Sakubitriili/valsartaani - Sacubitril/valsartan

Sakubitriili/valsartaani
Sakubitriili/valsartaani
Yhdistelmä
Sacubitril Neprilysiinin estäjä
Valsartaani Angiotensiini II -reseptorin antagonisti
Kliiniset tiedot
Kauppanimet Entresto, Azmarda, Neparvis ja muut
Muut nimet LCZ696
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a615039
Lisenssitiedot
Raskaus
luokka
Reitit
hallinnon		 Suun kautta
ATC -koodi
Oikeudellinen asema
Oikeudellinen asema
Tunnisteet
CAS -numero
PubChem CID
UNII
KEGG
CompTox -kojelauta ( EPA )
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot
Kaava C 96 H 120 N 12 Na 6 O 21
Moolimassa 1 916 .018  g · mol −1
3D -malli ( JSmol )
  • CCCCC (= O) N (CC1 = CC = C (C = C1) C2 = CC = CC = C2C3 = NN = N [N-] 3) C (C (C) C) C (= O) [O- ] .CCCCC (= O) N (CC1 = CC = C (C = C1) C2 = CC = CC = C2C3 = NN = N [N-] 3) C (C (C) C) C (= O) [ O-]. CCOC (= O) C (C) CC (CC1 = CC = C (C = C1) C2 = CC = CC = C2) NC (= O) CCC (= O) [O-]. CCOC ( = O) C (C) CC (CC1 = CC = C (C = C1) C2 = CC = CC = C2) NC (= O) CCC (= O) [O-]. OOOOO [Na+]. [Na+] [Na+]. [Na+]. [Na+]. [Na+]
  • InChI = 1S/2C24H29N5O3.2C24H29NO5.6Na.5H2O/c2*1-4-5-10-21 (30) 29 (22 (16 (2) 3) 24 (31) 32) 15-17-11-13- 18 (14-12-17) 19-8-6-7-9-20 (19) 23-25-27-28-26-23; 2*1-3-30-24 (29) 17 (2) 15-21 (25-22 (26) 13-14-23 (27) 28) 16-18-9-11-20 (12-10-18) 19-7-5-4-6-8-19; ;;;;;;;;;;/h2*6-9,11-14,16,22H, 4-5,10,15H2,1-3H3, (H2,25,26,27,28,31, 32); 2*4-12,17,21H, 3,13-16H2,1-2H3, (H, 25,26) (H, 27,28) ;;;;;;; 5*1H2/q; ;;; 6*+1 ;;;;;/p-6/t2*22-; 2*17-, 21+;;;;;;;;;;/m0011 ........ .../s1
  • Avain: ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H

Sacubitril / valsartaani , jota myydään tuotenimellä Entresto , on kiinteän annoksen yhdistelmä lääkitys käytettäväksi sydämen vajaatoiminnan . Se koostuu neprilysiinin inhibiittorin sacubitril ja angiotensiinireseptorinsalpaajasta valsartaanin . Sitä suositellaan käytettäväksi ACE -estäjän tai angiotensiinireseptorin salpaajan korvaajana sydämen vajaatoimintaa sairastaville, joilla on vähentynyt ejektiofraktio.

Mahdollisia sivuvaikutuksia ovat angioedeema , munuaisongelmat ja matala verenpaine . Yhdistelmää kuvataan joskus "angiotensiinireseptori-neprilysiinin estäjäksi" (ARNi).

Se hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa vuonna 2015. Se hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Australiassa vuonna 2016.

Lääketieteellinen käyttö

Sakubitriiliä/valsartaania voidaan käyttää ACE: n estäjän tai angiotensiinireseptorin salpaajan sijasta potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF), muiden sydämen vajaatoiminnan tavanomaisten hoitojen (esim. Beetasalpaajat ) rinnalla . Tutkiessaan sen käyttöä sydämen vajaatoiminnassa niillä, joilla on säilynyt LVEF (HFpEF), Novartis rahoitti PARAGON-HF-kokeen, joka oli suunniteltu tutkimaan sakubatriilin/valsartaanin käyttöä HFpEF-potilaiden hoidossa, joiden LVEF on 45% tai enemmän. Vuoden 2019 lopussa se ei osoittanut merkitystä sydämen vajaatoimintaan liittyvän sairaalahoidon vähentämisessä tai sydän- ja verisuonitautien aiheuttamien kuolemien vähentämisessä, ja siksi se näytti olevan vähäistä hyötyä HFpEF -potilaille. Cochrane -järjestelmällinen katsaus 37 HFpEF -hoitoa tutkivan tutkimuksen tietoihin viittasi siihen, ettei myöskään ole näyttöä ACE: n estäjien, ARB: iden tai ARNI -lääkkeiden käytön tukemiseksi potilailla, joilla on HFpEF tällä hetkellä, ja että HFpEF: n farmakologinen tuki on edelleen hoito. samanaikaisia ​​sairauksia, kuten kohonnutta verenpainetta tai muita dekompensaation laukaisijoita. Potilaita, joilla ilmenee NYHA-luokan II tai III sydämen vajaatoiminnan oireita ja jotka ovat edelleen oireellisia huolimatta ACE: n estäjän tai ARB: n maksimaalisesti siedetystä annoksesta, voidaan harkita sakubitriili/valsartaani-kaksoishoidolla sydän- ja verisuoniperäisen ja kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden riskin pienentämiseksi . Kuolleisuushyötyjä on tähän mennessä havaittu vain niillä, joiden LVEF on alle 35%.

Jos 100 ihmistä vaihdettaisiin ACE: n estäjästä tai angiotensiini II -reseptorin antagonistista sakubitriiliksi/valsartaaniksi 2,3 vuodeksi, estettäisiin kolme kuolemaa, viisi sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi ja yksitoista sairaalahoitoa.

Haittavaikutukset

Yleisiä haittavaikutuksia [> 1%] ovat hyperkalemia [korkea kaliumpitoisuus veressä, tunnettu valsartaanin sivuvaikutus], hypotensio [matala verenpaine, yleinen vasodilataattoreissa ja solunulkoisen nesteen tilavuuden vähentäjissä], jatkuva kuiva yskä ja munuaisten vajaatoiminta. heikentynyt munuaisten toiminta].

Angioedeema, harvinainen mutta vakavampi reaktio, voi esiintyä joillakin potilailla [<1%] ja siihen liittyy kasvojen ja huulten turvotusta. Angioedeema on yleisempi mustilla potilailla. Sakubitriilia/valsartaania ei saa ottaa 36 tunnin kuluessa angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjästä angioedeeman kehittymisen riskin pienentämiseksi.

Sivuvaikutusprofiili sakubitriilia/valsartaania koskevissa tutkimuksissa verrattuna pelkkään valsartaaniin tai enalapriiliin [angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjä] on hyvin samanlainen; hypotension ilmaantuvuus on hieman suurempi sakubitriili/valsartaanilla, angioedeeman riski on verrattavissa ja hyperkalemian mahdollisuus , munuaisten vajaatoiminta ja yskä hieman alempi.

Sakubitriili/valsartaani on vasta -aiheinen raskauden aikana, koska se sisältää valsartaania, joka on tunnettu synnynnäisten vaurioiden riski.

Farmakologia

Valsartaani estää tyypin 1 (AT 1 ) angiotensiini II -reseptorin . Tämä reseptori löytyy sekä verisuonten sileistä lihassoluista että lisämunuaisen glomerulosa -soluista, jotka ovat vastuussa aldosteronin erityksestä. Jos AT 1 -estoa ei ole , angiotensiini aiheuttaa sekä suoraa verisuonten supistumista että lisämunuaisen aldosteronin eritystä, jolloin aldosteroni vaikuttaa munuaisen distaalisiin tubulaarisiin soluihin edistääkseen natriumin uudelleen imeytymistä, mikä laajentaa solunulkoisen nesteen (ECF) määrää. (AT 1 ) -esto aiheuttaa siten verisuonten laajentumista ja pienentää ECF -tilavuutta.

Sacubitril on aihiolääke , joka aktivoidaan sacubitrilat (LBQ657) mukaan de- etyloinnista kautta esteraasit . Sakubitrilaatti estää neprilysiini -entsyymiä , neutraalia endopeptidaasia, joka hajottaa vasoaktiivisia peptidejä, mukaan lukien natriureettiset peptidit , bradykiniini ja adrenomedulliini . Siten sakubitriili lisää näiden peptidien pitoisuuksia aiheuttaen verisuonten laajentumista ja ECF: n tilavuuden pienenemistä natriumin erittymisen kautta.

Näistä vaikutuksista huolimatta neprilysiinin estäjien tehokkuuden on todettu olevan rajallinen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa, kun niitä käytetään yksinään. Tämä johtuu angiotensiini II: n entsymaattisen hajoamisen vähenemisestä pienentämällä neprilysiiniaktiivisuutta, mikä johtaa systeemisen angiotensiini II -pitoisuuden nousuun ja tämän lääkeryhmän myönteisten vaikutusten kieltämiseen sydän- ja verisuonitautien hoidossa. Yhdistelmähoidolla neprlysiini -inhibiittorin ja angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) estäjän kanssa on osoitettu olevan tehokas alentava angiotensiini II -pitoisuus, ja se on osoittanut paremman verenpaineen alentamisen verrattuna pelkästään ACE: n estoon. Koska bradykiniinien määrä kasvoi sekä ACE: n että neprilysiinin estämisen vuoksi, angioedeeman suhteellinen riski kasvoi kolminkertaisesti verrattuna pelkästään ACE: n estoon tämän yhdistelmähoidon jälkeen. Neprlysiini-inhibiittorin ja angiotensiinireseptorin salpaajan yhdistelmällä ACE-estäjän sijasta on osoitettu olevan vastaava angioödeeman riski, mutta samalla se osoittaa paremmuutta kohtalaisen vaikean sydämen vajaatoiminnan hoidossa kuin ACE-estäjähoito.

Neprilysiinin on myös rooli clearing proteiini amyloidi beeta päässä aivo-selkäydinnesteestä , ja sen inhibitio sacubitril on esitettynä kohonneet AB 1-38 terveillä (Entresto 194/206 kaksi viikkoa). Amyloidi beetan katsotaan edistävän Alzheimerin taudin kehittymistä, ja on olemassa huoli siitä, että sakubitriili saattaa edistää Alzheimerin taudin kehittymistä.

Kemia

Sakubitriili/valsartaani ovat yhdessä kiteytettyä sakubitriiliä ja valsartaania moolisuhteessa yksi yhteen . Yksi sacubitril / valsartaani kompleksi koostuu kuudesta sacubitril anionien , kuusi valsartaani dianionit, 18 natriumkationeja, ja 15 molekyyliä vettä, jolloin molekyylikaavan C 288 H 330 N 36 Na 18 O 48 · 15H 2 O ja molekyylimassa on 5748,03 g/mol.

Aine on valkoinen jauhe, joka koostuu ohuista kuusikulmaisista levyistä. Se on stabiili kiinteässä muodossa sekä vesiliuoksessa (vesi), jonka pH on 5-7, ja sen sulamispiste on noin 138 ° C (280 ° F).

Historia

Kehittäessään Novartista Entresto tunnettiin nimellä LCZ696. Se hyväksyttiin FDA: n prioriteettien tarkasteluprosessissa 7. heinäkuuta 2015. Se hyväksyttiin myös Euroopassa vuonna 2015.

Yhteiskunta ja kulttuuri

Kokeilusuunnittelu

PARADIGM-HF-tutkimuksesta-vaiheen III tutkimuksesta, jonka perusteella lääke hyväksyttiin FDA: ssa, syntyi kiistoja. Esimerkiksi sekä Richard Lehman, lääkäri, joka kirjoittaa viikoittain katsauksen tärkeimpiin lääketieteellisiin artikkeleihin BMJ -blogiin, että joulukuussa 2015, Institute of Clinical and Economic Review (ICER) -raportti totesi, että riski -hyötysuhdetta ei ole määritetty riittävästi koska kliinisen tutkimuksen suunnittelu oli liian keinotekoinen eikä heijastanut sydämen vajaatoimintaa sairastavia ihmisiä, joita lääkärit yleensä kohtaavat. Vuonna 2019 PIONEER-HF- ja PARAGON-HF-tutkimuksissa tutkittiin sakubitriilin/valsartaanin vaikutusta 800 potilaalla, jotka olivat äskettäin sairaalahoidossa ja joilla oli vaikea sydämen vajaatoiminta, ja 4800 potilaalla, joilla oli lievempiä sydämen vajaatoiminnan oireita. Lääkitys osoitti johdonmukaisesti samanlaisia ​​turvallisuustasoja ja korkeampia erittäin alhaisia ​​verenpaineita verrattuna nykyisiin hoitoihin kaikissa kolmessa tutkimuksessa eri potilailla, mutta se on osoittautunut tehokkaaksi vain potilailla, joilla on pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta. Joulukuussa 2015 Steven Nissen ja muut kardiologian ajattelijat sanoivat, että sakubitriilin/valsartaanin hyväksymisellä oli suurin vaikutus kardiologian kliiniseen käytäntöön vuonna 2015, ja Nissen kutsui lääkettä "todella läpimurtoksi".

Eräässä vuoden 2015 katsauksessa todettiin, että sakubitriili/valsartaani edustaa "edistystä sydämen vajaatoiminnan kroonisessa hoidossa, jossa on vähentynyt ejektiofraktio", mutta että laaja kliininen menestys lääkkeen kanssa edellyttää huolellisuutta sen käytöstä asianmukaisilla potilailla, erityisesti joilla on samankaltaiset ominaisuudet kliinisten tutkimusten populaatiossa. Toisessa vuoden 2015 katsauksessa kutsuttiin sakubitriilin/valsartaanin aiheuttamaa kuolleisuuden vähenemistä ja sairaalahoitoa "silmiinpistäväksi", mutta todettiin, että sen vaikutuksia sydämen vajaatoimintaa sairastaviin, joilla on korkea verenpaine, diabetes, krooninen munuaissairaus ja vanhukset, on arvioitava tarkemmin.

Taloustiede

Tukkumyynnin kustannukset National Health Service (NHS): lle Yhdistyneessä kuningaskunnassa ovat noin 1200 GBP per henkilö vuodessa vuodesta 2017. Tukkumyynti Yhdysvalloissa on US $ 4560 vuodessa vuodesta 2015. Samankaltaiset geneeriset lääkkeet ilman sacubitriilia, pelkkä valsartaani, maksaa noin 48 dollaria vuodessa. Yksi alan rahoittamien analyysissä havaittiin maksoi US $ 45017 per Laatu-adjusted life vuosi (QALY).

Tutkimus

PARADIGM-HF-tutkimuksessa (jossa Milton Packer oli yksi tärkeimmistä tutkijoista) verrattiin sakubitriili/valsartaanihoitoa enalapriilihoitoon . Ihmisiä, joilla oli sydämen vajaatoiminta ja alentunut LVEF (10 513), hoidettiin peräkkäin lyhytaikaisesti enalapriililla ja sitten sakubitriililla/valsartaanilla. Ne, jotka kykenivät sietämään molempia hoitoja (8442, 80%), määrättiin satunnaisesti pitkäaikaiseen hoitoon joko enalapriililla tai sakubitriili/valsartaanilla. Osallistujat olivat pääasiassa valkoisia (66%), miehiä (78%), keski-ikäisiä (mediaani 63,8 +/- 11 vuotta), joilla oli NYHA-vaihe II (71,6%) tai vaihe III (23,1%).

Tutkimus keskeytettiin varhain sen jälkeen, kun ennalta määritetty välianalyysi paljasti kardiovaskulaarisen kuoleman tai sydämen vajaatoiminnan ensisijaisen päätetapahtuman pienenemisen sakubitriili/valsartaaniryhmässä verrattuna enalapriililla hoidettuihin. Yksittäin tarkasteltuna sydän- ja verisuonikuolemien ja sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitojen väheneminen säilytti tilastollisen merkityksen. Suhteessa enalapriiliin sakubitriili/valsartaani vähensi

  • kardiovaskulaarisen kuoleman tai sydämen vajaatoiminnan sairaalahoidon yhdistetty päätetapahtuma (ilmaantuvuus 21,8% vs 26,5%)
  • sydän- ja verisuonikuolemat (ilmaantuvuus 13,3% vs 16,5%)
  • ensimmäinen sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi (ilmaantuvuus 12,8% vs 15,6%) ja
  • kaikkien syiden kuolleisuus (ilmaantuvuus 17,0% vs 19,8%)

Tutkimuksen rajoituksia ovat niukat kokemukset hoidon aloittamisesta sairaalahoidossa olevilla potilailla ja niillä, joilla on NYHA -sydämen vajaatoiminnan luokan IV oireita. Lisäksi tutkimuksessa verrattiin valsartaanin enimmäisannosta (plus sakubitriiliä) enalapriilin enimmäisannokseen, ja se ei siten ollut suoraan verrattavissa ACE: n estäjien nykyiseen kultastandardin käyttöön sydämen vajaatoiminnassa, mikä heikensi tutkimustulosten pätevyyttä.

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit