Biosimilar - Biosimilar

Biologisesti samanarvoisella (tunnetaan myös jatko-biologinen tai sen jälkeen merkintä biologinen ) on biologinen lääketieteellinen tuote , joka on lähes identtinen kopio alkuperäisestä tuote, joka on valmistettu eri yritys. Biosimilaarit ovat virallisesti hyväksyttyjä versioita alkuperäisistä "innovatiivisista" tuotteista, ja ne voidaan valmistaa, kun alkuperäisen tuotteen patentti vanhenee. Viittaus innovatiiviseen tuotteeseen on olennainen osa hyväksyntää.

Toisin kuin yleisemmät pienmolekyylityyppiset geneeriset lääkkeet , biologiset aineet ovat yleensä monimutkaisia ​​ja voivat olla melko herkkiä valmistusprosessien muutoksille. Tästä heterogeenisyydestä huolimatta kaikkien biolääkkeiden , biosimilaarit mukaan lukien, on säilytettävä tasainen laatu ja kliininen suorituskyky koko elinkaarensa ajan.

Lääkkeisiin liittyvillä viranomaisilla, kuten EU: n Euroopan lääkevirastolla (EMA), Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolla (FDA) ja Health Products and Food Branch of Health Kanadalla, on omat ohjeet kahden biologisen samankaltaisuuden osoittamista koskevista vaatimuksista. tuotteiden turvallisuuden ja tehokkuuden kannalta. Heidän mukaansa analyyttiset tutkimukset osoittavat, että biologinen tuote on hyvin samankaltainen kuin viitevalmiste, vaikka pieniä eroja on kliinisesti inaktiivisissa aineosissa, eläinkokeissa (mukaan lukien myrkyllisyyden arviointi) ja kliinisessä tutkimuksessa (mukaan lukien immunogeenisuuden ja farmakokinetiikka tai farmakodynamiikka ). Ne riittävät osoittamaan turvallisuuden, puhtauden ja voimakkuuden yhdessä tai useammassa sopivassa käyttöolosuhteessa, joita varten viitevalmiste on lisensoitu ja tarkoitettu käytettäväksi ja jolle biologista tuotetta haetaan lisenssi.

Maailman terveysjärjestö (WHO) julkaisi "suuntaviivat arvioinnin samankaltaisten bioterapeuttiset tuotteet (sbp)" vuonna 2009. Tämän suosituksen tarkoitus on luoda kansainvälinen normi arvioimiseksi biologisesti samankaltaiset lääkkeet.

EMA on myöntänyt myyntiluvan yli 50 biosimilaarille vuodesta 2006 (ensimmäinen hyväksytty biosimilaarinen somatropiini (kasvuhormoni)). Ensimmäinen maailmanlaajuisesti hyväksyttävä monoklonaalisen vasta-aineen biosimilaari oli biosimilaari infliksimabia EU: ssa vuonna 2013. FDA hyväksyi 6. maaliskuuta 2015 Yhdysvaltojen ensimmäisen biosimilaarisen tuotteen, filgrastiimin biosimilaarin nimeltä filgrastim-sndz (kauppanimi Zarxio) ), Sandoz .

Hyväksyntäprosessit

MEILLE

Yhdysvalloissa elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) katsoi, että tarvitaan uutta lainsäädäntöä, jotta he voivat hyväksyä biosimilaarit niiden biologisten aineiden kanssa, jotka alun perin hyväksyttiin PHS -lain kautta. Kongressin muita kuulemisia on pidetty. 17. maaliskuuta 2009 Pathway for Biosimilars Act otettiin käyttöön parlamentissa. Katso Kongressin kirjaston verkkosivusto ja etsi HR 1548 111. kongressin istunnossa. Vuodesta 2004 lähtien FDA on pitänyt useita julkisia kokouksia biosimilaareista.

FDA sai valtuudet hyväksyä biosimilaarit (mukaan lukien vertailutuotteet, jotka voidaan korvata niiden vertailutuotteella) osana potilassuojaa ja kohtuuhintaista hoitoa koskevaa lakia, jonka presidentti Obama allekirjoitti 23. maaliskuuta 2010.

FDA on aiemmin hyväksynyt biologisia tuotteita vertailukelpoisuuden avulla, esimerkiksi Omnitrope toukokuussa 2006, mutta tämä, kuten enoksapariini, oli myös vertailuvalmiste, Genotropin , joka alun perin hyväksyttiin biologiseksi lääkkeeksi FD & C -lain nojalla.

Zarxio sai FDA: n ensimmäisen hyväksynnän 6. maaliskuuta 2015 . Sandozin Zarxio on biologisesti samanlainen kuin Amgenin Neupogen (filgrastiimi), joka lisensoitiin alun perin vuonna 1991. Tämä on ensimmäinen tuote, joka hyväksyttiin vuoden 2009 Biologics Price Competition and Innovation Actin (BPCI Act) mukaisesti, joka hyväksyttiin osana Affordable Healthcare -palvelua Toimia. Mutta Zarxio hyväksyttiin biosimilariksi, ei vaihdettavaksi tuotteeksi, FDA toteaa. BPCI -lain mukaan vain biologinen lääke, joka on hyväksytty "vaihdettavaksi", voidaan korvata vertailutuotteella ilman viitevalmistetta määränneen terveydenhuollon tarjoajan väliintuloa. FDA sanoi, että Zarxion hyväksyminen perustuu todisteiden tarkasteluun, joka sisälsi rakenteelliset ja toiminnalliset ominaisuudet, eläinkokeet, ihmisen farmakokineettiset ja farmakodynamiikkatiedot, kliiniset immunogeenisuustiedot ja muut kliinistä turvallisuutta ja tehokkuutta koskevat tiedot, jotka osoittavat, että Zarxio on biologisesti samanlainen kuin Neupogen.

Maaliskuussa 2020 useimpien lääkevalmisteiksi hyväksyttyjen proteiinituotteiden (mukaan lukien kaikki tällä hetkellä markkinoilla olevat insuliinit joulukuusta 2019 lähtien) on määrä avata biosimilaarinen ja vaihdettava kilpailu Yhdysvalloissa. Kuitenkin "kemiallisesti syntetisoidut polypeptidit" jätetään tämän siirtymän ulkopuolelle, mikä tarkoittaa, että tähän luokkaan kuuluva tuote ei voi tulla markkinoille biosimilaarisena tai vaihdettavana tuotteena, vaan sen on tultava markkinoille eri polku.

Tausta

Ihmisen geneettisen materiaalin kloonaus ja in vitro biologisten tuotantojärjestelmien kehittäminen ovat mahdollistaneet käytännössä minkä tahansa yhdistelmä -DNA -pohjaisen biologisen aineen tuottamisen lääkkeen lopullista kehittämistä varten. Monoklonaalinen vasta- ainetekniikka yhdistettynä yhdistelmä-DNA-tekniikkaan on avannut tietä räätälöidyille ja kohdennetuille lääkkeille. Geeni- ja solupohjaiset hoidot ovat tulossa uusiksi lähestymistavoiksi.

Rekombinantit terapeuttiset proteiinit ovat luonteeltaan monimutkaisia ​​(koostuvat pitkästä aminohappoketjusta, modifioiduista aminohapoista, jotka on johdettu sokeriryhmillä, taitettuna monimutkaisilla mekanismeilla). Nämä proteiinit valmistetaan elävissä soluissa (bakteerit, hiiva, eläinten tai ihmisten solulinjat). Rekombinanttia terapeuttista proteiinia sisältävän lääkkeen lopulliset ominaisuudet määräytyvät suurelta osin sen valmistusprosessin perusteella: solutyypin valinta, geneettisesti muunnetun solun kehittäminen tuotantoa varten, tuotantoprosessi, puhdistusprosessi, terapeuttinen proteiini lääkkeeksi.

Hyväksyttyjen yhdistelmälääkkeiden (esim. Insuliini , ihmisen kasvuhormoni , interferonit , erytropoietiini , monoklonaaliset vasta -aineet ja muut) patentin voimassaolon päättymisen jälkeen mikä tahansa muu biotekniikkayritys voi kehittää ja markkinoida näitä biologisia lääkkeitä ( ns. Biosimilaareja).

Tyypillisen vertailutuotteen valmistusprosesseissa on tapahtunut lukuisia muutoksia, ja tällaiset muutokset valmistusprosessissa (aina soluviljelyalustan toimittajan vaihdoksesta uusiin puhdistusmenetelmiin tai uusiin valmistuspaikkoihin) on perusteltu asianmukaisilla tiedoilla ja hyväksytty EMA.

Nykyinen käsite biosimilaaristen mAb : ien kehittämisestä noudattaa periaatetta, jonka mukaan molekyylien laajaa fysikaalis-kemiallista, analyyttistä ja toiminnallista vertailua täydennetään vertailevilla ei-kliinisillä ja kliinisillä tiedoilla, jotka osoittavat vastaavan tehon ja turvallisuuden kliinisessä "malli" -indikaatiossa joka on herkin havaitsemaan pieniä eroja (jos niitä on) biosimilarin ja sen vertailu -mAb: n välillä myös kliinisellä tasolla.

Euroopan lääkevirasto (EMA) myönsikin, joka on johtanut perustamiseen termin "biologisesti vastaavat" tunnustuksena, että vaikka biologisesti vastaavat tuotteet ovat samanlaisia kuin alkuperäisen tuotteen, ne eivät ole täsmälleen samat.

Alun perin biologisten molekyylien monimutkaisuus johti pyyntöihin saada huomattavia tehokkuus- ja turvallisuustietoja biosimilaarisen hyväksynnän saamiseksi. Tämä on vähitellen korvattu suuremmalla riippuvuudella määrityksistä, laadusta kliinisiin, jotka osoittavat määrityksen herkkyyden riittävän havaitsemaan merkittävät erot annoksissa. Biologisten aineiden turvallinen käyttö riippuu kuitenkin terveydenhuollon ammattilaisten ja potilaiden tietoisesta ja asianmukaisesta käytöstä. Biosimilaarien käyttöönotto vaatii myös erityisesti suunnitellun lääketurvasuunnitelman . Biologian luominen on vaikeaa ja kallista, koska monimutkaiset proteiinit ovat peräisin geneettisesti muunnetuista elävistä organismeista. Sitä vastoin kemiallisesta yhdisteestä koostuvat pienimolekyyliset lääkkeet voidaan helposti toistaa ja niiden tuottaminen on huomattavasti halvempaa. Jotta biosimilaarit voitaisiin julkaista yleisölle, niiden on osoitettava olevan lähes identtisiä innovatiivisen biologisen biologisen tuotteen kanssa, joka perustuu kliinisten, eläinkokeiden, analyyttisten tutkimusten ja konformaatiotilan kautta kerättyihin tietoihin.

Yleensä, kun FDA on julkaissut lääkkeen markkinoille, sen turvallisuus ja teho on arvioitava uudelleen kuuden kuukauden välein ensimmäisen ja toisen vuoden aikana. Myöhemmin uudelleenarvioinnit suoritetaan vuosittain, ja arvioinnin tulos on raportoitava viranomaisille, kuten FDA: lle. Biosimilaarien on läpäistävä lääketurvatoiminnan (PVG) määräykset niiden vertailutuotteena. Näin ollen EMA: n (Euroopan lääkevirasto) hyväksymien biosimilaarien on toimitettava riskinhallintasuunnitelma (RMP) markkinointisovelluksen ohella ja niiden on toimitettava säännölliset turvallisuusraportit sen jälkeen, kun tuote on tullut markkinoille. RMP sisältää lääkkeen turvallisuusprofiilin ja ehdottaa mahdollisia lääketurvatutkimuksia.

Useita farmakokineettisiä tutkimuksia, kuten ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean (CHMP) tekemiä tutkimuksia, on tehty eri olosuhteissa; Alkuperäisvalmisteen vasta -aineet verrattuna biosimilarin vasta -aineisiin; yhdistelmähoito ja monoterapia; eri sairauksia jne. tarkoituksena varmistaa biosimilarin farmakokinetiikan vertailukelpoisuus vertailulääkkeen kanssa riittävän herkässä ja homogeenisessa populaatiossa.

Nimikkeistö

Euroopan unionissa ei tarvita biosimilaarisen lääkevalmisteen yksilöllistä tunnistetta, koska noudatetaan samoja sääntöjä kuin kaikkiin biologisiin tuotteisiin.

Yhdysvallat päätti toisesta lähestymistavasta, joka edellytti nelikirjaimisen jälkiliitteen antamista alkuperäisen tuotteen ei-suojatulle nimelle innovatiivisten lääkkeiden ja niiden biosimilaarien erottamiseksi toisistaan. Australiassa ja Japanissa on samanlaiset vaatimukset. Sufiksimenetelmää on kritisoitu INN -järjestelmän vaarantamisen ja biosimilaarien markkinoinnin viivästymisen vuoksi.

Neljän kirjaimen jälkiliitteen versio on ehdotettu WHO: lle biologiseksi täsmennykseksi (BQ). Se ei ole osa INN: ää , mutta sitä ehdotetaan hallittavaksi samassa rekisterissä. Lokakuussa 2017 julkaistussa WHO: n asiantuntijaneuvottelussa samankaltaisten bioterapeuttisten tuotteiden saatavuuden ja käytön parantamisesta toukokuussa 2017 julkaistu raportti 1 paljasti sivulla 4, että kokouksen tulosten jälkeen: "Ei päästy yksimielisyyteen siitä, pitäisikö WHO: n jatkaa BQ: n kanssa ... WHO ei jatka tätä tällä hetkellä. "

Euroopan unionin hyväksynnät biosimilaareille

Yhdysvallat

BPCI -laki

Biologics Hintakilpailu ja innovaatioaloitetta 2009 (BPCI laki) alunperin sponsoroi ja esitteli 26. kesäkuuta 2007 senaattori Edward Kennedy (D-MA). Se hyväksyttiin virallisesti potilassuoja- ja kohtuuhintaisen lain (PPAC Act) nojalla, jonka presidentti Barack Obama allekirjoitti 23. maaliskuuta 2010. BPCI -laki oli muutos kansanterveyspalvelulakiin (PHS Act) lyhennetyn hyväksymisreitti biologisille tuotteille, joiden on osoitettu olevan hyvin samankaltaisia ​​(biosimilaarisia) kuin Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymä biologinen tuote. BPCI-laki on käsitteellisesti samanlainen kuin vuoden 1984 lääkehintakilpailua ja patenttijaksojen palauttamista koskeva laki (jota kutsutaan myös nimellä "Hatch-Waxman Act"), joka loi biologiset lääkkeet hyväksynnän liittovaltion elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkalain (FFD & C) kautta Toimia). BPCI -laki vastaa FDA: n pitkäaikaista politiikkaa, jonka mukaan se voi luottaa asianmukaisesti siihen, mitä huumeesta jo tiedetään, mikä säästää aikaa ja resursseja ja välttää tarpeetonta päällekkäisyyttä ihmisten tai eläinten kokeissa. FDA on julkaissut yhteensä neljä luonnosta suuntaviivoiksi, jotka liittyvät biosimilaariseen tai jatkuvaan biologisten lääkkeiden kehittämiseen. Kolmen ensimmäisen ohjeasiakirjan julkaisemisen jälkeen FDA piti julkisen kuulemisen 11. toukokuuta 2012.

Vuonna 2018 FDA julkaisi Biosimilars -toimintasuunnitelman BPCI: n asetusten täytäntöönpanemiseksi, mukaan lukien Riskinarviointi- ja lieventämisstrategian (REMS) järjestelmän väärinkäytön rajoittaminen ikivihreäksi ja siirtämällä insuliini ja ihmisen kasvuhormoni säätelyyn biologisina eikä lääkkeinä.

Yhdysvaltojen hyväksymät biosimilaarit

Ehdotetut uudistukset

Yhdysvalloissa biosimilaareilla ei ole ollut odotettua vaikutusta hintoihin, mikä johti vuoden 2019 ehdotukseen hintasääntelystä yksinoikeuden jälkeen. Toinen ehdotus edellyttää, että alullepanijat jakavat taustalla olevat solulinjat .

Vuonna 2019 ehdotettu biologisten patenttien läpinäkyvyyslaki auttaisi ratkaisemaan ikivihreitä " patenttipaksuuksia " vaatimalla, että kaikki biosimilarin suojaavat patentit julkistetaan.

Biosimilarsin on ollut vaikea saada markkinaosuutta, minkä vuoksi biosimilaari -kehittäjä Pfizer haastoi oikeuteen Johnson & Johnsonin kilpailua rajoittavista sopimuksista apteekkien etujohtajien kanssa, jotka yhdistävät alennuksia. Näitä kutsutaan joskus "alennusseinäksi", ja alennukset eivät yleensä ole asiakkaiden käytettävissä.

Ehdotettu sääntö, joka vaikuttaa Medicare / Medicaid -ilmoittautuneisiin, julkistettiin myöhemmin vuonna 2019 Ehdotettu laki nimeltä Prescription Pricing for the People Act 2019 otettiin käyttöön, jossa vaadittiin, että FTC tutkii hyvityksen. Vuonna 2019 lääkkeiden toimitusjohtajat todistivat senaatin valiokunnassa, ja yritykset olivat eri mieltä biosimilaarisesta kilpailusuudistuksesta. Edustajainhuoneen valvontakomitea ja senaatin rahoituskomitea pitivät molemmat kuulemisia vuoden 2019 alussa.

Markkinavaikutukset

Patenttikallio 2012–2019 . Markkinoiden yksinoikeusaika patentin voimassaolon päättymiseen asti kymmenelle eniten myydylle biologialle vuodelle 2011. *Enbrelille on myönnetty hyväksyntä vuonna 2011 jätetylle patentille, joka pidentää patentin käyttöikää vielä 17 vuotta.

Hyväksymisreittien lakisääteiset vaatimukset yhdessä kalliiden valmistusprosessien kanssa lisäävät biosimilaarien kehityskustannuksia, jotka voivat olla 75–250 miljoonaa dollaria molekyyliä kohden. Tämä markkinoille pääsyn este vaikuttaa paitsi yrityksiin, jotka ovat halukkaita tuottamaan niitä, mutta voi myös viivästyttää edullisien vaihtoehtojen saatavuutta julkisille terveydenhuollon laitoksille, jotka tukevat potilaidensa hoitoa. Vaikka biosimilaarimarkkinat ovat nousussa, patenttien voimassaolon vaarassa olevien biologisten lääkkeiden hintojen lasku ei ole yhtä suuri kuin muiden geneeristen lääkkeiden; Itse asiassa on arvioitu, että biosimilaaristen tuotteiden hinta on 65-85% niiden alkuperäisestä. Biosimilaarit kiinnittävät markkinoiden huomion, koska on tulossa patenttikallio , joka vaarantaa lähes 36% 140 miljardin dollarin biologisten lääkkeiden markkinoista (vuodesta 2011), kun otetaan huomioon vain kymmenen myydyintä tuotetta.

Maailmanlaajuiset biosimilaarimarkkinat olivat 1,3 miljardia Yhdysvaltain dollaria vuonna 2013, ja niiden odotetaan saavuttavan 35 miljardia dollaria vuoteen 2020 mennessä, mikä johtuu kymmenen ylimääräisen biologisen lääkkeen patentin voimassaolon päättymisestä .

Yritykset

Tietyt yritykset (joissakin tapauksissa tytäryhtiöt) toimivat yleensä geneeristen lääkkeiden valmistajina , joista suurimpia ovat Teva , Mylan ja Sandoz, ja ne voivat myös laajentaa tätä painopistettä myös biosimilaareihin. Esimerkiksi Sandoz esitteli ensimmäisen biosimilarin Yhdysvalloissa ja aikoo ottaa uuden käyttöön vuonna 2020. Uudemmat yritykset, kuten intialainen Cadila Pharmaceuticals , Sun Pharma , Aurobindo Pharma , Lupin ja Dr.Reddy's Laboratories sekä kanadalainen Apotex on ottanut osaa perinteisiin geneerisiin lääkkeisiin, mikä on johtanut vanhempien yritysten keskittymiseen monimutkaisiin lääkkeisiin, kuten biosimilaareihin.

Viitteet

Lue lisää

• Udpa N, Million RP (tammikuu 2016). "Monoklonaalisten vasta -aineiden biosimilaarit". Luontoarvostelut. Huumeiden löytö . 15 (1): 13–4. doi : 10.1038/nrd.2015.12 . PMID  26678619 . S2CID  27954836 .
• Jelkmann W (lokakuu 2010). "Biosimilaariset epoetiinit ja muut" jatkobiologit ": päivitys eurooppalaisista kokemuksista" . American Journal of Hematology . 85 (10): 771–80. doi : 10.1002/ajh.21805 . PMID  20706990 . S2CID  205293428 .
• "Uusi opas biologisesti samankaltaisista lääkkeistä terveydenhuollon ammattilaisille" . Laatinut yhdessä Euroopan lääkevirasto ja Euroopan komissio . Haettu 10. toukokuuta 2017 .
• https://www.pbs.org/newshour/bb/whats-keeping-generic-version-biologic-drugs-us-market/
• Therapeutics, Initiative (marraskuu 2019). "Biosimilaarit tai biologia: Mitä eroa on?" . Therapeutics Letter 123 .

Ulkoiset linkit

• Katsaus biosimilar -tuotteisiin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto
• Biosimilar Regulatory Review and Approval US Food and Drug Administration
• Vaihdettavat biologiset tuotteet Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto