Achondroplasia - Achondroplasia

Achondroplasia
Jason Acuña - Wee -Man - Waterfront Marriott, Portland, Oregon - 15. elokuuta 2009 - Full Body.jpg
Jason "Wee Man" Acuña , yhdysvaltalainen näyttelijä ja tempputaiteilija, jolla on akondroplasia
Ääntäminen
Erikoisuus Lääketieteellinen genetiikka
Oireet Lyhyet kädet ja jalat, suurentunut pää, näkyvä otsa
Komplikaatiot Korvatulehdukset , hyperlordosis , selkäkipu , spinaalistenoosi , hydrokefalian
Syyt Geneettinen ( autosomaalinen hallitseva mutaatio FGFR3 -geenissä)
Riskitekijät Isän ikä
Diagnostinen menetelmä Oireiden perusteella, geneettinen testaus, jos epävarmaa
Differentiaalinen diagnoosi Hypokondroplasioiden , tanatoforinen dysplasia , rusto-hiukset hypoplasia , pseudoachondroplasia
Hoito Tukiryhmät , kasvuhormonihoito , komplikaatioiden hoito
Ennuste 10 vuotta lyhyempi elinajanodote
Taajuus 1 27 500 ihmisestä

Achondroplasia on geneettinen sairaus, jonka ensisijainen piirre on kääpiö . Niillä, joilla on tila, kädet ja jalat ovat lyhyitä , kun taas vartalo on tyypillisesti normaalipituinen. Sairastuneilla on aikuisten keskimääräinen korkeus 131 senttimetriä (4 jalkaa 4 tuumaa) miehillä ja 123 senttimetriä (4 jalkaa) naisilla. Muita ominaisuuksia ovat suurennettu pää ja näkyvä otsa . Komplikaatioita voivat olla uniapnea tai toistuvat korvatulehdukset . Häiriö ei yleensä vaikuta älykkyyteen .

Achondroplasia aiheuttaa mutaatio fibroblastikasvutekijäreseptori 3 ( FGFR3 ) geeni , joka johtaa sen proteiini on yliaktiivinen . Häiriöllä on autosomaalinen hallitseva perinnöllisyystapa, mikä tarkoittaa, että vain yksi geenin mutatoitu kopio tarvitaan tilan esiintymiseen. Noin 80% tapauksista johtuu uudesta mutaatiosta, joka on peräisin isän siittiöistä . Loput peritään vanhemmalta, jolla on sairaus. Uuden mutaation riski kasvaa isän iän myötä . Perheissä, joissa on kaksi sairastunutta vanhempaa, lapset, jotka perivät molemmat sairastuneet geenit, kuolevat tyypillisesti ennen syntymää tai varhaislapsuudessa hengitysvaikeuksiin. Tauti diagnosoidaan yleensä oireiden perusteella, mutta se voidaan vahvistaa geneettisellä testillä .

Hoidot voivat sisältää tukiryhmiä ja kasvuhormonihoitoa . Komplikaatioiden, kuten liikalihavuuden , vesipää , obstruktiivisen uniapnean , välikorvatulehdusten tai selkärangan ahtauman , hoitoa tai ehkäisyä voidaan tarvita. Sairastuneiden elinajanodote on noin 10 vuotta keskimääräistä lyhyempi. Achondroplasia on yleisin kääpiön aiheuttaja, ja sitä esiintyy noin yhdellä 27500 ihmisestä.

Merkit ja oireet

Komplikaatiot

Lapset

Achondroplasiaa sairastavilla lapsilla on usein vähemmän lihasääntä; siksi on tavallista, että heillä on viivästynyt kävely ja motoriset taidot. On myös yleistä, että lapsilla on taipuneet jalat, skolioosi, lordoosi, niveltulehdus, nivelten joustavuuteen liittyvät ongelmat, hengitysvaikeudet, korvatulehdukset ja täynnä hampaita. Näitä ongelmia voidaan hoitaa leikkauksella, olkaimilla tai fysioterapialla.

Vesipää on vakava akondroplasiaan liittyvä vaikutus lapsilla. Tämä tila ilmenee, kun aivo -selkäydinneste ei pysty virtaamaan kallosta sisään ja ulos, koska selkäranka kapenee. Tämä nesteen kertyminen liittyy pään suurentumiseen, oksenteluun, uneliaisuuteen, päänsärkyyn ja ärtyneisyyteen. Siirtää leikkaus suoritetaan tavallisesti tämän tilan hoitamiseen, mutta endoskooppinen kolmas ventriculostomy voidaan tehdä myös.

Aikuiset

Achondroplasiaa sairastavilla aikuisilla on usein ongelmia lihavuuden ja uniapnean kanssa. On myös tyypillistä, että aikuiset kärsivät jalkojen tunnottomuudesta tai pistelystä hermopuristuksen vuoksi.

Achondroplasiaa sairastavien naisten raskautta pidetään suurempana riskinä. Achondroplasiaa sairastavilla naisilla vauvat toimitetaan yleensä C-osien kautta estääkseen komplikaatioita, joita voi esiintyä luonnollisen synnytyksen yhteydessä.

Syyt

Achondroplasia johtuu fibroblastien kasvutekijäreseptori 3 ( FGFR3 ) -geenin mutaatiosta. Tämä geeni vastaa pääasiassa proteiinin, fibroblastikasvutekijäreseptorin 3 valmistamisesta. Tämä proteiini edistää kollageenin ja muiden rakenteellisten komponenttien tuotantoa kudoksissa ja luissa. Kun FGFR3 -geeni muuttuu, se häiritsee sitä, miten tämä proteiini on vuorovaikutuksessa kasvutekijöiden kanssa, mikä johtaa luuntuotannon komplikaatioihin. Rusto ei voi kehittyä kokonaan luuksi, jolloin yksilö on suhteettoman lyhyempi.

Normaalikehityksessä FGFR3: lla on negatiivinen säätelyvaikutus luun kasvuun. Akondroplasiassa reseptorin mutatoitunut muoto on konstitutiivisesti aktiivinen ja tämä johtaa voimakkaasti lyhentyneisiin luuihin. Vaikutus on geneettisesti hallitseva , ja yksi FGFR3 -geenin mutanttikopio riittää aiheuttamaan achondroplasian, kun taas kaksi mutanttigeenikopiota ovat poikkeuksetta kohtalokkaita (resessiivinen tappava) ennen syntymää tai pian sen jälkeen (tunnetaan tappavana alleelina ). Tämä johtuu kehittymättömän rintakehän hengitysvajeesta. Achondroplasiaa sairastavalla on siten 50% mahdollisuus siirtää kääpiö jokaiselle jälkeläiselle. Ihmiset, joilla on achondroplasia, voivat syntyä vanhemmille, joilla ei ole sairautta spontaanin mutaation vuoksi .

Achondroplasia voidaan periä autosomaalisen hallitsevuuden kautta. Pariskunnilla, joilla yhdellä kumppanilla on achondroplasia, on 50% mahdollisuus siirtää häiriö lapselleen jokaisen raskauden aikana. Tilanteissa, joissa molemmilla vanhemmilla on achondroplasia, on 50% todennäköisyys, että lapsella on achondroplasia, 25% todennäköisyys, että lapsi ei, ja 25% todennäköisyys, että lapsi perii geenin molemmilta vanhemmilta, mikä johtaa kaksinkertaiseen määräävään asemaan ja johtaa vakavaan tai tappava luun dysplasia .

Tutkimukset ovat osoittaneet, että uudet akondroplasian geenimutaatiot periytyvät yksinomaan isältä ja esiintyvät spermatogeneesin aikana ; on teoreettisesti esitetty, että FGFR3: n mutaatiota kantavilla siittiöillä on valikoiva etu verrattuna normaaliin FGFR3: een siittiöihin. Siemennesteen mutaatioiden esiintyvyys, jotka johtavat achondroplasiaan, lisääntyvät suhteessa isän ikään sekä suhteessa altistumiseen ionisoivalle säteilylle . Akondroplasian esiintyvyys yli 50 -vuotiaiden isien lapsilla on yksi 1875: stä, kun taas väestössä 1: llä 15 000: sta. Urologi Harry Fischin tutkimus Columbian Presbyterian Hospitalin miesten lisääntymiskeskuksesta vuonna 2013 osoitti, että ihmisillä tämä vika voi olla yksinomaan peritty isältä ja tulee yhä todennäköisemmäksi isän iän myötä, erityisesti miehillä, jotka lisääntyvät 35 vuoden jälkeen.

On olemassa kaksi muuta oireyhtymää, joiden geneettinen perusta on samanlainen kuin achondroplasia: hypochondroplasia ja thanatophoric dysplasia .

Diagnoosi

Yksityiskohta hovinaiset mukaan Diego Velázquez (1656), joka osoittaa Maribarbola ja Nicolasito Pertusato (oikealla), achondroplastic kääpiöt seurueessa Infanta Margarita

Achondroplasia voidaan havaita ennen syntymää synnytyksen ultraäänellä . Ennen syntymää voidaan suorittaa DNA -testi homotsygoottisuuden havaitsemiseksi , jolloin kaksi mutanttigeenikopiota periytyy, mikä on kuolettava tila, joka johtaa kuolleisiin synnytyksiin . Kliinisiä piirteitä ovat megalocephaly, lyhyet raajat, näkyvä otsa, rintakehän kyfoosi ja keskivartalon hypoplasia. Komplikaatioita, kuten hampaiden väärä tukkeuma, vesipää ja toistuva välikorvatulehdus, voidaan havaita. Vauvan kuoleman riski kasvaa, koska todennäköisyys on, että selkäydin puristuu ylähengitysteiden tukkeutumisen kanssa tai ilman.

Radiologiset löydökset

Luurankotutkimus on hyödyllinen achondroplasian diagnoosin vahvistamiseksi. Kallo on suuri, kapea foramen magnum ja suhteellisen pieni kallonpohja. Nikamarungot ovat lyhyitä ja litteitä, ja niissä on suhteellisen suuri nikamien välinen korkeus, ja selkäydinkanava on synnynnäisesti kaventunut . Iliasiiviset siivet ovat pieniä ja neliömäisiä, kapea iskias lovi ja vaakasuora asetabulaarinen katto. Putkimaiset luut ovat lyhyitä ja paksuja, ja niissä on metafyysinen kuppaus ja leimahtavat ja epäsäännölliset kasvulevyt. Kuitujen kasvua esiintyy. Käsi on leveä, lyhyet metakarpalit ja phalanges ja kolmikärkinen. Kylkiluut ovat lyhyitä, ja niissä on kuperat etuosat. Jos röntgenkuvausominaisuudet eivät ole klassisia, eri diagnoosin etsiminen olisi viihdyttävä. Äärimmäisen epämuodostuneen luurakenteen vuoksi achondroplasiaa sairastavat ihmiset ovat usein " kaksinkertaisia ". Diagnoosi voidaan tehdä sikiön ultraäänellä progressiivisella ristiriidalla lyhyen reisiluun pituuden ja kaksisuuntaisen halkaisijan välillä iän mukaan. Kolmikärkinen käsikokoonpano näkyy, jos sormet ovat täysin ojennettuna.

Toinen oireyhtymän ominaispiirre on rintakehän rintakehä pikkulapsena.

Hoito

Akondroplasiaan ei tunneta parannuskeinoa, vaikka kasvutekijäreseptorin mutaation syy on löydetty. Vaikka ne, joilla ei ole akondroplasiaa, auttavat kasvussa, ihmisen kasvuhormoni ei auta ihmisiä, joilla on achondroplasia, johon liittyy erilainen hormoni. Yleensä parhaat tulokset näkyvät ensimmäisen ja toisen hoitovuoden aikana. Kasvuhormonihoidon toisen vuoden jälkeen hyödyllinen luukasvu vähenee, joten hoito ei ole tyydyttävä pitkäaikainen hoito.

Kokeellinen lääke nimeltä Vosoritide on osoittanut lupausta vaiheen 3 ihmistutkimuksissa, vaikka sen pitkäaikaisia ​​vaikutuksia ei tunneta.

Kiistanalainen kirurgia raajan pidentäminen lisää pituutta jalat ja kädet jonkun kanssa achondroplasia.

Epidemiologia

Achondroplasia on yksi monista synnynnäisistä tiloista, joilla on samanlaisia ​​esityksiä, kuten osteogenesis imperfecta , useita epiphyseal dysplasia tarda, achondrogenesis , osteopetrosis ja thanatophoric dysplasia . Tämä tekee esiintyvyyden arvioinnista vaikeaa, koska diagnostiset kriteerit muuttuvat ajan mittaan. Alankomaissa tehdyssä yksityiskohtaisessa ja pitkäaikaisessa tutkimuksessa todettiin, että syntyessä määritetty esiintyvyys oli vain 1,3 / 100 000 elävää syntymää. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että prosenttiosuus on 1 /10000.

Tutkimus

Kuten 2019, alustavia todisteita on havaittu, että koe- peptidi lääkkeen vosoritide lisää kasvua nopeus, joilla on akondroplasia. Lääke estää FGFR3: n aktiivisuuden .

Eläimet

Suhteettoman kääpiötilanteensa vuoksi jotkut koirarodut on perinteisesti luokiteltu "akondroplastiseksi". Tämä koskee mäyräkoiria , basset -koiria , corgi- ja bulldog -rotuja. Tiedot lyhyistä raajoista koirilla tehdyistä koko genomin assosiaatiotutkimuksista paljastavat tämän ominaisuuden vahvan yhteyden fibroblastikasvutekijää 4 ( FGF4 ) koodaavan retrogeenin kanssa . Siksi näyttää epätodennäköiseltä, että koirat ja ihmiset ovat akondroplastisia samoista syistä. Kuitenkin histologiset tutkimukset joillakin akondroplastisilla koiranrotuilla ovat osoittaneet muuttuneita solukuvioita rustossa, jotka ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin ihmisillä, joilla on akondroplasiaa.

Samanlainen akondroplasian muoto havaittiin porsaiden pentueessa fenotyyppisesti normaalista tanskalaisesta emakosta. Kääpiö periytyi hallitsevasti jälkeläisistä tästä pentueesta. Porsaat syntyivät fenotyyppisesti normaaliksi, mutta muuttuivat yhä oireellisemmiksi kypsyessään. Tähän liittyi COL10A1 -geenin koodaaman proteiinin kollageenin mutaatio , tyyppi X, alfa 1 . Ihmisillä samanlainen mutaatio (G595E) on liitetty Schmidin metafyysiseen kondrodysplasiaan (SMCD), joka on suhteellisen lievä luustohäiriö, johon liittyy myös kääpiö.

Nykyään sukupuuttoon kuolleet Ancon-lampaat loivat ihmiset valikoivalla kasvatuksella tavallisia kotimaisia ​​lampaita, joilla on achondroplasia. Keskikokoinen vartalo yhdistettynä achondroplasian tuottamiin suhteellisen pieniin jalkoihin arvioitiin sen vuoksi, että sairastuneet lampaat eivät todennäköisesti pääse pakoon vaikuttamatta kunkin lampaan villan tai lihan määrään.

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit

Luokitus
Ulkoiset resurssit