T -auttajasolu - T helper cell

Makrofagin tai B -solun aktivointi T -auttajasolulla

Auttaja-T-solujen ( T _h -solut ), joka tunnetaan myös nimellä CD4 ⁺ solujen tai CD4-positiivisten solujen , ovat eräänlainen T-solun , joka on tärkeä rooli immuunijärjestelmän , erityisesti hankittu immuniteetti . Kuten heidän nimensä viittaa, ne "auttavat" muiden immuunisolujen toimintaa vapauttamalla sytokiinejä , pieniä proteiinivälittäjiä, jotka muuttavat näiden sytokiinien reseptoreita ilmentävien kohdesolujen käyttäytymistä . Nämä solut auttavat polarisoimaan immuunivasteen sopivaan lajiin riippuen immunologisen loukkauksen luonteesta ( virus vs. solunulkoinen bakteeri vs. solunsisäinen bakteeri vs. helmintti vs. sieni vs. protist). Niitä pidetään yleensä välttämättöminä B-solujen vasta-aineluokkien vaihdossa , ristiintoleranssin rikkomisessa dendriittisoluissa, sytotoksisten T-solujen aktivoitumisessa ja kasvussa sekä fagosyyttien , kuten makrofagien ja neutrofiilien, bakterisidisen aktiivisuuden maksimoimisessa .

Kypsät T _h -solut ilmentävät pintaproteiinia CD4 ja niitä kutsutaan CD4 ⁺ T -soluiksi . Tällaisia ​​CD4 ⁺ T-soluja käsitellään yleensä siten, että niillä on ennalta määritelty rooli immuunijärjestelmän auttaja-T-soluina . Esimerkiksi kun antigeenia esittelevä solu näyttää peptidiantigeenin MHC-luokan II proteiineissa, CD4 ⁺ -solu auttaa näitä soluja solujen välisten vuorovaikutusten (esim. CD40 (proteiini) ja CD40L ) ja sytokiinien kautta .

CD154 , jota kutsutaan myös CD40-ligandin tai CD40L , on solun pinnan proteiini , joka välittää T-solun auttaja toiminto kosketuksesta riippuvaista prosessi ja on jäsen TNF- superperheen molekyylien. Se sitoutuu CD40 : een antigeenia esittelevissä soluissa (APC), mikä johtaa moniin vaikutuksiin kohdesolutyypistä riippuen. CD154 toimii kostimulatorisena molekyylinä ja on erityisen tärkeä T -solujen osajoukolle,jota kutsutaan T -follikulaariseksi auttaja -soluksi (T _FH -solut). T _FH- soluissa CD154 edistää B-solujen kypsymistä ja toimintaa sitoutumalla CD40: een B-solun pinnalle ja helpottaen siten solu-soluviestintää. Tämän geenin vika johtaa kyvyttömyyteen vaihtaa immunoglobuliiniluokkaa ja liittyy hyper -IgM -oireyhtymään . CD154: n puuttuminen pysäyttää myös itukeskusten muodostumisenja estää siksi vasta-aineiden affiniteetin kypsymisen , mikä on tärkeä prosessi adaptiivisessa immuunijärjestelmässä ja joka mahdollistaa korkean affiniteetin vasta-aineiden muodostamisen, jotka suojaavat taudinaiheuttajien tulevalta haasteelta.

Auttaja -T -solujen merkitys kollektiivisesti voidaan nähdä HIV: stä , viruksesta, joka tartuttaa ensisijaisesti CD4 ⁺ T -soluja (mutta kykenee tartuttamaan muita tärkeitä immuunijärjestelmän soluja, kuten CD4: ää ilmentäviä makrofageja). HIV -infektion edistyneissä vaiheissa toiminnallisten CD4 ⁺ T -solujen häviäminen johtaa infektion oireenmukaiseen vaiheeseen, joka tunnetaan nimellä hankittu immuunipuutosoireyhtymä ( AIDS ). Kun HIV havaitaan varhaisessa vaiheessa verestä tai muista kehon nesteistä, retroviruslääkkeiden asianmukainen noudattaminen estää HIV: n etenemisen aidsiksi ja antaa kehon palauttaa luonnollisesti oman CD4 -solumääränsä (pieni osa yksilöistä pystyy hallitsemaan viruskuormitus ilman T-solutasojen merkittävää laskua ajan mittaan ilman antiretroviraalisen hoidon apua, joita kutsutaan " eliittikontrollereiksi " tai " pitkäaikaisiksi ei-edistäjiksi "). HIV on esimerkki toissijaisesta immuunipuutoshäiriöstä . Ensisijaiset immuunipuutokset ovat geneettisiä sairauksia, jotka johtavat immunologisiin vikoihin, jotka estävät infektioiden riittävän poistumisen, ja T -solujen puutteet ovat erityisen tuhoisia. Yksi esimerkki on SCID (vaikea yhdistetty immuunipuutos), jolla on monia syitä ja joka vaihtelee tarkan fenotyypin mukaan syystä. Vaikka useimmat SCID -muodot johtuvat sekä T- että B -solulinjojen puuttumisesta, epätyypilliselle SCID: lle on ominaista (osittain) normaali B -solutaso, mutta syvä T -solujen puutos. Kuitenkin auttaja -T -solujen puutteen vuoksi B -soluilla on toimintahäiriö.

On tärkeää ymmärtää, että katselu T _h solujen yhtenäisenä immunologinen kokonaisuus virheellisyyden, koska ne ovat erittäin moninainen toimivuutta ja niiden vuorovaikutus kumppanin solujen (tämä on täsmennetty alla). Yleensä kypsät naiivit T -solut (ne, jotka ovat kulkeneet kateenkorvan kehityksen tarkastuspisteiden läpi, mutta eivät ole vielä kohdanneet sukua olevan antigeeninsa) saavat ammattimaiset antigeenia esittelevät solut stimuloimaan efektorimoduulin. Nämä määritellään sukua määrittävän (tai sukulinjaa määrittävän) transkriptiotekijän läsnä ollessa (kutsutaan myös master-säätimeksi , vaikka termiä on arvosteltu liian pelkistäväksi). Toiminnan menetys transkriptiotekijää määrittävässä linjassa johtaa siihen, että vastaavaa auttaja -T -soluluokkaa ei ole, mikä voi olla tuhoisaa isännän terveydelle. Esimerkiksi tavanomaiset, säätelijä-T-solujen (T- _reg -solut) on määritelty ilmentymisen FoxP3 (forkhead Box P3) ja toiminnan menetys tämän transkriptiotekijän johtaa tilaan, jota kutsutaan IPEXin (immunodysregulation polyendokrinopatia enteropatian X-linked) oireyhtymä , joka Sille on ominaista hallitsemattomat immuunivasteet, jotka aiheuttavat vakavia kudosvaurioita sekä fulminantti autoimmuunisairaus (huomaa, että tämä on autoimmuunisairaus eikä vain autoreaktiivisuus), koska tämä auttaja-T-solupopulaatio ei ole läsnä niiden vaimentamiseksi. Joissakin tapauksissa toiminnon menetysmutaatio voi tapahtua enemmän ylävirtaan linjaa määrittävästä transkriptiotekijästä. Esimerkiksi Hyper IgE-oireyhtymä on mutaatio STAT3- geenin, joka on vastuussa indusoimaan RORγT transkriptiotekijä vastauksena yhdistelmä TGF-β ja joko IL-6 tai IL-21 , joka määrittää T- _H 17-soluja. Näiden solujen poissaolon vuoksi potilailla on vakavia sieni -infektioita ja heillä on vaikeuksia reagoida pyogeenisiin bakteeripatogeeneihin (vaikka heillä on myös muita immunologisia vikoja, koska STAT3 on mukana myös muissa signalointireiteissä). STAT3 -puute heikentää myös kykyä tuottaa T _FH -soluja.

Naiivien auttaja -T -solujen aktivointi

T-soluista riippuvainen B-solujen aktivaatio, jossa näkyy TH2-solu (vasen) B-solu (oikea) ja useita vuorovaikutusmolekyylejä, jotka on itse valmistettu Janeway et al., Immunologie (Berlin, 2002)

Seuraavat T-solujen kehitystä , että kateenkorva , nämä solut (kutsutaan viime kateenkorvan maastamuuttajien (RTE)) ulosmenon kateenkorvasta ja kotiin toissijainen imukudoselimiin (SLO, perna ja imusolmukkeet ). Huomattakoon, että vain hyvin pieni osa T-soluista poistuu kateenkorvasta (arviot vaihtelevat yleensä 1-5%: n välillä, mutta jotkut asiantuntijat pitävät tätäkin anteliaana). RTE: n kypsyminen SLO: ssa johtaa kypsien naiivien T -solujen syntymiseen (naiivi eli he eivät ole koskaan olleet alttiina antigeenille, johon ne on ohjelmoitu vastaamaan), mutta naiiveilla T -soluilla ei enää ole RTE: n ilmentymistä tai ne ovat alentuneet (vähentyneet) -niihin liittyvät pintamarkkerit, kuten CD31 , PTK7 , komplementireseptori 1 ja 2 ( CR1 , CR2 ) ja interleukiini 8: n (IL-8) tuotanto . Kuten kaikki T-solut, ne ilmentävät T-solureseptori - CD3 monimutkainen. T -solureseptori (TCR) koostuu sekä vakio- että muuttuvista alueista. Vaihteleva alue määrittää, mihin antigeeniin T -solu voi reagoida. CD4 ⁺ T -soluilla on TCR: itä, joilla on affiniteetti luokan II MHC: tä kohtaan , ja CD4 osallistuu MHC -affiniteetin määrittämiseen kateenkorvan kypsymisen aikana . Luokan II MHC-proteiineja esiintyy yleensä vain ammattimaisten antigeenia esittelevien solujen (APC) pinnalla . Ammattimaiset antigeenia esittelevät solut ovat pääasiassa dendriittisoluja , makrofageja ja B-soluja , vaikka dendriittisolut ovat ainoa soluryhmä, joka ilmentää MHC-luokan II konstitutiivisesti (aina). Jotkut APC: t sitovat myös alkuperäisiä (tai käsittelemättömiä) antigeenejä pinnalleen, kuten follikulaariset dendriittisolut (nämä eivät ole samantyyppisiä soluja kuin immuunijärjestelmän dendriittisolut , mutta niillä on pikemminkin ei-hematopoieettinen alkuperä, ja niistä puuttuu yleensä MHC Luokka II, eli ne eivät ole todellisia ammattimaisia ​​antigeenia esittelevitä soluja; follikulaariset dendriittisolut voivat kuitenkin hankkia MHC-luokan II proteiineja niihin kiinnittyneiden eksosomien kautta). T -solut vaativat antigeenien prosessoimisen lyhyiksi fragmentteiksi, jotka muodostavat lineaarisia epitooppeja MHC -luokassa II (auttaja -T -solujen tapauksessa, koska ne ilmentävät CD4: tä) tai MHC -luokassa I (jos kyseessä ovat sytotoksiset T -solut, jotka ilmentävät CD8: ta ). MHC -luokan II sidontataskut ovat joustavia niiden sisältämien peptidien pituuden suhteen. Yleensä on 9 ytimen aminohappotähdettä, joissa on useita vierekkäisiä aminohappoja, jotka muodostavat yhteensä noin 12-16 aminohapon pituuden, mutta joiden tiedetään sisältävän jopa 25 aminohappoa. Vertailun vuoksi MHC-luokan I proteiinit ovat yleensä 9-10 peptidin pituisia. Naiivien T-solujen aktivointi selitetään yleisesti 3-signaalimallilla, jota käsitellään jäljempänä.

Aktivointi (signaali 1)

Antigeenin esittely stimuloi naiiveja CD8+ ja CD4+ T -soluja vastaavasti kypsiksi "sytotoksisiksi" CD8+ -soluiksi ja "auttaja" CD4+ -soluiksi.

Immuunivasteen aikana ammattimaiset antigeenia esittelevät solut (APC) endosytoivat antigeenejä (tyypillisesti bakteereja tai viruksia ), jotka käsitellään , ja kulkevat sitten infektiokohdasta imusolmukkeisiin . Tyypillisesti vastuussa oleva APC on dendriittisolu. Jos antigeeni ilmentää sopivia molekyylikuvioita (tunnetaan joskus nimellä signaali 0), se voi indusoida dendriittisolun kypsymisen, mikä johtaa T -solujen (katso signaali 2) ja MHC -luokan II aktivoimiseksi tarvittavien kostimulatoristen molekyylien parempaan ekspressioon. Kun imusolmukkeet ovat, APC: t alkavat esittää antigeenipeptidejä, jotka ovat sitoutuneet luokan II MHC: hen, jolloin CD4 ⁺ T -solut, jotka ilmentävät spesifisiä TCR: iä peptidi/MHC -kompleksia vastaan, voivat aktivoitua.

Kun T _h solu kokee ja tunnistaa antigeenin APC: TCR - CD3 kompleksi sitoutuu voimakkaasti peptidi-MHC-kompleksin läsnä pinnalla ammattilainen APC-solujen. CD4 , TCR-kompleksin yhteisreseptori, sitoutuu myös eri osaan MHC-molekyyliä. On arvioitu, että noin 50 näistä vuorovaikutuksista tarvitaan auttaja-T-solun aktivoimiseksi, ja mikroklustereina tunnettuja kokoonpanoja on havaittu muodostuvan T-solun TCR-CD3-CD4-kompleksien ja dendriittisolun MHC-luokan II proteiinien välille kosketusalueella. Kun nämä kaikki tulevat yhteen, CD4 pystyy rekrytoimaan kinaasin nimeltä Lck, joka fosforyloi CD3 -gamma- , delta-, epsilon- ja zeta -ketjuissa esiintyvät immunotyrosiinin aktivaatiomotiivit (ITAM) . Proteiini ZAP-70 voi sitoa nämä fosforyloidut ITAM: t SH2-domeeninsa kautta ja sitten itse fosforyloitua, jolloin se järjestää T-solujen aktivoimiseksi tarvittavan alavirran signaloinnin. Lck -aktivointia ohjaavat CD45: n ja Csk : n vastakkaiset toimet . CD45 aktivoi Lck: n defosforyloimalla tyrosiinin sen C-terminaalisessa hännässä, kun taas Csk fosforyloi Lck: n kyseisessä kohdassa. CD45: n menetys tuottaa SCID -muodon, koska Lck: n aktivoimisen epäonnistuminen estää asianmukaisen T -solusignaloinnin. Muistin T -solut käyttävät myös tätä reittiä ja niillä on korkeampi Lck -taso ja Csk: n toiminta estyy näissä soluissa.

Antigeeni-MHC: n sitoutuminen TCR-kompleksiin ja CD4: ään voi myös auttaa APC: tä ja _Th- solua tarttumaan _Th- solun aktivaation aikana, mutta integriiniproteiini LFA-1 T-solussa ja ICAM APC: ssä ovat ensisijaisia ​​molekyylejä adheesiota tässä soluvaiheessa.

Ei tiedetä, mikä rooli suhteellisen kookkaita ekstrasellulaarisen alueen CD45 aikana toistuva soluinteraktiot, mutta CD45 on erilaisia isoformeja että muutos koon mukaan T _h solun aktivaation ja kypsymisen tila. Esimerkiksi CD45 lyhenee pituudeltaan seuraavat T _h aktivaation (CD45RA ⁺ ja CD45RO ⁺ ), mutta onko tämä muutos pituus vaikuttaa aktivointi on tuntematon. On ehdotettu, että suurempi CD45RA voi heikentää T-solureseptorin saavutettavuutta antigeeni-MHC-molekyylille, mikä edellyttää T-solun affiniteetin (ja spesifisyyden) lisääntymistä aktivoitumista varten. Kuitenkin, kun aktivointi on tapahtunut, CD45 lyhenee, mikä mahdollistaa helpomman vuorovaikutuksen ja aktivoinnin efektori -T -auttajasoluna.

Selviytyminen (signaali 2)

Vastaanotettuaan ensimmäisen TCR/CD3 -signaalin, naiivin T -solun on aktivoitava toinen riippumaton biokemiallinen reitti, joka tunnetaan nimellä signaali 2. Tämä varmennusvaihe on suojatoimenpide sen varmistamiseksi, että T -solu reagoi vieraaseen antigeeniin. Jos tämä toinen signaali ei ole läsnä ensimmäisen antigeenialtistuksen aikana, T-solu olettaa sen olevan automaattinen reaktio. Tämän seurauksena solusta tulee anerginen (anergia syntyy signaalin 1 suojaamattomista biokemiallisista muutoksista). Anergiset solut eivät reagoi mihinkään antigeeniin tulevaisuudessa, vaikka molemmat signaalit olisivat läsnä myöhemmin. Näiden solujen uskotaan yleensä kiertävän koko kehossa ilman arvoa, ennen kuin ne käyvät läpi apoptoosin .

Toinen signaali sisältää vuorovaikutuksen CD4 ⁺ T -solun CD28 : n ja proteiinien CD80 (B7.1) tai CD86 (B7.2) välillä ammatillisissa APC -laitteissa. Sekä CD80 että CD86 aktivoivat CD28 -reseptorin. Nämä proteiinit tunnetaan myös yhteisstimuloivina molekyyleinä .

Vaikka verifiointivaihe on välttämätön naiivien auttaja -T -solujen aktivoimiseksi, tämän vaiheen tärkeys voidaan parhaiten osoittaa CD8 ⁺ -sytotoksisten T -solujen samanlaisen aktivointimekanismin aikana . Koska naiiveilla CD8 ⁺ T -soluilla ei ole todellista puolueellisuutta vieraita lähteitä kohtaan, näiden T -solujen on luotettava CD28: n aktivointiin vahvistaakseen, että ne tunnistavat vieraan antigeenin (koska vain aktiiviset APC: t ilmentävät CD80/CD86). CD28: lla on tärkeä rooli T-solujen autoimmuunisuojan vähentämisessä isäntäantigeenejä vastaan.

Kun naiivi T -solu on aktivoinut molemmat reitit, signaalin 1 aiheuttamat biokemialliset muutokset muuttuvat, jolloin solu voi aktivoitua anergian sijasta. Toinen signaali on silloin vanhentunut; vain ensimmäinen signaali tarvitaan tulevaa aktivointia varten. Tämä pätee myös muistin T -soluihin, mikä on yksi esimerkki oppitusta immuniteetista . Nopeammat vasteet ilmenevät uudelleeninfektion jälkeen, koska muistin T -solut on jo vahvistettu ja ne voivat tuottaa efektorisoluja paljon nopeammin.

Erotus (signaali 3)

Kun kahden signaalin aktivointi on valmis, T-auttajasolu ( _Th ) sallii itsensä lisääntyä . Se saavuttaa tämän vapauttamalla voimakkaan T-solukasvutekijän, nimeltään interleukiini 2 (IL-2), joka vaikuttaa itseensä autokriinisellä tavalla. Aktivoidut T-solut tuottavat myös IL-2-reseptorin alfa-alayksikön ( CD25 tai IL-2R), mikä mahdollistaa täysin toimivan reseptorin, joka voi sitoutua IL-2: een, mikä puolestaan ​​aktivoi T-solun lisääntymisreitit.

Autokriininen tai parakriinisellä erityksen IL-2 voi sitoutua, että sama T- _h -solujen tai läheisistä T _h 's kautta IL-2R siten ohjata proliferaatiota ja klonaalisen ekspansion. T _h -solujen vastaanottamiseksi sekä signaalien aktivoinnin ja proliferaation tulee sitten T- _h 0-solut (T-auttaja 0) solun, joka erittää IL-2, IL-4 ja interferoni-gamman (IFN-γ). T- _h 0 Sitten solut erilaistuvat T _h 1 tai T- _h 2-soluja riippuen sytokiinin ympäristöön. IFN-γ-asemat T- _h 1-solujen tuotantoa, kun taas IL-10 ja IL-4 inhiboivat T- _h 1-solujen tuotanto. Kääntäen, IL-4-asemat T _h 2-solujen tuotannon ja IFN-γ inhiboi T _h 2-soluja. Nämä sytokiinit ovat pleiotrooppisia ja suorittavat monia muita immuunivasteen toimintoja.

Effector -toiminto

Vuonna 1991 kolme ryhmää ilmoitti löytäneensä CD154: n, joka on T -solujen auttajafunktion molekyyliperusta. Seth Lederman on Columbian yliopiston luotu hiiren monoklonaalinen vasta-aine, 5c8, että inhiboi kosketus-riippuvaista T-solujen auttaja-toiminto ihmisen soluissa, jotka ovat ominaisia 32 kDa: n pintaproteiinin ohimenevästi ilmentyy CD4 ⁺ T-soluja. Richard Armitage klo Immunex kloonasi CD154: ää koodaavan cDNA: n seulomalla ekspressiokirjaston CD40-Ig: llä. Randolph Noelle Dartmouth Medical Schoolista tuotti vasta -aineen, joka sitoi 39 kDa: n proteiinin hiiren T -soluihin ja esti auttajatoiminnan.

Efektori -T -soluvasteen määrittäminen

Auttaja -T -solut kykenevät vaikuttamaan erilaisiin immuunisoluihin, ja syntynyt T -soluvaste (mukaan lukien solunulkoiset signaalit, kuten sytokiinit ) voi olla välttämätön infektion onnistuneen lopputuloksen kannalta. Voidakseen olla tehokas auttaja -T -solujen on määritettävä, mitkä sytokiinit mahdollistavat immuunijärjestelmän olevan hyödyllisin tai hyödyllisin isännälle. Ymmärtäminen täsmälleen, miten auttaja -T -solut reagoivat immuunihäiriöihin, on tällä hetkellä erittäin kiinnostava immunologiassa , koska tällainen tieto voi olla erittäin hyödyllistä sairauksien hoidossa ja rokotusten tehostamisessa .

T _h 1/T _h 2 malli

Lisääntyvät auttaja -T -solut, jotka kehittyvät efektori -T -soluiksi, eriytyvät kahteen suureen solutyyppiin, jotka tunnetaan nimellä _Th1- ja _Th2 -solut (tunnetaan myös tyypin 1 ja tyypin 2 auttaja -T -soluina).

Th _h- auttajasolut johtavat lisääntynytyn soluvälitteiseen vasteeseen (pääasiassa makrofagien ja sytotoksisten T-solujen kautta ), tyypillisesti solunsisäisiä bakteereja ja alkueläimiä vastaan. Ne laukaisee polarisoiva sytokiini IL-12 ja niiden efektorisytokiinit ovat IFN-y ja IL-2. Tärkeimmät efektorisoluja T _h 1 koskemattomuus ovat makrofageja sekä CD8-T-soluja, IgG-B-soluja, ja IFN-γ CD4-T-soluja. Avain T _h 1 transkriptiotekijät ovat STAT4 ja T-bet. CD4-T-solujen erittämä IFN-y voi aktivoida makrofagit fagosytoosiksi ja pilkkoa solunsisäisiä bakteereja ja alkueläimiä. Lisäksi IFN-γ voi aktivoida iNOS: n (indusoitava typpioksidisyntaasi) tuottamaan typpioksidin vapaita radikaaleja tappamaan suoraan solunsisäiset bakteerit ja alkueläimet. T _h 1 yliaktivoituminen autoantigeenejä vastaan aiheuttaa tyypin IV tai viivästynyt yliherkkyys reaktio. Tuberkuliinireaktio tai tyypin 1 diabetes kuuluvat tähän autoimmuuniluokkaan.

T _h 2 auttajasolujen johtaa humoraalisen immuunivasteen , tyypillisesti solunulkoisia loisia vastaan, kuten loismatoja . Ne laukaisevat polarisoivat sytokiinit IL-4 ja IL-2, ja niiden efektorisytokiinit ovat IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 ja IL-25. Tärkeimmät efektorisolut ovat eosinofiilit, basofiilit ja syöttösolut sekä B-solut ja IL-4/IL-5 CD4-T-solut. Avain T _h 2 transkriptiotekijät ovat STAT6 ja GATA3 . IL-4 on positiivinen palaute sytokiinin T _h 2-solujen erilaistumisen. Lisäksi IL-4 stimuloi B-soluja tuottamaan IgE-vasta-aineita, jotka puolestaan ​​stimuloivat syöttösoluja vapauttamaan histamiinia , serotoniinia ja leukotrieenia aiheuttaen keuhkoputkien supistumista, suoliston peristaltiikkaa, mahalaukun happamoitumista karkottimien karkottamiseksi. CD4-T-solujen IL-5 aktivoi eosinofiilit hyökkäämään helmintteja vastaan. IL-10 tukahduttaa _Thl- solujen erilaistumisen ja dendriittisolujen toiminnan. T _h 2 yliaktivoituminen antigeeniä vastaan aiheuttaa tyypin I yliherkkyyttä , joka on allerginen reaktio vasteita IgE välittää. Allerginen nuha, atooppinen ihottuma ja astma kuuluvat tähän yliaktiivisuuden luokkaan. Lisäksi ilmaista erilaisia sytokiineja, T _h 2-solut eroavat myös T- _h 1-soluja niiden solun pinnalla glykaanit (oligosakkaridit), mikä tekee niistä vähemmän alttiita joillekin indusoijia solukuoleman.

T _h 1/T _h 2 Malli auttaja -T -soluille. Antigeeni nautitaan ja käsitellään APC: llä . Se esittää fragmentteja siitä T -soluille. Ylempi, _Th 0, on T -auttajasolu. Fragmentin esittelee sille MHC2 . IFN-y, interferoni y ; TGF-β, transformoiva kasvutekijä β ; mø, makrofagit ; IL-2, interleukiini 2 ; IL-4, interleukiini 4

Vaikka tiedämme sytokiinikuvioiden tyypeistä, joita auttaja -T -solut pyrkivät tuottamaan, ymmärrämme vähemmän siitä, miten itse mallit päätetään. Erilaiset todisteet viittaavat siihen, että APC -tyypillä, joka esittää antigeenin T -solulle, on suuri vaikutus sen profiiliin. Muut todisteet viittaavat siihen, että primaarisen aktivoinnin aikana T -solulle esitetyn antigeenin pitoisuus vaikuttaa sen valintaan. Joidenkin sytokiinien (kuten edellä mainittujen) läsnäolo vaikuttaa myös lopulta syntyvään vasteeseen, mutta ymmärryksemme ei ole läheskään täydellinen.

T _h 17 auttajasolujen

T _h 17-auttajasolujen ovat osajoukko T-auttajasolujen kehityksellisesti erillisiä T _h 1 ja T _h 2 suvusta tuottamaan interleukiini 17 (IL-17). T _h- solut tuottavat IL-17: tä, joka on tulehdusta edistävä aine. Tämä tarkoittaa, että se on erityisen hyvä taistelemaan solunulkoisia patogeenejä ja sieniä vastaan.

THαβ -auttajasolut

THαβ -auttajasolut tarjoavat isännälle immuniteetin viruksia vastaan. Niiden erilaistumisen laukaisee IFN a/β tai IL-10 . Niiden tärkein tehosytokiini on IL-10. Niiden pääasialliset efektorisolut ovat NK-soluja sekä CD8-T-soluja, IgG-B-soluja ja IL-10-CD4-T-soluja. Keskeiset THαβ -transkriptiotekijät ovat STAT1 ja STAT3 sekä IRF: t. CD4 T-soluista saatu IL-10 aktivoi NK-solujen ADCC : n apoptoimaan viruksella infektoituneet solut ja indusoimaan isännän sekä viruksen DNA-sirpaloitumisen. IFN alfa/beeta voi estää transkription välttääkseen viruksen replikaation ja tartunnan. THαβ: n yliaktivaatio autoantigeenia vastaan ​​aiheuttaa tyypin 2 vasta-aineesta riippuvaisen sytotoksisen yliherkkyyden. Myasthenia gravis tai Gravesin tauti kuuluvat tähän luokkaan.

Rajoitukset T _h 1/T _h 2 -mallille

Välisestä vuorovaikutuksesta sytokiinien T _h 1 / T _h 2 mallia voidaan monimutkaisemmaksi, joillakin eläimillä. Esimerkiksi, T- _h 2 sytokiini IL-10 inhiboi sytokiinin tuotanto sekä T _h osajoukkoja ihmisillä. Ihmisen IL-10 (hIL-10) estää kaikkien T-solujen lisääntymistä ja sytokiinituotantoa ja makrofagien aktiivisuutta, mutta stimuloi edelleen plasmasoluja varmistaen, että vasta-aineiden tuotanto tapahtuu edelleen. Sinänsä hIL-10 ei uskota todella edistää T _H 2 vasteen ihmisillä, mutta pyrkii estämään yli-stimulaatio auttaja-T-solujen silti maksimoida tuotantoa vasta .

On olemassa myös muun tyyppisiä T-solujen, jotka voivat vaikuttaa ilmentymistä ja aktivaatiota auttaja-T-solujen, kuten luonnolliset säätelijä-T-solujen , sekä harvinaisempi sytokiiniprofiilit kuten T _h 3 osajoukko auttaja-T-soluja. Termit, kuten "säätely" ja "tukahduttaminen", ovat tulleet epäselviksi sen jälkeen, kun on havaittu, että auttaja -CD4 ⁺ T -solut kykenevät myös säätelemään (ja tukahduttamaan) omia vasteitaan omistettujen säätelevien T -solujen ulkopuolella.

Yksi merkittävä ero säätelevien T-solujen ja efektori-T-solujen välillä on se, että säätelevät T-solut tyypillisesti toimivat immuunivasteen moduloimiseksi ja deaktivoimiseksi, kun taas efektori-T-soluryhmät alkavat yleensä immuunia edistävillä sytokiineillä ja siirtyvät sitten estäviin sytokiineihin myöhemmin elinkaarensa aikana. Jälkimmäinen on ominaisuus T _h 3 -soluille, jotka muuttuvat sääteleväksi osajoukkoksi sen ensimmäisen aktivoinnin ja sytokiinituotannon jälkeen.

Sekä säätelijä-T-solujen ja T- _h 3-solujen sytokiini- transformoivan kasvutekijä-beeta (TGF-β) ja IL-10. Molemmat sytokiinit estävät auttaja -T -soluja; TGF-β tukahduttaa suurimman osan immuunijärjestelmän aktiivisuudesta. On näyttöä siitä, että TGF-β ei ehkä tukahduta aktivoituja Th2-soluja yhtä tehokkaasti kuin ehkäisi naiiveja soluja, mutta sitä ei tyypillisesti pidetä Th2-sytokiininä.

Toisen uuden T -auttaja -alatyypin, T -auttaja 17 -solujen ( _Th 17), karakterisointi on lisännyt epäilyksiä _Th 1/T _h2 -perusmallista. Näitä IL-17: tä tuottavia soluja kuvattiin alun perin patogeeniseksi populaatioksi, joka liittyy autoimmuuniin, mutta nyt niiden uskotaan omaavan erilliset efektori- ja säätelytoiminnot. Huomattakoon, että viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että toiminnallinen plastisuus on T -auttajasolujen luontainen kyky. Itse asiassa hiirillä tehty tutkimus osoitti, että _Th 17 -solut muuttuvat _Th1 -soluiksi in vivo . Myöhempi tutkimus osoitti lisäksi, että laaja T -auttajasolujen plastisuus on myös merkittävä ihmisellä.

Monet tämän artikkelin sytokiinit ilmentyvät myös muilla immuunisoluilla (katso yksityiskohdat yksittäisistä sytokiineistä), ja on tulossa selväksi, että vaikka alkuperäinen T _h 1/T _h 2 -malli on valaiseva ja antaa käsityksen auttaja T: n toiminnoista soluja, on aivan liian yksinkertaista määrittää sen koko rooli tai toimet. Jotkut immunologit kysymys mallia kokonaan, koska jotkut in vivo tutkimukset osoittavat, että yksittäisten auttaja-T-solut eivät yleensä vastaa tiettyä sytokiiniprofiilit T _H malli, ja monet ilmentävät sytokiinien molemmista profiileja. Siitä huolimatta _Th -mallilla on edelleen ollut tärkeä rooli ymmärryksemme kehittämisessä auttajien T -solujen rooleista ja käyttäytymisestä sekä niiden immuunivasteen aikana tuottamista sytokiineistä.

Stockingerin et ai. paljasti, että toinen T -auttaja -osajoukko voi olla olemassa. Th9 -solujen väitetään olevan IL9: ää ( interleukiini 9 ) tuottava T -solujen osajoukko, joka keskittyy helmint -infektioiden puolustamiseen .

Muisti T -solu

Historiallisesti muistin T -solujen uskottiin kuuluvan joko efektoriin tai keskusmuistin alatyyppeihin, joista jokaisella on oma erottava solupintamarkkerinsa. Keskusmuistin T-solut sijaitsevat imusolmukkeissa, kun taas efektorimuisti-T-soluista puuttuvat CC-kemokiinireseptorin tyyppi 7 (CCR7) ja L-selektiini (CD62L) -reseptorit, mikä estää niitä siirtymästä imusolmukkeisiin.

Muiden T -solujen populaatioiden tiedetään nyt olevan olemassa. Näitä ovat kudoksessa asuvat muistisolut (Trm) ja virtuaalimuisti T-solut. Kaikkien muistin T-solutyyppien ainoa yhdistävä teema on, että ne ovat pitkäikäisiä ja voivat laajentua nopeasti suureen määrään efektori-T-soluja kohdatessaan niiden sukua olevan antigeenin. Tällä mekanismilla ne tarjoavat immuunijärjestelmälle "muistin" aiemmin havaittuja taudinaiheuttajia vastaan.

Rooli sairaudessa

Kun otetaan huomioon auttaja -T -solujen monipuolinen ja tärkeä rooli immuunijärjestelmässä, ei ole yllättävää, että nämä solut vaikuttavat usein immuunivasteeseen sairauksia vastaan. Ne näyttävät myös tekevän satunnaisia ​​virheitä tai tuottavan vastauksia, joita pidettäisiin kohteliaasti hyödyttömiksi. Pahimmassa tapauksessa auttaja-T-soluvaste voi johtaa katastrofiin ja isännän kuolemaan. Onneksi tämä on hyvin harvinainen tapahtuma.

Kasvainten vastustuskyky

Yliherkkyys

Immuunijärjestelmän on saavutettava herkkyyden tasapaino, jotta se voi reagoida vieraisiin antigeeneihin vastaamatta itse isännän antigeeneihin. Kun immuunijärjestelmä reagoi hyvin alhaisiin antigeenipitoisuuksiin, joihin sen ei yleensä pitäisi reagoida, tapahtuu yliherkkyysreaktio . Yliherkkyyden uskotaan olevan allergian ja joidenkin autoimmuunisairauksien syy .

Yliherkkyysreaktiot voidaan jakaa neljään tyyppiin:

• Tyypin 1 yliherkkyyteen kuuluvat yleiset immuunihäiriöt, kuten astma , allerginen nuha (heinänuha), ekseema , nokkosihottuma ja anafylaksia . Kaikki nämä reaktiot sisältävät IgE -vasta -aineita , jotka vaativat _Th2 -vasteen auttaja -T -solujen kehittymisen aikana. Ennaltaehkäisevät hoidot, kuten kortikosteroidit ja montelukasti , keskittyvät syöttösolujen tai muiden allergisten solujen tukahduttamiseen; T -soluilla ei ole ensisijaista roolia varsinaisen tulehdusvasteen aikana. On tärkeää huomata, että numero jakaminen yliherkkyys "tyyppejä" ei korreloi (ja on täysin liity) on "vastaus" T- _h malliin.
• Tyypin 2 ja tyypin 3 yliherkkyyteen liittyy komplikaatioita autoimmuuni- tai matala-affiniteettisista vasta-aineista. Molemmissa näissä reaktioissa T-soluilla voi olla avustava rooli näiden autospesifisten vasta-aineiden muodostamisessa, vaikka jotkin näistä tyypin 2 yliherkkyysreaktioista pidettäisiin normaalina terveessä immuunijärjestelmässä (esimerkiksi reesustekijäreaktiot synnytyksen aikana) on normaali immuunivaste lapsen antigeenejä vastaan). Ymmärrystä roolin auttaja-T-solujen näissä vastauksissa on rajoitettu, mutta yleisesti ajatellaan, että T _H 2 sytokiinien edistäisi tällaisia vaivoja. Esimerkiksi tutkimukset ovat viitanneet siihen, että lupus (SLE) ja muut autoimmuunisairaudet ja samankaltaisia voidaan tuotantoon liittyvät T _h 2 sytokiineja.
• Tyypin 4 yliherkkyys , joka tunnetaan myös viivästyneenä yliherkkyytenä , johtuu immuunisolujen, yleisesti lymfosyyttien ja makrofagien , ylistimulaatiosta , mikä johtaa krooniseen tulehdukseen ja sytokiinien vapautumiseen. Vasta -aineilla ei ole suoraa roolia tässä allergiatyypissä. T -soluilla on tärkeä rooli tässä yliherkkyydessä, koska ne aktivoivat itse ärsykettä vastaan ​​ja edistävät muiden solujen aktivoitumista; erityisesti makrofageja _Thl -sytokiinien kautta .

Muita solujen yliherkkyyksiä ovat sytotoksinen T- soluvälitteinen autoimmuunisairaus ja vastaava ilmiö; siirteen hyljintä . T -soluja tarvitaan näiden sairauksien kehittymisen edistämiseksi. Jotta saataisiin aikaan riittävästi auto-reaktiivisia tappaja-T-soluja, interleukiini-2 on tuotettava, ja tämän toimittavat CD4 ⁺ T-solut. CD4 ⁺ T-solut voivat myös stimuloida soluja, kuten luonnollisia tappajasoluja ja makrofageja, sytokiinien, kuten gamma-interferonin , kautta ja rohkaista näitä sytotoksisia soluja tappamaan isäntäsoluja tietyissä olosuhteissa.

Mekanismi, jota tappaja-T-solut käyttävät autoimmuniteetin aikana, on lähes identtinen niiden vasteen kanssa viruksia vastaan , ja joitakin viruksia on syytetty aiheuttavan autoimmuunisairauksia, kuten tyypin 1 diabetes . Solujen autoimmuunisairaus ilmenee, koska isäntäantigeenin tunnistusjärjestelmät epäonnistuvat ja immuunijärjestelmä uskoo erehdyksessä, että isäntäantigeeni on vieras. Tämän seurauksena CD8 ⁺ T -solut käsittelevät isäntäsolun, joka esittää kyseisen antigeenin tartunnan saaneena, ja tuhoavat kaikki isäntäsolut (tai siirron hyljinnän tapauksessa elinsiirtoelin), jotka ilmentävät kyseistä antigeenia.

Osa tästä osasta on yksinkertaistettu. Monet autoimmuunisairaudet ovat monimutkaisempia. Tunnettu esimerkki on nivelreuma , jossa sekä vasta-aineilla että immuunisoluilla tiedetään olevan rooli patologiassa. Yleensä useimpien autoimmuunisairauksien immunologiaa ei ymmärretä hyvin.

HIV -infektio

Ehkä paras esimerkki CD4 ⁺ T -solujen tärkeydestä on osoitettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiolla. HIV kohdistuu pääasiassa lymfoidisiin CD4 ⁺ T -soluihin, mutta voi tartuttaa muita CD4: ää ilmentäviä soluja, kuten makrofageja ja dendriittisoluja (molemmat ryhmät ilmentävät CD4: ää alhaisella tasolla).

On ehdotettu, että HIV-infektion ei-oireisen vaiheen aikana viruksella on suhteellisen alhainen affiniteetti T-soluja kohtaan (ja sillä on suurempi affiniteetti makrofageja kohtaan), mikä johtaa hitaaseen CD4 ⁺ T-solujen tappamisasteeseen immuunijärjestelmässä . Tämä kompensoidaan aluksi tuottamalla uusia auttaja -T -soluja kateenkorvasta (alun perin luuytimestä ). Kun virus muuttuu kuitenkin lymfotrooppiseksi (tai T-trooppiseksi), se alkaa tartuttaa CD4 ⁺ T-soluja paljon tehokkaammin (todennäköisesti johtuen muutoksesta reseptoreissa, joihin se sitoutuu infektion aikana) ja immuunijärjestelmä on ylikuormittunut. Huomattakoon, että viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että vain ~ 5% imusolmukkeesta peräisin olevista CD4-T-soluista, joille HIV on kohdennettu, ovat sallittuja ja tarttuvat tuottavasti virukseen. Yli 95% kuolevista CD4 -T -soluista lepää eikä kykene tukemaan tuottavaa infektiota. Nämä solut saavat abortin HIV -infektiosta. Solukuolema laukaistaan, kun isäntäsolu havaitsee HIV-vieraat DNA-välituotteet ja aloittaa itsemurha-kuolemanreitin yrittäessään suojella isäntää, mikä johtaa kaspaasi-1- aktivaatioon tulehduksissa aiheuttaen siten pyroptoosia (ohjelmoidun solukuoleman erittäin tulehduksellinen muoto).

Tässä vaiheessa seuraa krooninen tulehdus ja toiminnalliset CD4 ⁺ T -solutasot alkavat laskea, lopulta siihen pisteeseen, että CD4 ⁺ T -solupopulaatio on liian pieni tunnistamaan kaikkia mahdollisesti havaittavia antigeenejä . CD4 -T -solujen ehtyminen ja kroonisen tulehduksen kehittyminen ovat HIV -patogeneesin tunnusprosesseja, jotka edistävät etenemistä hankittuun immuunipuutosoireyhtymään ( AIDS ). CD4 -T -solu, jonka veren solujen määrä on alle 200 solua/μl aidsin aikana, sallii eri taudinaiheuttajien paeta T -solujen tunnistamisesta, jolloin opportunistiset infektiot , jotka normaalisti saisivat aikaan auttaja -T -soluvasteen, voivat ohittaa immuunijärjestelmän. Vaikka nämä täydelliset ohitustilanteet tapahtuvat vain silloin, kun auttaja -T -soluvaste on ehdottoman välttämätön infektioiden poistamiseksi, useimmat infektiot lisääntyvät vakavuudessa ja/tai kestossa, koska immuunijärjestelmän auttaja -T -solut tarjoavat vähemmän tehokkaan immuunivasteen.

Kaksi immuunijärjestelmän komponenttia kärsii erityisesti aidsista johtuen sen CD4 ⁺ T -soluista riippuvuudesta:

1. CD8 ⁺ T -soluja ei stimuloida yhtä tehokkaasti HIV -infektion AIDS -vaiheessa, joten AIDS -potilaat ovat erittäin alttiita useimmille viruksille, myös HIV: lle. Tämä CD4 ⁺ T -solujen tappamisen väheneminen johtaa viruksen tuotantoon pidempään (tartunnan saaneet CD4 ⁺ T -solut eivät tappaa niin nopeasti), mikä lisää viruksen lisääntymistä ja nopeuttaa taudin kehittymistä.
2. Vasta -aineluokan vaihto vähenee merkittävästi, kun auttaja -T -solutoiminto epäonnistuu. Immuunijärjestelmä menettää kykynsä parantaa vasta -aineidensa affiniteettia eikä kykene tuottamaan B -soluja, jotka voivat tuottaa vasta -aineryhmiä, kuten IgG ja IgA . Nämä vaikutukset johtuvat ensisijaisesti kaikkien auttajien T -solujen menetyksestä, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa B -lymfosyyttien kanssa oikein. Toinen oire AIDS on väheneminen vasta-ainetasojen laskun vuoksi T _h 2 sytokiinien (ja vähemmän vuorovaikutusta auttaja-T-solut). Kaikki nämä komplikaatiot lisäävät alttiutta aggressiivisille bakteeri -infektioille, erityisesti kehon alueilla, joihin IgM -vasta -aineet eivät pääse käsiksi .

Jos potilas ei reagoi (tai ei saa) HIV -hoitoa, hän alistuu yleensä joko syöpään tai infektioon; immuunijärjestelmä saavuttaa lopulta pisteen, jossa se ei ole enää koordinoitu tai stimuloitu tarpeeksi taudin käsittelemiseksi.

CD4-T-solujen laajentumisen esto HIV-infektion aikana voi ilmetä mikrobien siirtymisen vuoksi IL-10-riippuvaisella tavalla. PD-1: n laukaiseminen aktivoidulla monosyytillä sen ligandilla PD-L1 indusoi IL-10: n tuotantoa, joka estää CD4-T-solujen toimintaa.

COVID-19

In koronaviruksen tauti 2019 (COVID-19) B-solujen , luonnollisten tappajasolujen , ja yhteensä lymfosyyttien määrä vähenee, mutta sekä CD4 ⁺ ja CD8 ⁺ solujen laskevan huomattavasti enemmän. Alhainen CD4 ⁺ ennusti suurempaa todennäköisyyttä tehohoitoyksikölle pääsylle, ja CD4 ⁺ -solumäärä oli ainoa parametri, joka ennusti viruksen RNA -puhdistuman keston . Vähenemisestä huolimatta CD4-tasoja ⁺ , COVID-19 potilasta, joilla on vakava sairaus oli korkeammat tasot T _h 1 CD4 ⁺ soluja kuin potilailla, joilla on kohtalainen tauti.

Katso myös

• CD4 ⁺ /CD8 ⁺ -suhde
• CD4 ⁺ T -solut ja kasvaimenvastainen immuniteetti
• CD8 ⁺ T -solut
• Syöpärokote, joka kohdistuu CD4 ⁺ T -soluihin

Viitteet

Lue lisää

Ulkoiset linkit

• "T-soluryhmä" . T-solut . Cardiffin yliopisto .