Setuksimabi - Cetuximab

Setuksimabi

Monoklonaalinen vasta -aine
Tyyppi	Koko vasta -aine
Lähde	Kimeerinen ( hiiri / ihminen )
Kohde	EGF -reseptori
Kliiniset tiedot
Kauppanimet	Erbitux
AHFS / Drugs.com	Monografia
Lisenssitiedot
Raskaus luokka
Reitit hallinnon	Laskimonsisäinen
ATC -koodi
Oikeudellinen asema
Oikeudellinen asema
Farmakokineettiset tiedot
Eliminaation puoliintumisaika	114 tuntia
Tunnisteet
CAS -numero
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox -kojelauta ( EPA )
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot
Kaava	C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36
Moolimassa	145 781 0,92  g · mol -1
NY (mikä tämä on?) (tarkista)

Setuksimabi on epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) estäjä, jota käytetään metastaattisen kolorektaalisyövän ja pään ja kaulan syövän hoitoon . Setuksimabi on kimeerinen (hiiri/ihminen) monoklonaalinen vasta -aine, joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona ja jota lääkeyritys Eli Lilly and Co. jakelee kauppanimellä Erbitux Yhdysvalloissa ja Kanadassa ja näiden maiden ulkopuolella lääkeyhtiö Merck KGaA . Japanissa Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb ja Eli Lilly jakavat yhdessä.

Heinäkuussa 2009 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi setuksimabin (Erbitux) paksusuolisyövän hoitoon villityypin KRAS: lla , koska sillä oli vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta KRAS-mutaatiota sisältäviin peräsuolen kasvaimiin (tämä koskee myös EGFR: ää) vasta -aine panitumumabi ). Tämä oli ensimmäinen syövän hoitoa ohjaava geneettinen testi. Heinäkuussa 2012 FDA hyväksyi reaaliaikaisen PCR kumppani diagnostinen testi KRAS The therascreen KRAS testi.

Setuksimabi on hyväksytty KRAS-villityypin metastaattiseen paksusuolen syöpään Yhdysvalloissa ja Kanadassa ( Eli Lilly ). Euroopassa ja muualla maailmassa ( Merck KGaA ) setuksimabi on hyväksytty RAS-villityypin metastaattiseen paksusuolen syöpään.

Lääketieteellinen käyttö

Diagnostista immunohistokemian määritystä (EGFR pharmDx) voidaan käyttää EGFR: n ilmentymisen havaitsemiseksi tuumorimateriaalissa. Noin 75%: lla potilaista, joilla on metastaattinen kolorektaalisyöpä, on EGFR: ää ilmentävä kasvain, ja siksi heidät katsotaan kelpoisiksi setuksimabi- tai panitumumabihoitoon FDA: n ohjeiden mukaisesti. Valitettavasti on näyttöä siitä, että immunohistokemiallinen EGFR -reseptoritestaus ei ennusta vastetta setuksimabille tai panitumumabille, joten sitä on kutsuttu "harhaanjohtavaksi biomarkkeriksi", joka on kuitenkin saanut vakuutusyhtiöt ja jopa terveydenhuoltojärjestelmät kieltämään maksun EGFR -vasta -ainehoidosta potilailla, jotka puuttuu positiivinen kasvaimen EGFR -histokemiallinen testi.

Pään ja kaulan syöpä

FDA hyväksyi setuksimabin maaliskuussa 2006 käytettäväksi yhdessä sädehoidon kanssa pään ja kaulan okasolusyövän ( SCCHN ) hoitoon tai yksinään potilailla, jotka ovat saaneet platinapohjaista hoitoa.

Sivuvaikutukset

Yksi setuksimabihoidon vakavimmista sivuvaikutuksista on aknen kaltaisen ihottuman ilmaantuvuus . Tämä ihottuma johtaa harvoin annoksen pienentämiseen tai hoidon lopettamiseen. Se on yleensä palautuva.

Muita vakavia infuusioreaktioita ovat, mutta eivät rajoitu niihin: kuume, vilunväristykset, jäykkyys , nokkosihottuma , kutina , ihottuma, hypotensio, pahoinvointi, oksentelu, päänsärky, hengenahdistus, hengityksen vinkuminen, angioedeema, huimaus, anafylaksia ja sydämenpysähdys. Siksi esikäsittely difenhydramiinilla (30-60 minuuttia) ennen antamista on vakiohoito. Muita yleisiä sivuvaikutuksia ovat valoherkkyys, magnesiumin tuhlauksesta johtuva hypomagnesemia ja harvemmin keuhko- ja sydäntoksisuus.

Alpha-gal allergia

Tietyillä maantieteellisillä alueilla on suuri anafylaktisten reaktioiden määrä setuksimabille, kun lääke on ensimmäisen kerran altistettu. Tämä on epätavallista, koska allergeenille altistumisen on tapahduttava ennen allergian kehittymistä. Alle 1% ihmisistä Koillis -Yhdysvalloissa reagoi, kun taas yli 20% Kaakkois -Euroopassa. Alfa-gal allergia uskotaan johtuvan punkinpuremien. Yksinäiset tähtipunkit ovat kotoisin Yhdysvaltojen alueilta, joilla tapahtui reaktioita ja joiden todettiin olevan vektori. Setuksimabia tuotetaan hiiren myeloomasolulinjassa SP2/0, ja se sisältää alfa-gal-oligosakkaridia raskaan ketjun Fab-osassa.

Toimintamekanismi

Setuksimabi on kimeerinen (hiiri/ihminen) monoklonaalinen vasta -aine, joka sitoutuu EGFR: ään ja estää sitä.

KRAS -testaus

KRAS geeni koodaa pieniä G-proteiinin EGFR kautta. Setuksimabi ja muut EGFR: n estäjät vaikuttavat vain kasvaimiin, joissa KRAS ei ole mutatoitunut.

KRAS -mutaatioanalyysi on kaupallisesti saatavilla useista laboratorioista.

Heinäkuussa 2009 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) päivitti kahden EGFR-vastaisen monoklonaalisen vasta-aineen ( panitumumabi (Vectibix) ja setuksimabi (Erbitux)) etiketit sisältämään tietoja KRAS-mutaatioista.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että KRAS -geenimutaatioiden havaitseminen auttaa lääkäreitä tunnistamaan potilaat, jotka eivät todennäköisesti reagoi kohdennettujen EGFR -estäjien hoitoon, mukaan lukien setuksimabi ja panitumumabi. Näin ollen geneettinen testaus KRAS-mutaatioiden puuttumisen varmistamiseksi (ja siten villityypin KRAS-geenin läsnäolo) on nyt kliinisesti rutiininomainen ennen EGFR-estäjien käytön aloittamista. mCRC-potilailla, joilla on villityypin KRAS-kasvaimia, on osoitettu hyötyvän yli 60%: n vasteprosentista ja vähentyneestä yli 40%: n etenemisriskistä, kun heitä hoidetaan Erbituxilla ensimmäisen linjan hoitona. Noin 65 prosentilla mCRC-potilaista on villityypin KRAS-geeni.

Historia

Michael Sela , Ester Hurwitz ja työtoverit julkaistiin havaintoja EGFR eston 1988. Yeda Research puolesta Weizmann Institute of Science Israelissa, haastoi Aventis omistama patentti, lisensioitu Imclone , käytön anti epidermaalikasvutekijää tekijäreseptorivasta- aineita yhdessä kemoterapian kanssa tiettyjen kasvainten kasvun hidastamiseksi, jonka Rhone-Poulenc-Rorer esitti vuonna 1989 . Tuomioistuin katsoi, että Yeda on patentin ainoa omistaja Yhdysvalloissa, kun taas Yeda ja Sanofi-Aventis omistavat patentin ulkomaiset kollegat.

Yhteiskunta ja kulttuuri

Valmistus

• Eli Lilly and Company on vastuussa Erbituxin valmistuksesta ja toimittamisesta irtotavarana vaikuttavana lääkeaineena (API) kliiniseen ja kaupalliseen käyttöön Yhdysvalloissa ja Kanadassa.
• Merck KGaA valmistaa Erbituxia toimitettavaksi alueellaan (Yhdysvaltojen ja Kanadan ulkopuolella) sekä Japaniin.

Jakelu

• Eli Lilly markkinoi Erbituxia Yhdysvalloissa ja Kanadassa.
• Yhdysvaltojen ja Kanadan ulkopuolella Erbituxia myy kauppa Merck KGaA. Eli Lilly saa rojalteja Merck KGaA: lta.
• Erillinen sopimus antaa yksinoikeudet Merckin, Bristol-Myers Squibbin ja Eli Lillyn kesken Japanissa ja päättyy vuonna 2032.

Myynti

Setuksimabia annetaan laskimonsisäisellä hoidolla, ja se maksaa jopa 30 000 dollaria kahdeksan viikon hoidosta per potilas.

Merck KGaA: n myynti Erbituxissa vuonna 2012 oli 887 miljoonaa euroa (1,15 miljardia dollaria) pään ja niskan sekä suolistosyövän osalta, kun taas Bristol-Myers Squibb sai 702 miljoonaa dollaria lääkkeestä.

Erbitux oli vuoden 2013 kahdeksas myydyin syöpälääke, jonka myynti oli 1,87 miljardia dollaria.

Biosimilaarit

Erbituxin maailmanlaajuinen liikevaihto vuonna 2013 oli 1,9 miljardia dollaria, mikä tekee siitä tuottoisan kohteen biosimilaarikehittäjille . Lisäksi Erbituxin patenttisuoja Euroopassa päättyi kesäkuussa 2014, ja Yhdysvalloissa ja Japanissa suoja lakkaa olemasta voimassa vuonna 2016. Erbituxin biosimilaareja ei kuitenkaan odoteta ennen vuotta 2018.

Vuodesta 2014 lähtien useat yritykset olivat kehittämässä setuksimabin biosimilaareja.

Sisäpiirikaupat

Setuksimabi ei saanut FDA: n hyväksyntää vuonna 2001, mikä aiheutti kehittäjän ImClone -osakkeen hinnan laskun dramaattisesti. Ennen ilmoitusta useat johtajat myivät osakkeita, ja SEC käynnisti tutkimuksen sisäpiirikaupoista . Tämä johti laajalti julkistettuun rikosoikeudenkäyntiin, joka joutui vankeusrangaistuksiin median julkkikselle Martha Stewartille , ImClone -toimitusjohtajalle Samuel D.Waksalille ja Stewartin välittäjälle Merrill Lynchissä Peter Bacanovicille.

Tutkimus

Setuksimabin tehoa tutkittiin vuonna 2013 julkaistussa pitkälle edenneen mahasyövän kliinisessä tutkimuksessa ; setuksimabilla ei ollut selviytymishyötyä.

Vuoden 2020 vaiheen 3 monikeskustutkimus satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jota johti University College London, osoitti, että setuksimabin lisääminen perioperatiiviseen solunsalpaajahoitoon pahensi kolorektaalisyöpäpotilaiden eloonjäämistä, joilla oli maksan etäpesäkkeitä. Yli 5 vuoden seurannan jälkeen kokonaiselossaolon mediaani laski 81 kuukaudesta pelkästään solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla ennen ja jälkeen maksan resektion ja 55,4 kuukauteen potilailla, jotka saivat myös setuksimabia.

Viitteet

Ulkoiset linkit

• "Setuksimabi" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
• "Tietoja setuksimabista (markkinoitu nimellä Erbitux)" . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) . 9. heinäkuuta 2015.