuksia ja painoindeksi (BMI) vahvisti yhdistys varianttien noin 150 kiloemästä alavirtaan MC4R geenin insuliiniresistenssi , liikalihavuus , ja muut antropometrisiä piirteitä. MC4R: llä voi olla myös kliinistä hyötyä biomarkkerina ennustettaessa yksilöllistä alttiutta lääkkeen aiheuttamille haittavaikutuksille, jotka aiheuttavat painonnousua ja siihen liittyviä metabolisia poikkeavuuksia. Toinen vuonna 2012 suoritettu GWAS tunnisti kaksikymmentä SNP: tä, jotka sijaitsevat ~ 190 Kb alavirtaan MC4R : stä yhdessä vakavan psykoosilääkkeen aiheuttaman painonnousun kanssa. Tämä paikka oli päällekkäin vuoden 2009 tutkimuksissa aiemmin tunnistetun alueen kanssa. Erityisesti rs489693 -polymorfismi ylläpiti tilastollisesti vankan signaalin kolmessa replikointikohortissa ja osoitti johdonmukaisia resessiivisiä vaikutuksia. Toinen tutkimusryhmä toisti tämän havainnon uudelleen seuraavana vuonna. Mukaisesti edellä, MC 4 -reseptorin agonistit ovat keränneet kiinnostavia mahdollisina hoitoja liikalihavuuden ja insuliiniresistenssin, kun taas MC 4 -reseptoriantagonistit ovat herättäneet kiinnostusta mahdollisina hoitoja kakeksian . Reseptorin rakenteet kompleksissa agonistin setmelanotidin ja antagonistin SHU9119 kanssa on määritetty.
MC 4 -reseptoriagonisteja, kuten bremelanotidi (PT-141), PL-6983 ja PF-00446687 , tutkitaan tehokkaina mahdollisina hoitona sekä naisten että miesten seksuaalisiin toimintahäiriöihin , mukaan lukien hypoaktiivinen seksuaalinen haluhäiriö ja erektiohäiriö . Yleinen väestö käyttää jo Bremelanotidia ja melanotan II: ta seksuaaliseen tehostamiseen, koska ne ovat saatavilla huumeiden myyjien kautta . Ei-selektiivisen melanokortiinireseptorin agonistin afamelanotidin (NDP-a-MSH) on havaittu indusoivan aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) ilmentymistä jyrsijän aivoissa aktivoimalla MC 4 -reseptorin ja välittämällä "voimakasta" neurogeneesiä ja kognitiivista palautumista eläinmallissa on Alzheimerin tauti . MC 4 -reseptoriantagonistit tuottavat voimakkaita masennuslääkkeitä ja ahdistusta kaltaisia vaikutuksia masennuksen ja ahdistuksen eläinmalleissa . Ja agonistit MC 4 -reseptorin, kuten melanotan ii ja PF-00446687 , aktivoinnin kautta keskus- oksitosiinin järjestelmä, on havaittu edistävän pari sidoksen muodostuminen Prairie myyrät ja, koska nämä prososiaalista vaikutuksia, on ehdotettu mahdollista hoitoja sosiaaliset vajavaisuudet autismin kirjon häiriöissä ja skitsofreniassa .
Vuonna 2008 raportoitiin MC4R -mutaatioiden liittyvän perinnölliseen ihmisen lihavuuteen . Ne löydettiin heterotsygooteista , mikä viittaa autosomaaliseen hallitsevaan perintymalliin. Muiden tutkimusten ja havaintojen perusteella näillä mutaatioilla näyttää kuitenkin olevan epätäydellinen läpäisevyys ja jonkin verran kodominanssia . Sitä esiintyy 1,0–2,5% ihmisillä, joiden kehon painoindeksit ovat yli 30, joten se on yleisimmin tunnettu geneettinen vika, joka altistaa ihmiset lihavuudelle.
Kolmea kohorttia (UKB, GHS ja MCPS) koskevassa exome-laajuisessa meta-analyysissä oli 16 geeniä, joiden geneettiset variantit liittyivät BMI: hen.
16 geenin joukossa analyysissä tunnistettiin kaksi, joiden harvinaisten mutaatioiden tiedetään aiheuttavan monogeenistä liikalihavuutta: MC4R ja PCSK1 (proproteiinikonvertaasisubtilisiini/kexin type 1). Yksi tutkimus tarjoaa geneettistä näyttöä, joka yhdistää harvinaisen koodauksen vaihtelun BMI: hen ja lihavuuteen liittyviin fenotyyppeihin.
MC4R-geenimutaatiot liittyvät varhain alkavaan vakavaan liikalihavuuteen, ja ne vaikuttavat mutaatioiden opasiteettiin näissä kahdessa heterotsygoottisessa koodaavassa geenissä MC4R-geenin mutaatioiden (C293R ja S94N) joukossa:
• Nopea painonnousu varhaisesta iästä lähtien (tärkein ominaisuus).
• Vaikean liikalihavuuden (BMI ~ 97 prosenttipiste) kehittyminen varhaisessa iässä, yleensä <3 -vuotiaana.
• Jatkuva ruokahakuinen käyttäytyminen, useimmiten raportoitu kuuden kuukauden iästä alkaen.
• Vanhempien/sisarusten antropometriset tiedot: epäile, jos sukulaiset esittävät normaalit antropometriset tiedot.
• Pitkäkasvuinen/lisääntynyt kasvunopeus (MC4R -monogeeninen diabetes). Yleisimmän monogeenisen lihavuuden muodon hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, MC4R-mutaatioiden oireita voidaan hoitaa glukagonin kaltaisella peptidi-1-reseptoriagonistiliraglutidilla, mikä aiheuttaa laihtumista vähentämällä ruokahalua. He havaitsivat, että 3,0 mg: n liraglutidin päivittäiset vaikutukset 16 viikon ajan vähentävät painoa ja alentavat glukoosia ja voivat olla merkityksellistä hoitoa yleisimmän monogeenisen liikalihavuuden hoidossa.
Vuorovaikutukset
MC 4 -reseptorin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa kanssa proopiomelanocortin (POMC). POMC on esiastepeptidi-prohormoni, joka pilkotaan useiksi muiksi peptidihormoneiksi. Kaikki MC 4: n endogeeniset ligandit tuotetaan katkaisemalla tämä yksi prekursoripeptidi. Näitä endogeenisiä agonisteja ovat a-MSH , β-MSH , y-MSH ja ACTH .
Ca2+ ligandin sitoutumisen kofaktorina
GPCR: t voivat sitoa laajan valikoiman solunulkoisia ligandeja, mukaan lukien fysiologiset kationit. Biologiset ja farmakologiset tutkimukset ovat aiemmin sisällyttäneet sekä Zn2+: n että Ca2+: n melanokortiinireseptoriperheen useiden jäsenten toimintaan. Agonistiin sitoutuneessa rakenteessa on Ca +2. Tutkimuksissa oletetaan, että Ca2+ stabiloi ligandia sitovan taskun ja toimii endogeenisenä kofaktorina a-MSH: n sitoutumiseen MC4R: ään. Ca2+ sitoutuu todennäköisesti, kun reseptori altistuu solunulkoisille Ca2+ -pitoisuuksille (~ 1,2 mM keskushermoston solunulkoisessa tilassa), mutta se ei ehkä sitoutu solunsisäisesti (Ca2+ -pitoisuus: 100 nm), mikä viittaa Ca2+: n mahdolliseen säätelyrooliin α-MSH: n sitomisdynamiikassa.
Signalointi fosfolipaasi C -reittiä pitkin voi merkittävästi nostaa solunsisäistä Ca2+ -pitoisuutta, ja tämä voi olla positiivista palautetta MC4R: n tai muiden Ca2+ -virtaa johtavien reseptorien signaloinnista. Tämä löytö korostaa tämän reseptorin plastisuutta ja monivaiheista säätelyä ja hallintaa ja auttaa seuraavan sukupolven rakennepohjaisessa MC4R-lihavuuden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden suunnittelussa.
Ligandit
Agonistit
Ei-valikoiva
- a-MSH
- p-MSH
- y-MSH
- ACTH
- Afamelanotidi
- Bremelanotidi
- Melanotan II
- Modimelanotidi
- FDA on hyväksynyt setmelanotidin ensimmäisenä kroonisen painonhallinnan (IMCIVREE) hoitona. (MC4) reseptorireitti. ”
Valikoiva
- AZD2820
- LY-2112688
- MK-0493
- PF-00446687
- PG-931
- PL-6983
- Ro 27-3225- myös toimintaa MC 1: ssä
- THIQ
Vastustajat
Ei-valikoiva
Valikoiva
- HS-014
- HS-024
- JKC-363
- MCL-0020
- MCL-0042- myös serotoniinin takaisinoton estäjä
- MCL-0129
- ML-00253764
- MPB-10
Tuntematon
Katso myös
Viitteet
Lue lisää
- Mountjoy KG, Mortrud MT, Low MJ, Simerly RB, Cone RD (lokakuu 1994). "Melanokortiini-4-reseptorin (MC4-R) lokalisointi aivojen neuroendokriinisissä ja autonomisissa ohjauspiireissä". Molekyylinen endokrinologia . 8 (10): 1298–308. doi : 10.1210/me 8.10.1298 . PMID 7854347 .
- Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, et ai. (Heinäkuu 1993). "Neljännen melanokortiinireseptorin molekyylikloonaus, ilmentyminen ja geenin lokalisointi" . Journal of Biological Chemistry . 268 (20): 15174–9. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 82452-8 . PMID 8392067 .
- Alvaro JD, Tatro JB, Quillan JM, Fogliano M, Eisenhard M, Lerner MR, et ai. (Syyskuu 1996). "Morfiini alentaa melanokortiini-4-reseptorin ilmentymistä aivojen alueilla, jotka välittävät opiaattiriippuvuutta". Molekyylifarmakologia . 50 (3): 583–91. PMID 8794897 .
- Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (maaliskuu 1997). "Rekombinantin agouti-signalointiproteiinin vaikutukset melanokortiinin toimintaan" . Molekyylinen endokrinologia . 11 (3): 274–80. doi : 10.1210/me.11.3.274 . PMID 9058374 .
- Chagnon YC, Chen WJ, Pérusse L, Chagnon M, Nadeau A, Wilkison WO, Bouchard C (lokakuu 1997). "Linkki- ja assosiaatiotutkimukset melanokortiinireseptorien 4 ja 5 geenien ja liikalihavuuteen liittyvien fenotyyppien välillä Québecin perhetutkimuksessa" . Molekyylilääketiede . 3 (10): 663–73. doi : 10.1007/BF03401705 . PMC 2230227 . PMID 9392003 .
- Yeo GS, Farooqi IS , Aminian S, Halsall DJ, Stanhope RG, O'Rahilly S (lokakuu 1998). "Kehyksensiirtomutaatio MC4R: ssä, joka liittyy hallitsevasti periytyvään ihmisen liikalihavuuteen". Luonnon genetiikka . 20 (2): 111–2. doi : 10.1038/2404 . PMID 9771698 . S2CID 7287831 .
- Vaisse C, Clement K, Guy-Grand B, Froguel P (lokakuu 1998). "Kehyksensiirtomutaatio ihmisen MC4R: ssä liittyy hallitsevaan lihavuuden muotoon". Luonnon genetiikka . 20 (2): 113–4. doi : 10.1038/2407 . PMID 9771699 . S2CID 40193066 .
- Hinney A, Schmidt A, Nottebom K, Heibült O, Becker I, Ziegler A, et ai. (Huhtikuu 1999). "Useita mutaatioita melanokortiini-4-reseptorigeenissä, mukaan lukien hölynpöly ja kehyssiirtymämutaatio, jotka liittyvät hallitsevasti periytyvään lihavuuteen ihmisillä" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 84 (4): 1483–6. doi : 10.1210/jc.84.4.1483 . PMID 10199800 .
- Yang YK, Dickinson CJ, Zeng Q, Li JY, Thompson DA, Gantz I (toukokuu 1999). "Melanokortiinireseptorin eksoloopien panos Agoutiin liittyvään proteiinin sitoutumiseen" . Journal of Biological Chemistry . 274 (20): 14100–6. doi : 10.1074/jbc.274.20.14100 . PMID 10318826 .
- Ho G, MacKenzie RG (joulukuu 1999). "Ihmisen lihavuuteen liittyvien melanokortiini-4-reseptorin mutaatioiden toiminnallinen karakterisointi" . Journal of Biological Chemistry . 274 (50): 35816–22. doi : 10.1074/jbc.274.50.35816 . PMID 10585465 .
- Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, et ai. (Joulukuu 2000). "Ligandin sitoutumisen molekulaariset determinantit ihmisen melanokortiini-4-reseptoriin". Biokemia . 39 (48): 14900–1111. doi : 10.1021/bi001684q . PMID 11101306 .
- Mergen M, Mergen H, Ozata M, Oner R, Oner C (heinäkuu 2001). "Uusi melanokortiini 4 -reseptorin (MC4R) geenimutaatio, joka liittyy sairaaseen lihavuuteen" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (7): 3448. doi : 10.1210/jc.86.7.3448 . PMID 11443223 .
- McNulty JC, Thompson DA, Bolin KA, Wilken J, Barsh GS, Millhauser GL (joulukuu 2001). "Agoutiin liittyvän proteiinin kemiallisesti syntetisoidun melanokortiinireseptoria sitovan domeenin AGRP (87-132) korkean resoluution NMR-rakenne". Biokemia . 40 (51): 15520-7. CiteSeerX 10.1.1.522.4019 . doi : 10.1021/bi0117192 . PMID 11747427 .
- Brocke KS, Neu-Yilik G, Gehring NH, Hentze MW, Kulozik AE (helmikuu 2002). "Ihmisen introniton melanokortiini-4-reseptorigeeni on NMD-herkkä" . Ihmisen molekyyligenetiikka . 11 (3): 331–5. doi : 10.1093/hmg/11.3.331 . PMID 11823452 .
- Yang Y, Chen M, Lai Y, Gantz I, Georgeson KE, Harmon CM (kesäkuu 2002). "Ihmisen melanokortiini-4-reseptorin molekulaariset determinantit, jotka ovat vastuussa antagonistisesta SHU9119-selektiivisestä aktiivisuudesta" . Journal of Biological Chemistry . 277 (23): 20328–35. doi : 10.1074/jbc.M201343200 . PMID 11912210 .
- Hansen MJ, Morris MJ (toukokuu 2002). "Todisteita neuropeptidi Y: n ja melanokortiini-4-reseptorin välisestä vuorovaikutuksesta rotan ruokinnassa". Neurofarmakologia . 42 (6): 792-7. doi : 10.1016/S0028-3908 (02) 00025-4 . PMID 12015205 . S2CID 29068487 .
- Miraglia Del Giudice E, Cirillo G, Nigro V, Santoro N, D'Urso L, Raimondo P, et ai. (Toukokuu 2002). "Melanokortiini-4-reseptorin (MC4R) mutaatioiden esiintymistiheys Välimeren väestössä, jolla on varhainen lihavuus" . International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders . 26 (5): 647–51. doi : 10.1038/sj.ijo.0801983 . PMID 12032748 .
- Kim CS, Lee SH, Kim RY, Kim BJ, Li SZ, Lee IH, et ai. (Elokuu 2002). "Verkkotunnusten tunnistaminen, jotka ohjaavat kytkennän spesifisyyttä G-proteiineihin melanokortiini MC3- ja MC4-reseptoreille" . Journal of Biological Chemistry . 277 (35): 31310-7. doi : 10.1074/jbc.M112085200 . PMID 12045190 .
Ulkoiset linkit
- "Melanokortiinireseptorit: MC 4 " . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .