Flukonatsoli - Fluconazole
 | |
 | |
| Kliiniset tiedot | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a690002 |
| Lisenssitiedot | |
| Raskaus luokka |
|
| Reitit hallinnon |
Suun kautta , suonensisäisesti , ajankohtainen |
| ATC -koodi | |
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema | |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Biologinen hyötyosuus | > 90% (suun kautta) |
| Sitoutuminen proteiineihin | 11–12% |
| Aineenvaihdunta | maksa 11% |
| Eliminaation puoliintumisaika | 30 tuntia (vaihteluväli 20-50 tuntia) |
| Erittyminen | munuaiset 61–88% |
| Tunnisteet | |
| |
| CAS -numero | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox -kojelauta ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,156,133 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C 13 H 12 N 2 N 6 O- |
| Moolimassa | 306,277 g · mol −1 |
| 3D -malli ( JSmol ) | |
| Sulamispiste | 139 ° C (282 ° F) |
| |
| |
| (tarkista) | |
Flukonatsoli on sienilääke, jota käytetään useisiin sieni -infektioihin . Näitä ovat kandidiaasi , blastomykoosi , kokkidiodomykoosi , kryptokokkoosi , histoplasmoosi , dermatofytoosi ja pityriasis versicolor . Sitä käytetään myös ehkäisemään kandidiaasia niillä, joilla on suuri riski, kuten elinsiirron jälkeen , pienipainoisilla vauvoilla ja joilla on alhainen veren neutrofiilimäärä . Se annetaan joko suun kautta tai pistoksena laskimoon .
Yleisiä haittavaikutuksia ovat oksentelu, ripuli, ihottuma ja kohonneet maksaentsyymit . Vakavia haittavaikutuksia voivat olla maksavaivat , QT -ajan piteneminen ja kohtaukset . Raskauden aikana se voi lisätä keskenmenon riskiä, kun taas suuret annokset voivat aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia . Flukonatsoli kuuluu atsolien sienilääkkeisiin . Sen uskotaan työtä vaikuttamalla sieni solukalvon .
Flukonatsoli patentoitiin vuonna 1981 ja tuli kaupalliseen käyttöön vuonna 1988. Se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa . Flukonatsolia on saatavana geneerisenä lääkkeenä . Vuonna 2018 se oli 152. yleisimmin määrätty lääke Yhdysvalloissa, ja sillä oli yli 4 miljoonaa reseptiä.
Lääketieteellinen käyttö
Flukonatsoli on ensimmäisen sukupolven triatsolilääke . Se eroaa aiemmista atsolilääkkeistä (kuten ketokonatsolista ) siinä, että sen rakenne sisältää tridatsolirenkaan imidatsolirenkaan sijasta . Vaikka imidatsolilääkkeitä käytetään pääasiassa paikallisesti, flukonatsoli ja tietyt muut triatsolilääkkeet ovat edullisia silloin, kun tarvitaan systeemistä hoitoa, koska ne parantavat turvallisuutta ja ennustettavissa olevaa imeytymistä suun kautta.
Flukonatsolin toiminta -alue sisältää useimmat Candida -lajit (mutta ei Candida krusei tai Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , jotkut dimorfiset sienet ja dermatofyytit . Yleisiä käyttötarkoituksia ovat:
- Emättimen ei-systeemisten Candida- infektioiden ("hiiva-infektiot"), kurkun ja suun hoito .
- Tietyt systeemiset Candida -infektiot ihmisillä, joilla on terve immuunijärjestelmä, mukaan lukien verenkierron, munuaisten tai nivelten infektiot. Muut sienilääkkeet ovat yleensä parempia, kun infektio on sydämessä tai keskushermostossa, ja aktiivisten infektioiden hoitoon ihmisillä, joilla on heikko immuunijärjestelmä.
- Candida -infektioiden ehkäisy ihmisillä, joilla on heikko immuunijärjestelmä, kuten syövän kemoterapian aiheuttamat neutropeniset, pitkälle edenneet HIV -infektiot, siirtopotilaat ja ennenaikaiset imeväiset.
- Toisen linjan lääkkeenä keskushermoston sieni-infektion, kryptokokin aiheuttaman meningoenkefaliitin hoitoon.
Vastus
Sieniresistenssi atsoliluokan lääkkeille kehittyy yleensä vähitellen pitkäaikaisen lääkehoidon aikana, mikä johtaa kliiniseen epäonnistumiseen immuunipuutteisilla potilailla (esim. Pitkälle edennyt HIV -potilaat, jotka saavat sammas- tai ruokatorven Candida -infektiota).
In C. albicans , vastus tapahtuu tavalla mutaatioita ERG11 -geeni, joka koodaa 14α-demetylaasi . Nämä mutaatiot estävät atsolilääkkeen sitoutumisen, mutta sallivat silti entsyymin luonnollisen substraatin, lanosterolin, sitoutumisen . Resistenssin kehittyminen yhdelle atsolille tällä tavalla antaa resistenssin kaikille luokan lääkkeille. Toinen resistenssimekanismi, jota sekä C. albicans että C. glabrata käyttävät, on atsolilääkkeen ulosvirtausnopeuden lisääminen solusta sekä ATP: tä sitovalla kasetilla että tärkeillä helpottavilla superperheen kuljettajilla. Muiden geenimutaatioiden tiedetään myös edistävän resistenssin kehittymistä. C. glabrata kehittää vastustuskykyä säätelemällä CDR -geenejä ylöspäin, ja C. krusei -resistenssiä välittää kohde -entsyymin vähentynyt herkkyys aineen estämiselle.
TOKU-E: n tuotetietolomakkeesta löydät kaikki sieniherkkyyden ja -resistenssin spektrit flukonatsolille . Yhdysvaltojen tautikeskusten mukaan flukonatsoliresistenssi Yhdysvalloissa on noin 7% Candida -kantojen keskuudessa .
Vasta -aiheet
Flukonatsoli on vasta -aiheinen potilaille, jotka:
- Juo alkoholia
- sinulla on yliherkkyys muille atsolilääkkeille, kuten ketokonatsolille ;
- jos käytät terfenadiinia , jos flukonatsolia annetaan 400 mg vuorokaudessa;
- flukonatsolin ja kinidiinin samanaikainen anto , erityisesti kun flukonatsolia annetaan suurina annoksina;
- ota SSRI -lääkkeitä , kuten fluoksetiini tai sertraliini .
Sivuvaikutukset
Flukonatsolihoitoon liittyviä haittavaikutuksia ovat:
- Yleinen (≥ 1% potilaista): ihottuma, päänsärky, huimaus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ripuli ja/tai kohonneet maksaentsyymit
- Harvinainen (0,1–1% potilaista): ruokahaluttomuus , väsymys, ummetus
- Harvinaiset (<0,1% potilaista): oliguria , hypokalemia , parestesia , kohtaukset, hiustenlähtö , Stevens -Johnsonin oireyhtymä , trombosytopenia , muut veren dyskrasiat , vakava maksatoksisuus, mukaan lukien maksan vajaatoiminta , anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot
- Hyvin harvinainen: QT -ajan piteneminen , torsades de pointes
- FDA sanoo nyt, että hoito kroonisilla, suurilla flukonatsoliannoksilla raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana voi liittyä harvinaiseen ja selkeään sikiövaurioihin.
Jos sitä käytetään raskauden aikana, se voi aiheuttaa haittaa. Nämä vahingot olivat kuitenkin vain naisilla, jotka ottivat suuria annoksia suurimman osan ensimmäisestä kolmanneksesta .
Flukonatsoli erittyy äidinmaitoon pitoisuuksina, jotka ovat samanlaiset kuin plasmassa. Siksi flukonatsolin käyttöä imettäville äideille ei suositella.
Flukonatsolihoitoon on liittynyt QT -ajan piteneminen, mikä voi johtaa vakaviin sydämen rytmihäiriöihin . Siksi sitä käytetään varoen potilailla, joilla on QT -ajan pidentymisen riskitekijöitä, kuten elektrolyyttitasapaino tai muiden QT -aikaa pidentävien lääkkeiden (erityisesti sisapridin ja pimotsidin ) käyttö.
Flukonatsoliin on myös harvoin liittynyt vakavaa tai tappavaa maksatoksisuutta , joten maksan toimintakokeet suoritetaan yleensä säännöllisesti pitkäaikaisen flukonatsolihoidon aikana. Lisäksi sitä käytetään varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut maksasairaus.
Jotkut ihmiset ovat allergisia atsoleille, joten muille atsolilääkkeille allergiset voivat olla allergisia flukonatsolille. Toisin sanoen joillakin atsolilääkkeillä on haitallisia sivuvaikutuksia. Jotkut atsolilääkkeet voivat häiritä estrogeenin tuotantoa raskauden aikana ja vaikuttaa raskauden lopputulokseen.
Pieninä annoksina otettu flukonatsoli kuuluu FDA: n raskausluokkaan C. Kuitenkin suuriin annoksiin on liittynyt harvinainen ja selvä vauvojen synnynnäisten epämuodostumien sarja. Jos raskausluokka otetaan näillä annoksilla, se muutetaan luokasta C luokkaan D. Raskausluokka D tarkoittaa, että ihmisillä saatujen tietojen perusteella on olemassa positiivista näyttöä sikiön riskistä. Joissakin tapauksissa mahdolliset hyödyt lääkkeen käytöstä raskaana oleville naisille, joilla on vakavia tai hengenvaarallisia tiloja, voivat olla hyväksyttäviä sen riskeistä huolimatta. Flukonatsolia ei tule käyttää raskauden aikana tai jos voit tulla raskaaksi hoidon aikana keskustelematta ensin lääkärin kanssa. Suullinen flukonatsolin kanssa ei liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski synnynnäisiä epämuodostumia yleisesti, mutta ei lisätä kertoimella suhde on Fallot'n tetralogia , mutta absoluuttinen riski on edelleen alhainen. Flukonatsolia raskauden aikana käyttävillä naisilla on 50% suurempi spontaanin abortin riski.
Flukonatsolia ei tule ottaa sisapridin (propulsidin) kanssa, koska on olemassa vakavia, jopa kuolemaan johtavia sydänvaivoja. Harvinaisissa tapauksissa voi esiintyä vakavia allergisia reaktioita, mukaan lukien anafylaksia .
Jauhe oraalisuspensiota varten sisältää sakkaroosia, eikä sitä tule käyttää potilailla, joilla on perinnöllinen fruktoosi, glukoosi/galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasipuutos. Kapselit sisältävät laktoosia, eikä niitä tule antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö
Vuorovaikutukset
Flukonatsoli on ihmisen sytokromi P450 -järjestelmän, erityisesti CYP2C19 -isotsyymin ( vähäisemmässä määrin CYP3A4 ja CYP2C9 ) estäjä . Teoriassa flukonatsoli siis vähentää näiden entsyymien metaboloiman aineenvaihduntaa ja lisää sen pitoisuutta. Lisäksi sen mahdollinen vaikutus QT -aikaan lisää sydämen rytmihäiriöiden riskiä, jos sitä käytetään samanaikaisesti muiden QT -aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa. Berberiinillä on osoitettu olevan synergistisiä vaikutuksia flukonatsolin kanssa myös lääkkeille vastustuskykyisissä Candida albicans -infektioissa. Flukonatsoli voi lisätä seerumin erytromysiinipitoisuutta (riski X: vältä yhdistelmää).
Farmakologia
Farmakodynamiikka
Kuten muutkin imidatsoli- ja triatsoliluokan sienilääkkeet, flukonatsoli estää sieni -sytokromi P450 -entsyymin 14α -demetylaasia . Nisäkkäiden demetylaasiaktiivisuus on paljon vähemmän herkkä flukonatsolille kuin sienidemetylaasi. Tämä inhibitio estää muuntaminen lanosteroli ja ergosterolin , olennainen osa sienen solukalvon , ja sen jälkeen kertyminen 14α-metyyli steroleja. Flukonatsoli on ensisijaisesti fungistaattinen; se voi kuitenkin olla fungisidinen tiettyjä organismeja vastaan annoksesta riippuvaisella tavalla, erityisesti Cryptococcus .
Farmakokinetiikka
Suun kautta annettuna flukonatsoli imeytyy lähes täydellisesti kahden tunnin kuluessa. Mahahapon puute ei vaikuta merkittävästi biologiseen hyötyosuuteen . Virtsasta, kyyneleistä ja iholta mitatut pitoisuudet ovat noin 10 kertaa plasman pitoisuudet, kun taas syljen, ysköksen ja emättimen nesteen pitoisuudet ovat suunnilleen yhtä suuret kuin plasman pitoisuudet, kun normaali annos on 100–400 mg vuorokaudessa. Eliminaation puoliintumisaika flukonatsolin seuraa nollannen kertaluvun , ja vain 10% poistaminen johtuu aineenvaihdunta , ja loppuosa erittyy virtsan ja hien. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ovat yliannostuksen vaarassa.
Irtotavarana jauheena se näyttää valkoisena kiteisenä jauheena, ja se liukenee hyvin vähän veteen ja liukenee alkoholiin.
Historia
Pfizer patentoi flukonatsolin vuonna 1981 Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja tuli kaupalliseen käyttöön vuonna 1988. Patenttien voimassaolo päättyi vuosina 2004 ja 2005.
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Flukonatsoli" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.
- Doi: Flukonatsoliresistenttien Candida albicans -kantojen kehitys lääkkeiden aiheuttaman parittelukompetenssin ja rinnakkaisyhdistelmän avulla