Buprenorfiini - Buprenorphine
 | |
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| Kauppanimet | Subutex, Sixmo, muut |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a605002 |
| Lisenssitiedot | |
| Raskaus luokka |
|
Vastuu riippuvuudesta |
Psykologinen: korkea; Fyysinen: Kohtalainen |
| Reitit hallinnon |
Kielen alla , posken kautta , IM , transdermaalinen , intranasaalinen , rektaalisesti , suun kautta |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Biologinen hyötyosuus | Sublingvaali: 30% Intranasaalinen: 48% Bukkaali: 65% |
| Sitoutuminen proteiineihin | 96% |
| Aineenvaihdunta | Maksa ( CYP3A4 , CYP2C8 ) |
| Toiminnan alku | 30 minuutin sisällä |
| Eliminaation puoliintumisaika | 37 tuntia (vaihteluväli 20–70 tuntia) |
| Toiminnan kesto | Jopa 24 tuntia |
| Erittyminen | Sappikanava ja munuaiset |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.052.664 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 29 H 41 N O 4 |
| Moolimassa | 467,650 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| |
| |
  (mikä tämä on?) (tarkista)
| |
Buprenorfiini on opioidi, jota käytetään opioidien käytön häiriön , akuutin kivun ja kroonisen kivun hoitoon . Sitä voidaan käyttää kielen alla (sublingvaalinen) , poskessa (bukkaalinen) , injektiona (laskimoon ja ihon alle), ihon laastarina (transdermaalinen) tai implanttina . Opioidien käyttöhäiriön kohdalla se aloitetaan tyypillisesti, kun vieroitusoireet ovat alkaneet, ja kahden ensimmäisen hoitopäivän aikana terveydenhuollon tarjoajan suorassa valvonnassa. Yhdistelmä formulaatio buprenorfiini / naloksoni (Suboxonella) on suositeltavaa estää väärinkäyttö injektiona. Suurin kivunlievitys on yleensä tunnin sisällä ja vaikutus jopa 24 tuntia.
Haittavaikutuksia voivat olla hengityslama (hengityksen väheneminen), uneliaisuus, lisämunuaisten vajaatoiminta , QT -ajan piteneminen , matala verenpaine , allergiset reaktiot , ummetus ja opioidiriippuvuus. Niiden joukossa, joilla on ollut kohtauksia , on olemassa riski saada uusia kohtauksia. Opioidien vieroitus buprenorfiinin lopettamisen jälkeen on yleensä lievempää kuin muiden opioidien käytön yhteydessä. Onko käyttö raskauden aikana turvallista, on epäselvää, mutta käyttö imetyksen aikana on todennäköisesti turvallista, koska imeväisen annos on 1-2% äidin annoksesta painon perusteella. Buprenorfiini vaikuttaa erilaisiin opioidireseptoreihin eri tavoin. Reseptorin tyypistä riippuen se voi olla agonisti , osittainen agonisti tai antagonisti .
Buprenorfiini patentoitiin vuonna 1965 ja hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1981. Se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa . Vuonna 2017 Yhdysvalloissa kirjoitettiin 14,6 miljoonaa lääkemääräystä. Se on myös yleinen lääke, jota käytetään opioidien käytön häiriöiden, kuten heroiiniriippuvuuden, hoitoon . Buprenorfiinin voidaan käyttää myös recreationally ruiskeena tai nenän varten korkealla se tuottaa. Yhdysvalloissa se on aikataulun III valvottava aine .
Lääketieteellinen käyttö
Opioidien käytön häiriö
Buprenorfiinia käytetään opioidien käyttöhäiriöstä kärsivien ihmisten hoitoon . Buprenorfiinin/naloksonin yhdistelmävalmiste on yleensä edullinen, koska opioidiantagonistilla naloksonilla on suurempi hyötyosuus suonensisäisesti ja se johtaa akuuttiin vieroitukseen, jos formulaatio murskataan ja pistetään. Ennen buprenorfiinin aloittamista yksilöiden on odotettava riittävän kauan viimeisen opioidiannoksen jälkeen, kunnes heillä on joitain vieroitusoireita, jotta lääke voi sitoa reseptoreita, mutta jos se otetaan liian aikaisin, buprenorfiini voi syrjäyttää muita reseptoreihin sitoutuneita opioideja ja saostaa akuutin vetäytyminen. Buprenorfiiniannosta säädetään sitten, kunnes oireet paranevat, ja yksilöillä on ylläpitoannos hoidon ajan.
Buprenorfiini vastaan metadoni
Sekä buprenorfiini että metadoni ovat vieroitus- ja opioidikorvaushoitolääkkeitä , ja niillä näyttää olevan samanlainen tehokkuus rajoitetun tiedon perusteella, ja ne ovat turvallisia raskaana oleville naisille, joilla on opioidien käyttöhäiriö, vaikka alustavat todisteet viittaavat siihen, että metadoni aiheuttaa todennäköisemmin vastasyntyneen abstinenssioireyhtymän . Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa vain nimetyt klinikat voivat määrätä metadonia opioidien käyttöhäiriöön, jossa hoidon aloittavien on seurattava päivittäin, mikä saattaa olla tarkoituksenmukaista niille, jotka tarvitsevat rakenteellisempaa ympäristöä. Jos potilaat ovat ilman lääkkeitä muutaman viikon ajan, he voivat lyhentää käyntinsä viiteen päivään ja niin edelleen, kunnes käyvät vain kerran viikossa. Vaihtoehtoisesti buprenorfiinia voi määrätä kuka tahansa lääkäri Yhdysvalloissa tai nimetty lääkäri EU: ssa, jolla on luopuminen/lupa, joka sallii ihmisten saada hoitoa osana rutiininomaista hoitoa.
Krooninen kipu
Transdermaalinen laastari on käytettävissä kroonisen kivun hoidossa. Näitä laastareita ei ole tarkoitettu käytettäväksi akuutin kivun, kivun, jonka odotetaan kestävän vain lyhyen ajan tai kivun leikkauksen jälkeen, eikä niitä suositella opioidiriippuvuuteen.
Voimakkuus
Mitä tulee Equianalgesic -annosteluun , sublingvaalisesti käytettäessä buprenorfiinin teho on noin 40-70 kertaa morfiinin vahvuus. Transdermaalisena laastarina käytettäessä buprenorfiinin teho voi olla 100-115 kertaa morfiinin vahvuus.
Haittavaikutukset
.svg)
Yleisiä buprenorfiinin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia , kuten muidenkin opioidien, ovat pahoinvointi ja oksentelu, uneliaisuus, huimaus, päänsärky, muistin heikkeneminen, kognitiivinen ja hermoston esto, hikoilu, kutina, suun kuivuminen, pupillien kutistuminen silmät ( mioosi ), ortostaattinen hypotensio , miehen siemensyöksyvaikeudet, libidon heikkeneminen ja virtsaumpi . Ummetusta ja keskushermoston (CNS) vaikutuksia havaitaan harvemmin kuin morfiinilla.
Hengityselimet
Vakavin buprenorfiiniin liittyvä sivuvaikutus on hengityslama (riittämätön hengitys). Sitä esiintyy useammin niillä, jotka käyttävät myös bentsodiatsepiineja tai alkoholia tai joilla on taustalla oleva keuhkosairaus. Tavanomaiset opioidien kääntöaineet, kuten naloksoni, voivat olla vain osittain tehokkaita, ja lisätoimia hengityksen tukemiseksi voidaan tarvita. Hengityslama voi olla pienempi kuin muiden opioidien, etenkin kroonisen käytön yhteydessä. Akuutin kivun hoidossa buprenorfiini näyttää kuitenkin aiheuttavan saman hengityslaman kuin muut opioidit, kuten morfiini.
Buprenorfiiniriippuvuus
Buprenorfiinihoidolla on riski aiheuttaa psyykkisiä tai fysiologisia (fyysisiä) riippuvuuksia. Sen vaikutus alkaa hitaasti, vaikutus kestää pitkään ja sen puoliintumisaika on 24–60 tuntia. Kun potilas on vakiinnuttanut (buprenorfiini) lääkityksen ja ohjelman, jäljellä on kolme vaihtoehtoa - jatkuva käyttö (vain buprenorfiini -lääkitys), vaihtaminen buprenorfiini/naloksoni -yhdistelmään tai lääketieteellisesti valvottu vieroitus.
Kivunhallinta
Saavuttamiseksi akuutti opioidi analgesian on vaikeaa käyttävien henkilöiden buprenorfiinin kivun hallinta.
Farmakologia
Farmakodynamiikka
| Sivusto | K i (nM) | Toiminta | Laji | Viite |
|---|---|---|---|---|
| MOR | 0,21–1,5 0,081 |
Osittainen agonisti | Ihmisen apina |
|
| DOR | 2,9–6,1 0,82 |
Antagonisti | Ihmisen apina |
|
| KOR | 0,62–2,5 0,44 |
Antagonisti | Ihmisen apina |
|
| EI | 77.4 | Osittainen agonisti | Ihmisen | |
| σ 1 | > 100 000 | ND | ND | |
| σ 2 | ND | ND | ND | ND |
| NMDA | ND | ND | ND | ND |
| TLR4 | > 10000 | Agonisti | Ihmisen | |
| SERT | > 100 000 | ND | Rotta | |
| NETTO | > 100 000 | ND | Rotta | |
| DAT | ND | ND | ND | ND |
| VGSC | 33000 ( IC 50 ) | Inhibiittori | Jyrsijä | |
| Arvot ovat K i (nM), ellei toisin mainita. Mitä pienempi arvo, sitä voimakkaammin lääke sitoutuu sivustoon. |
||||
Opioidireseptorimodulaattori
Buprenorfiinilla on raportoitu olevan seuraavat farmakologiset vaikutukset :
- μ-opioidireseptori (MOR): Erittäin suuren affiniteetin osittainen agonisti : pienillä annoksilla buprenorfiinin MOR-välitteiset vaikutukset ovat verrattavissa muiden huumausaineiden vaikutuksiin, mutta nämä vaikutukset saavuttavat "katon" reseptoripopulaation kyllästyessä. Tämä käyttäytyminen on vastuussa useista ainutlaatuisista ominaisuuksista: buprenorfiini vähentää suuresti useimpien muiden MOR -agonistien vaikutusta, voi aiheuttaa saostuneen vieroituksen käytettäessä aktiivisesti opioidiriippuvaisia henkilöitä ja sillä on pienempi hengityslaman ja kuolemaan johtavan yliannostuksen määrä verrattuna täydellisiin MOR -agonisteihin.
- κ-opioidireseptori (KOR): Korkean affiniteetin antagonisti-tämän aktiivisuuden oletetaan perustuvan joihinkin buprenorfiinin vaikutuksiin mielialahäiriöihin ja riippuvuuteen.
- δ-opioidireseptori (DOR): Korkean affiniteetin antagonisti
- Nosiseptiinireseptori (NOP, ORL-1): Heikko affiniteetti, erittäin heikko osittainen agonisti
Yksinkertaistettuna buprenorfiinia voidaan lähinnä ajatella epäselektiivisenä, sekoitettuna agonisti -antagonisti -opioidireseptorimodulaattorina , joka toimii epätavallisen suuren affiniteetin heikkoa MOR: n osittaista agonistia , korkean affiniteetin KOR- ja DOR -antagonisti ja suhteellisen alhainen affiniteetti , erittäin heikko ORL-1/NOP: n osittainen agonisti.
Vaikka buprenorfiini on MOR: n osittainen agonisti, ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että se toimii täydellisenä agonistina kipua lievittäessä opioideja sietämättömillä henkilöillä. Sitä vastoin buprenorfiini käyttäytyy kuin MOR: n osittainen agonisti hengityslaman suhteen .
Buprenorfiinin tiedetään myös sitoutuvan suurella affiniteetilla ja antagonisoivan oletettua ε-opioidireseptoria .
Buprenorfiinin täydellinen analgeettinen teho vaatii sekä eksonin 11- että eksoniin 1 liittyvän μ-opioidireseptorin liitosvaihtoehtoja .
Aktiiviset metaboliitit Buprenorfiinin ei pidetä kliinisesti tärkeä sen CNS-vaikutuksia.
Muut toimet
Toisin kuin jotkut muut opioidit ja opioidiantagonistit, buprenorfiini sitoutuu vain heikosti ja hänellä vähän, jos ollenkaan, toimintaa sigma-reseptori .
Buprenorfiinille myös estää jännite-ohjattujen natriumkanavien kautta puudutus sitoutumiskohdan, ja tämä taustalla sen voimakas puudute ominaisuuksia.
Samoin kuin useat muut opioidit, buprenorfiinin on myös havaittu toimivan maksullisen reseptorin 4 agonistina , vaikkakin hyvin alhaisella affiniteetilla.
Farmakokinetiikka
Buprenorfiini on metaboloituu että maksan kautta CYP3A4 (myös CYP2C8 näyttää olevan mukana) isoentsyymejä , että sytokromi P450 entsyymi järjestelmä, osaksi norbuprenorphine (mukaan N -dealkylation). Glukuronidaatiota Buprenorfiinin on pääasiassa suorittaa UGT1A1 ja UGT2B7 , ja että norbuprenorphine mukaan UGT1A1- ja UGT1A3 . Nämä glukuronideina sitten poistetaan pääasiassa erittymistä osaksi sappeen . Eliminaation puoliintumisaika buprenorfiinin on 20-73 tuntia (keskiarvo 37 tuntia). Pääasiassa maksan kautta tapahtuvan eliminaation vuoksi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei ole kertymisriskiä .
Yksi buprenorfiinin tärkeimmistä aktiivisista metaboliiteista on norbuprenorfiini, joka toisin kuin itse buprenorfiini on MOR: n, DOR: n ja ORL-1: n täysi agonisti ja osittainen agonisti KOR: ssa. Buprenorfiiniin verrattuna norbuprenorfiinilla on kuitenkin erittäin vähäinen antinoseptiivinen teho (1/50 buprenorfiinista), mutta se heikentää merkittävästi hengitystä (10 kertaa enemmän kuin buprenorfiini). Tämä voidaan selittää norbuprenorfiinin erittäin huonolla tunkeutumisella aivoihin johtuen yhdisteen suuresta affiniteetista P-glykoproteiiniin . Toisin kuin norbuprenorfiini, P-glykoproteiini kuljettaa merkityksettömästi buprenorfiinia ja sen glukuronidimetaboliitteja .
Buprenorfiinin ja norbuprenorfiinin glukuronidit ovat myös biologisesti aktiivisia ja edustavat buprenorfiinin tärkeimpiä aktiivisia metaboliitteja. Buprenorfiini-3-glukuronidilla on affiniteetti MOR (K i = 4,9 pM), DOR (K i = 270 nM) ja ORL-1 (K i = 36 μM), eikä sillä ole affiniteettia KOR: iin. Sillä on pieni antinoseptiivinen vaikutus eikä se vaikuta hengitykseen. Norbuprenorfiini-3-glukuronidilla ei ole affiniteettia MOR: iin tai DOR: iin, mutta se sitoutuu KOR: iin (K i = 300 nM) ja ORL-1: een (K i = 18 μM). Sillä on rauhoittava vaikutus, mutta ei vaikutusta hengitykseen.
Kemia
Buprenorfiini on tebaiinin puolisynteettinen analogi , ja se liukenee veteen melko hyvin sen hydrokloridisuolana. Se hajoaa valon läsnä ollessa.
Havaitseminen kehon nesteissä
Buprenorfiini ja norbuprenorfiini voidaan mitata veressä tai virtsassa käytön tai muun kuin lääketieteellisen virkistyskäytön valvomiseksi, myrkytysdiagnoosin vahvistamiseksi tai lääketieteellisen tutkimuksen avustamiseksi. Lääkekonsentraatioissa on merkittävä päällekkäisyys kehon nesteissä fysiologisten reaktioiden mahdollisen kirjon sisällä, joka vaihtelee oireettomasta koomaan. Siksi sekä lääkkeen antoreitin että yksilön opioiditoleranssin tuntemuksen tunteminen on kriittistä, kun tuloksia tulkitaan.
Historia
Vuonna 1969 Reckittin ja Colmanin (nykyään Reckitt Benckiser ) tutkijat olivat yrittäneet syntetisoida opioidiyhdisteen, jonka rakenteet olivat huomattavasti monimutkaisempia kuin morfiini [joka] pystyi säilyttämään toivotut toimet ja samalla poistamaan ei -toivotut sivuvaikutukset ”. Fyysinen riippuvuus ja vetäytyminen itse buprenorfiinista ovat edelleen tärkeitä kysymyksiä, koska buprenorfiini on pitkävaikutteinen opioidi. Reckitt löysi menestystä, kun tutkijat syntetisoivat RX6029: n, joka oli osoittanut onnistuneen vähentämään riippuvuutta koe -eläimistä. RX6029 nimettiin buprenorfiiniksi ja se aloitti kokeita ihmisillä vuonna 1971. Vuoteen 1978 mennessä buprenorfiini lanseerattiin ensimmäisen kerran Yhdistyneessä kuningaskunnassa injektiona voimakkaan kivun hoitoon, ja kielenalainen formulaatio julkaistiin vuonna 1982.
Yhteiskunta ja kulttuuri
Säätö
Yhdysvallat
Yhdysvalloissa, buprenorfiinia ja buprenorfiinin kanssa naloksonia hyväksytty opioidien käytön häiriö, jonka Food and Drug Administration lokakuussa 2002. DEA pelattavaksi buprenorfiini siitä aikataulusta V lääke on aikataulun III huumausaineiden juuri ennen hyväksymistä. Buprenorfiinin ACSCN on 9064, ja koska se on aikataulun III mukainen aine, sillä ei ole DEA: n asettamaa vuotuista valmistuskiintiötä. Käytettävä suola on hydrokloridi, jonka vapaan emäksen muuntosuhde on 0,928.
Vuosina ennen kuin buprenorfiini/naloksoni hyväksyttiin, Reckitt Benckiser oli edustanut kongressia auttaakseen valmistamaan vuoden 2000 huumausaineiden väärinkäytön hoitoa koskevan lain , joka antoi terveys- ja henkilöstöministerille valtuudet myöntää luopuminen lääkäreille, joilla on tietty koulutus lääkkeiden määräämisestä ja antamisesta aikataulu III, IV tai V huumausaineet riippuvuuden tai vieroitushoidon hoitoon. Ennen tämän lain antamista tällainen hoito ei ollut sallittua avohoidossa, lukuun ottamatta klinikoita, jotka on erityisesti suunniteltu huumeriippuvuuteen.
Vapautus, joka voidaan myöntää kahdeksan tunnin kurssin päätyttyä, vaaditaan opioidiriippuvuuden avohoitoon buprenorfiinilla. Aluksi ihmisten määrä, joita jokainen hyväksytty lääkäri voi hoitaa, rajoittui kymmeneen. Tätä muutettiin lopulta siten, että hyväksytyt lääkärit voivat hoitaa jopa 100 ihmistä buprenorfiinilla opioidiriippuvuuden vuoksi avohoidossa. Obaman hallinto nosti tätä rajaa nostamalla 275 potilaan määrää, joille lääkärit voivat määrätä lääkkeitä. 14. tammikuuta 2021 Yhdysvaltain terveys- ja henkilöstöministeriö ilmoitti, että luopumista ei enää vaadita buprenorfiinin määräämiseen jopa 30 henkilöä samanaikaisesti.
New Jersey valtuutti ensihoitajat antamaan buprenorfiinia tapahtumapaikan ihmisille sen jälkeen, kun he ovat toipuneet yliannostuksesta.
Eurooppa
Vuonna Euroopan unionin , Subutex ja Suboxone, buprenorfiini on suurina annoksina liukotabletti valmisteita, hyväksyttiin opioidien käytön häiriö hoitoon syyskuussa 2006. Alankomaissa , buprenorfiini on luettelo II lääke on Opium lain , vaikka erityisiä sääntöjä ja ohjeita sovelletaan sen määrääminen ja erottaminen.
Brändin nimet
Buprenorfiinia on saatavana kauppanimillä Cizdol, Brixadi (viikoittaiset ja kuukausittaiset depot -injektiot, jotka FDA on hyväksynyt Yhdysvalloissa riippuvuuden hoitoon vuonna 2020), Suboxone (naloksonin kanssa), Subutex (käytetään yleensä opioidien käytön häiriöön), Zubsolv, Bunavail, Buvidal (viikoittain ja kuukausittain depot -injektiot, hyväksytty Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Euroopassa ja Australiassa riippuvuuden hoitoon vuonna 2018), Sublocade (kuukausittainen injektio, hyväksytty Yhdysvalloissa vuonna 2018), Probuphine, Temgesic ( sublingvaaliset tabletit kohtalaiseen tai vaikeaan kipuun), Buprenex ( injektioliuokset, joita käytetään usein akuuttiin kipuun perusterveydenhuollossa), Norspan ja Butrans ( krooniseen kipuun käytettävät transdermaaliset valmisteet ).
Buprenorfiinia on otettu käyttöön useimmissa Euroopan maissa transdermaalisena formulaationa (jota markkinoidaan Transtec -valmisteena) kroonisen kivun hoitoon, joka ei reagoi nonopioideille.
Eläinlääketiede
Sitä käytetään eläinlääkinnälliseen käyttöön koirien ja kissojen kivun hoitoon.
Tutkimus
Masennus
Jotkut todisteet tukevat buprenorfiinin käyttöä masennukseen. Buprenorfiini/samidorfaani , buprenorfiinin ja samidorfaanin yhdistelmätuote (ensisijainen μ-opioidireseptorin antagonisti ), näyttää olevan hyödyllinen hoitoa kestävälle masennukselle .
Kokaiiniriippuvuus
Yhdessä samidorfaanin tai naltreksonin (μ-opioidireseptorin salpaajat) kanssa buprenorfiinia tutkitaan kokaiiniriippuvuuden hoidossa , ja se osoitti äskettäin tämän käyttöaiheen tehokkuuden laajamittaisessa (n = 302) kliinisessä tutkimuksessa (suurella buprenorfiiniannoksella) 16 mg, mutta ei pieni 4 mg: n annos).
Vastasyntyneen pidättyvyys
Buprenorfiinia on käytetty vastasyntyneen abstinenssioireyhtymän hoitoon , kun vastasyntyneet altistuvat opioideille raskauden aikana ja osoittavat vieroitusoireita. Yhdysvalloissa käyttö on tällä hetkellä rajoitettu imeväisiin, jotka on rekisteröity kliiniseen tutkimukseen, joka on suoritettu FDA: n hyväksymän uuden lääketutkimussovelluksen (IND) mukaisesti. Alustavat tutkimukset viittaavat siihen, että buprenorfiini liittyy vastasyntyneiden lyhyempään sairaala -aikaan verrattuna metadoniin. Vastasyntyneillä käytetty etanolivalmiste on stabiili huoneenlämmössä vähintään 30 päivää.
Pakko-oireinen häiriö
Eräässä tutkimuksessa buprenorfiinin todettiin olevan tehokas potilaiden alaryhmässä, joilla on hoitoon heijastamaton pakko-oireinen häiriö .
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Buprenorfiini" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- Yhdysvaltain liittohallituksen buprenorfiiniohjelma opioidiriippuvuuteen
- Australian kansallinen buprenorfiinipolitiikka
- "Katkera pilleri" : Wired -lehden artikkeli Suboxonesta
- "Subun täytyy kuolla - kuinka junkien kansakunta meni kylmään kalkkunaan" : Uusi tasavallan artikkeli Subutexin väärinkäytöstä Georgian kansassa