Tulehduksellisen suolistosairauden biologinen hoito - Biological therapy for inflammatory bowel disease
Biologisella terapialla, lääkkeillä, joita kutsutaan biofarmaseuttisiksi lääkkeiksi, tai biologisiksi lääkkeiksi, jotka on räätälöity kohdentamaan erityisesti immuuni- tai geneettinen sairauden välittäjä, on tärkeä rooli tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa. Jopa tuntemattomasta syystä johtuvien sairauksien kohdalla sairausprosessissa mukana olevat molekyylit on tunnistettu ja ne voidaan kohdentaa biologiseen hoitoon. Monet näistä molekyyleistä, jotka ovat pääasiassa sytokiineja , osallistuvat suoraan immuunijärjestelmään . Biologinen hoito on löytänyt kapealla syövän , autoimmuunisairauksien ja tuntemattomasta syystä johtuvien sairauksien hoidossa johtuvia oireita immuunijärjestelmään liittyvistä mekanismeista.
Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), kokoelma systeeminen sairauksia , joihin liittyy tulehdus , että maha-suolikanavan , sisältää kaksi (tai kolme) tauteja tuntematon syy: haavainen paksusuolen tulehdus , joka vaikuttaa vain paksusuoleen ; Crohnin tauti , joka voi vaikuttaa koko ruoansulatuskanavaan ; ja määrittelemätön koliitti , joka koostuu paksusuolen tulehduksesta, joka osoittaa sekä Crohnin taudin että haavaisen paksusuolentulehduksen elementtejä.
Vaikka näiden sairauksien syitä ei tunneta, on ehdotettu geneettisiä, ympäristöllisiä, immuunijärjestelmiä ja muita mekanismeja. Näistä immuunijärjestelmällä on suuri rooli oireiden kehittymisessä. Tämän vuoksi näiden sairauksien hoitoon on kehitetty erilaisia biologisia hoitomuotoja (kuten TNF: n estäjät ja interleukiiniantagonistit). Vaikka vasta-aineiden käyttö sairauksien hoidossa voidaan päivittää 1800-luvulle, nykyinen biologinen hoito on suhteellisen uusi käsite tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa. Aikaisemmilla hoitovaihtoehdoilla oli monia puutteita, ja biologisen hoidon käyttöönotto muutti tapaa, jolla lääkärit hoitavat Crohnin tautia ja haavaista paksusuolentulehdusta. Silti biologisella hoidolla on edelleen vikoja, kuten korkeat kustannukset ja sivuvaikutusten riski. Paljon tutkimusta tehdään muun muassa biosimilaareilla ja suun kautta tapahtuvassa toimituksessa näiden ongelmien ratkaisemiseksi.
Historia
Käytön vasta sairauksien hoitoon voidaan jäljittää aina takaisin 1800 kynnyksellä kurkkumätä antitoksiinin hoitoon kurkkumätä . Vasta 1900-luvulla vasta syntynyttä luontaisesti johdettujen lääkkeiden luokkaa, kuten seerumit , rokotteet ja antitoksiinit, alettiin kutsua biologisiksi aineiksi. Biologian ja biologisen hoidon määritelmä on muuttunut paljon siitä lähtien. Rekombinantti-DNA-tekniikan kehitys 1970-luvulla muovasi modernin käsityksen biologisen hoidon merkityksestä, joka ei usein sisällä perinteisiä biologisia aineita, kuten rokotteita. Nykyään biologinen hoito viittaa yleisimmin proteiinien , kuten monoklonaalisten vasta-aineiden , käyttöön immuunijärjestelmän säätelemiseksi sairauden hoidossa.
Vuonna 1975 Georges JF Köhler ja César Milstein tuottivat ensimmäiset monoklonaaliset vasta-aineet omaa hybridoomatekniikkaansa käyttäen . He aloittivat monoklonaalisten vasta-aineiden kehittämisen kentän ja voittivat Nobelin lääkepalkinnon vuonna 1984 työstään. Pian sen jälkeen muromonab-CD3: sta tuli ensimmäinen täysin lisensoitu monoklonaalinen vasta-aine vuonna 1986 käytettäväksi munuaissiirteen hyljinnän hoidossa. Siitä lähtien FDA on hyväksynyt yli 70 monoklonaalista vasta-ainetta .
Biologisen hoidon edistyminen muutti suuresti IBD: n hoitoa. Crohnin tautia ja haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla on lisääntynyt proinflammatorisia sytokiineja , kuten IL-1 , IL-6 , IL-8 , IL-23 ja TNF . Vuonna 1988 löydettiin monoklonaalinen vasta-aine nimeltä infliksimabi New Yorkin yliopiston lääketieteellisessä koulussa. Infliksimabi sitoutuu TNF: ään ja lopettaa sen tulehdukselliset vaikutukset. Sitä käytettiin alun perin Crohnin taudin hoitoon ja siitä tuli ensimmäinen FDA: n hyväksymä TNF-estäjä vuonna 1998. Infliksimabi ja muut TNF: n estäjät, kuten adalimumabi , sertolitsumabi ja golimumabi, ovat tällä hetkellä yleisimpiä biologisia aineita , joita käytetään molempien Crohnin tautien hoidossa. ja haavainen paksusuolentulehdus. Muut tärkeimmät luokat biologisten että hoitoon IBD ovat integriinin reseptoriantagonistit, kuten vedolizumab ja natalitsumabihoitoa ja interleukiini antagonisteja kuten ustekinumabista .
Biologisen terapian perusteet
Ennen biologisen hoidon kehittämistä IBD: n hoitomuotona muita immuunijärjestelmää moduloivia lääkkeitä - mukaan lukien 5-aminosalisylaatit , steroidit , atsatiopriini ja muut immunosuppressantit - käytettiin ensisijaisesti hoidossa. Kortikosteroidit ovat tehokkaita kliinisen remission indusoimiseksi potilailla, joilla on aktiivinen IBD, mutta niitä ei voida käyttää pitkällä aikavälillä steroidiriippuvuuden ja ankarien sivuvaikutusten riskin vuoksi. Muita lääkkeitä, kuten 5-aminosalisylaatteja ja atsatiopriiniä, käytetään usein vähentämään steroidien käyttöä samalla kun remissio säilyy, mutta niiden todellista vaikutusta taudin tilaan ja leikkauksen tarpeeseen ei tunneta. Potilaita, joilla oli Crohnin tauti ja joille kehittyi komplikaatioita, mukaan lukien fistelit (= epänormaalit yhteydet suolistoon), hoidettiin leikkauksella. Haavaista koliittia sairastavia potilaita, jotka eivät reagoi lääkkeisiin, hoidetaan edelleen kolektomialla (= paksusuolen poisto ).
Perustieteellinen tutkimus osoitti kuitenkin, että monet sytokiinit olivat koholla sekä Crohnin taudissa että haavaisessa paksusuolitulehduksessa. Crohnin taudin sytokiinit ovat tyypin 1 ( Th1 ) sytokiineja, joihin kuuluvat TNF-a , interleukiini -2 ja interferoni y. Haavainen paksusuolitulehdus liittyi vähemmän lopullisesti Th2- sytokiinien tuotantoon .
TNF: ää estäviä biologisia hoitoja käytettiin aluksi IBD-potilailla, jotka eivät reagoineet tavanomaiseen hoitoon. Ne osoittautuivat erittäin tehokkaiksi joillekin potilaille, siirtämällä hoitotavoitteet yksinkertaisesti oireiden parantamisesta tosiasialliseen muuttamiseen taudin kulkuun kääntämällä limakalvotulehdus ja estämällä pitkäaikaisia komplikaatioita ja leikkauksia. Vaikka joillakin potilailla on voimakkaita alkuvasteita, biologisilla hoidoilla on myös haittapuolensa, ja edelleen keskustellaan siitä, mikä on tehokkain hoitostrategia.
TNF-estäjät
TNF-estäjät ovat yleensä ensimmäinen lääke, joka määrätään, kun potilas aloittaa biologisen hoidon. Heillä on laajin kliininen näyttö historiasta, koska ne ovat olleet saatavilla pisimpään, ovat helpoimmin saatavissa olevia ja usein halvimpia. Aluksi ajateltiin, että TNF-estäjät inaktivoivat proinflammatorisen sytokiinin suoralla neutraloinnilla, mutta TNF-signalointi on hyvin monimutkainen prosessi. Monet viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että TNF: n estäjät voivat toimia monimutkaisemmalla mekanismilla kuin yksinkertainen saarto. Ne kaikki annetaan systeemisesti joko ihon alle tai laskimoon .
Infliksimabi
Monoklonaalinen vasta-aine infliksimabi on kimeerisen hiiri-ihminen-vasta-aine TNF-α. FDA hyväksyi sen vuonna 1998, mikä teki siitä ensimmäisen hyväksytyn TNF-estäjän. Infliksimabi on osoittanut merkittävää menestystä sekä Crohnin taudin että haavaisen paksusuolentulehduksen hoidossa, mutta se on hyväksytty myös nivelreuman , selkärankareuman , nivelpsoriaasin ja plakki-psoriaasin hoitoon .
Adalimumabi
FAL hyväksyi adalimumabin vuonna 2002, ja siitä tuli ensimmäinen täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka oli hyväksytty. Sitä käytettiin alun perin nivelreuman hoidossa, mutta sitä käytetään nyt myös potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus, jotka eivät reagoi hyvin tavanomaiseen hoitoon. Adalimumabi osoitti tehokkuutta Crohnin tautia sairastavilla potilailla, mutta vähemmän kuin infliksimabi. Se oli myydyin lääke vuonna 2017, ja sen myynti oli yli 18 miljardia dollaria.
Sertolitsumabipegoli
Sertolitsumabipegoli on rekombinantti antigeeniä sitova fragmenttivasta- aine, joka on kiinnittynyt 40 kDa: n polyeteeniglykoliin . Polyetyleeniglykolin tai PEGylaation lisääminen lisää biologista hyötyosuutta , lääkkeen stabiilisuutta ja plasman puoliintumisaikaa. Sillä todettiin olevan tehokkuus lumelääkkeisiin nähden 10 viikon ajan kohtalaisen tai vaikean Crohnin taudin hoidossa yhdessä suuressa tutkimuksessa. Sitä ei käytetä haavaisen paksusuolentulehduksen hoidossa, mutta sitä käytetään nivelreuman, aktiivisen psoriaattisen artropatian ja selkärankareuman hoidossa .
Golimumabi
Golimumabi on täysin ihmisen IgG1-monoklonaalinen vasta-aine, jonka FDA hyväksyi ensimmäisen kerran nivelreuman hoitoon vuonna 2009. Siitä lähtien on hyväksytty hoitamaan myös psoriaasiartriittia, selkärankareumaa ja kohtalaisen tai vakavasti aktiivista haavaista paksusuolentulehdusta.
Integriinireseptorin antagonistit
Integriinireseptorin antagonistit ovat erilaisia kuin TNF: n estäjät, koska ne estävät systokiinien , kuten TNF: n, sijasta transmembraanireseptoreita, joita kutsutaan integriineiksi. Integriinit välittävät tarttuvuuden, signaloinnin ja migraation monissa erityyppisissä soluissa. Aktiivisten sairausjaksojen aikana verisuonten endoteelin soluadheesiomolekyylit lisääntyvät vasteena erilaisille proinflammatorisille sytokiineille. Tulehdussolujen alfa-4-integriini on vuorovaikutuksessa näiden adheesiomolekyylien kanssa migraation mahdollistamiseksi. Integriinireseptorin antagonistit estävät vuorovaikutuksen ja estävät tulehdussolujen kulkeutumisen taudinkohtiin.
Natalitsumabi
Natalitsumabi on humanisoitu IgG4- monoklonaalinen vasta-aine, joka estää alfa4 -integriiniä. Se oli ensimmäinen integriinireseptoriantagonisti, joka sai FDA: n hyväksynnän vuonna 2004 Crohnin taudin hoidossa. Se hyväksyttiin myös multippeliskleroosin hoitoon , mutta etenevän multifokaalisen leukoenkefalopatian raporttien vuoksi on ollut huolta.
Vedolitsumabi
Vedolitsumabi on hyvin samanlainen kuin natalizumabi siinä mielessä, että se on humanisoitu IgG-monoklonaalinen vasta-aine, mutta vedolitsumabi on IgG1, joka estää erityisesti alfa 4-beeta-7-integriinin, joka sijaitsee pääasiassa maha-suolikanavan soluissa. Sen edistetään olevan suolen spesifinen johtuen alfa 4-beeta-7-integriinin lokalisoitumisesta maha-suolikanavassa, ja se oli ensimmäinen biologisesti valmistettu tulehduksellinen suolistosairaus.
Interleukiinin antagonistit
Interleukiinit ovat sytokiinit, joilla on tärkeä rooli immuunijärjestelmässä. IL-12 ja IL-23 auttavat luonnollisten tappajasolujen ja CD4 + T-lymfosyyttien aktivoitumisessa ja erilaistumisessa , jotka molemmat edistävät tulehdusta. Interleukiiniantagonistit, viimeisin biologisten aineiden luokka, jota on saatavana käytettäväksi IBD: ssä, estävät IL-12: n ja IL-23: n vaikutuksen sitoutumalla p40- proteiini-alayksikköön, joka löytyy molemmista sytokiineista.
Ustekinumabi
FDA hyväksyi Ustekinumabin vuonna 2009 plakkipsoriaasin hoitoon, mikä on siitä ensimmäinen ja toistaiseksi ainoa hyväksytty interleukiiniantagonisti. Sitä käytetään myös Crohnin taudin ja nivelpsoriaasin hoitoon. Tutkimukset viittaavat siihen, että IL-23: n estämisellä IL-12: n sijaan on suurin vaikutus ustekinumabin terapeuttisiin hyötyihin.
Biosimilaarit
Kun lääkkeen patenttiaika päättyy, tehdään yleensä geneerinen versio. Tavanomaisilla pienimolekyylisillä lääkkeillä on mahdollista luoda geneerinen aine, joka on täsmälleen sama kuin alkuperäinen, koska pienimolekyyliset lääkkeet voidaan karakterisoida yksittäiseen atomiin asti. Biologian rakenne on kuitenkin paljon monimutkaisempi, eikä sitä voida täysin karakterisoida nykyisillä analyyttisillä tekniikoilla. Biologian solupohjainen valmistusprosessi johtaa myös määrittelemättömiin translaation jälkeisiin modifikaatioihin . Siksi on mahdotonta todistaa, ovatko kaksi biologiaa täsmälleen samat kaikilta osin. Biologisista aineista ei ole yleisiä versioita. Sen sijaan on olemassa biosimilaareja . FDA määrittelee biosimilaarit "biologiseksi tuotteeksi, joka on hyvin samanlainen kuin FDA: n hyväksymä vertailutuote ja jolla ei ole kliinisesti merkittäviä eroja." Tällä hetkellä ainoat IBD: n biologiset hoidot, joilla on hyväksytty biosimilaari, ovat adalimumabi ja infliksimabi.
Haittavaikutukset ja huolenaiheet
Biologian tiedetään aiheuttavan joskus ankaria sivuvaikutuksia. Tällä hetkellä Biologics toimitetaan vain systeemisesti. Niitä ei voida toimittaa suun kautta, koska maha-suolikanavan ankara ympäristö hajottaisi lääkkeen ennen kuin se pääsi sairaaseen kudokseen. Koska systeeminen anto johtaa saman reitin tukkeutumiseen sekä terveessä että sairaassa kudoksessa, farmakologia on liioiteltua, mikä johtaa moniin haittavaikutuksiin, kuten lymfoomaan, infektioihin, kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan, demyelinoivaan tautiin, lupuksen kaltaiseen oireyhtymään, injektiokohdan reaktioihin ja muihin systeemisiin vaikutuksiin sivuvaikutukset.
Potilaat odottavat usein, kunnes muut hoitovaihtoehdot eivät ole aloittaneet biologista hoitoa, koska biologiset aineet ovat erittäin kalliita. Eräässä tutkimuksessa mallinnettiin, että Yhdysvalloissa tulehduksellisen suolistosairauden biologisen hoidon keskimääräiset vuotuiset kustannukset olivat noin 36 000 dollaria. Tulehduksellisten suolistosairauksien hoito, jonka välittömät kustannukset ovat arviolta 5,9 miljardia dollaria vuodessa, aiheuttaa merkittävän taloudellisen taakan terveydenhuoltojärjestelmälle. Viime aikoina ensisijainen hoitokustannus on siirtynyt sairaalahoidosta lääkkeisiin. Muutos johtuu näiden kalliiden biologisten aineiden lisääntyvästä käytöstä sekä niiden kyvystä vähentää sairaalahoidon tarvetta. Biosimilaarien äskettäinen käyttöönotto voi alentaa näiden lääkkeiden korkeita kustannuksia.
Ylityöt, potilaat voivat menettää vastauksen biologisiin lääkkeisiin jopa alkuperäisen positiivisen vastauksen jälkeen. Koska biologiset aineet ovat elimistölle vieraita aineita, ne voivat saada aikaan immunologisen vasteen aiheuttaen lääkkeiden vasta-aineiden kehittymisen . Lääkeainevasta-aineet voivat aiheuttaa negatiivisia sivuvaikutuksia, kiihdyttää lääkeaineen puhdistumaa ja vähentää biologisen aineen terapeuttisia vaikutuksia. Kliinisessä käytännössä alle 50%: lla potilaista, joilla oli alkuperäinen positiivinen vaste biologiselle hoidolle, oli remissio vuoden kuluttua. Lääkeaineiden vasta-aineiden kehittymistä voidaan vähentää rajoittamalla milloin tahansa, kun elimistössä ei ole biologista ainetta, ja ottamalla muita immunosuppressiivisia aineita (kuten tiopuriinit tai metotreksaatti ) yhdessä.
Tutkimus
Uusia biologisia hoitomuotoja, jotka kohdistuvat sekä olemassa oleviin solukohteisiin (mukaan lukien IL-12 ja IL-23) että uusiin solukohteisiin, kehitetään. Brazikumabi ja risankitsumabi ovat molemmat IL-23-spesifisiä antagonisteja, toisin kuin ustekinumabi, joka kohdistuu sekä IL-12: een että IL-23: een, jotka ovat osoittaneet tehokkuutta Crohnin taudin vaiheen 2 tutkimuksissa. Etrolitsumabi on integriinireseptoriantagonisti, joka kohdistuu beeta 7 -intriineihin . Etrolitsumabi on osoittanut tehokkuutta myös vaiheen 2 tutkimuksissa. Toivona on, että etrolitsumabi voi osoittaa samanlaista tehoa kuin natalizumabi välttäen spesifistä solukohdetta, jonka uskotaan aiheuttaneen progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian tapauksia.
Toinen tutkimusalue keskittyy biologisen hoidon personointiin. Ajatuksena on käyttää tietyn potilaan biokemiallista tai geneettistä profiilia ennustamaan, miten potilas reagoi biologiseen terapiaan. Tiedot voivat auttaa ilmoittamaan minkä luokan biologisia aineita ensin käytetään. Henkilökohtaista lääketiedettä käytetään jo käytännössä onkologialla.
Paljon tutkimusta tehdään sellaisen biologisen aineen kehittämiseksi, joka voidaan antaa suun kautta, jotta voidaan puuttua moniin systeemiseen antoon liittyviin haitoihin. Alalla vallitsee yleinen yksimielisyys siitä, että biologisten lääkkeiden suun kautta antaminen suoraan sairaaseen kudokseen voisi vähentää huomattavasti sivuvaikutuksia, lääkeaineiden vasta-aineiden kehittymistä ja hoidon kustannuksia.