Immunoglobuliini E - Immunoglobulin E
Immunoglobuliini E ( IgE ) on vasta- ainetyyppi (tai immunoglobuliini (Ig) " isotyyppi "), jota on löydetty vain nisäkkäistä . IgE syntetisoidaan plasmasoluissa . IgE-monomeerit koostuvat kahdesta raskasta ketjusta (e-ketju) ja kahdesta kevyestä ketjusta, jolloin e-ketju sisältää 4 Ig: n kaltaista vakiodomeenia (Cε1-Cε4). IgE: n uskotaan olevan tärkeä osa immuunivasteessa tiettyjen loismatojen , mukaan lukien Schistosoma mansoni , Trichinella spiralis ja Fasciola hepatica, aiheuttamaa infektiota vastaan . IgE hyödynnetään myös aikana immuunipuolustuksen tiettyjä alkueläin parasiitteja , kuten Plasmodium falciparum . IgE on saattanut kehittyä suojana myrkkyjä vastaan.
IgE: llä on myös tärkeä rooli tyypin I yliherkkyydessä , joka ilmenee erilaisissa allergisissa sairauksissa, kuten allerginen astma , useimmat sinuiitti- , allerginen nuha , ruoka-allergiat ja tietyntyyppiset krooninen urtikaria ja atooppinen dermatiitti . IgE: llä on keskeinen rooli vastauksissa allergeeneihin, kuten anafylaktiset reaktiot lääkkeisiin, mehiläisten pistot ja antigeenivalmisteet, joita käytetään desensitisoivassa immunoterapiassa .
Vaikka IgE on tyypillisesti vähiten runsas isotyyppi - veriseerumin IgE-pitoisuudet normaalilla ("ei- atooppisella ") yksilöllä ovat vain 0,05% Ig-pitoisuudesta, kun vastaava arvo IgG- pitoisuuksilla 10 mg / ml, jotka ovat isotyyppejä, ovat 75%. vastuussa suurimmasta osasta klassista adaptiivista immuunivastetta - se kykenee laukaisemaan anafylaksian , joka on yksi nopeimmista ja vaikeimmista immunologisista reaktioista.
Löytö
IgE samanaikaisesti löydettiin vuonna 1966 ja 1967 kaksi riippumatonta ryhmää: Kimishige Ishizaka ja hänen vaimonsa Teruko Ishizaka klo Lasten Astma tutkimuslaitos ja sairaalassa Denverissä , Coloradossa , ja SGO Johansson ja Hans Bennicn vuonna Uppsala , Ruotsi . Heidän yhteinen paperinsa julkaistiin huhtikuussa 1969.
Reseptorit
IgE muodostaa IgE-välitteisen allergisen vasteen sitoutumalla syöttösolujen ja basofiilien pinnalla oleviin Fc-reseptoreihin . Fc-reseptoreita löytyy myös ihmisillä eosinofiileistä , monosyyteistä , makrofageista ja verihiutaleista . Fcε-reseptoreita on kahta tyyppiä:
- FcRI (tyypin I Fcε-reseptori), korkean affiniteetin IgE-reseptori
- FceRII (tyypin II Fcε-reseptori), joka tunnetaan myös nimellä CD23, matalan affiniteetin IgE-reseptori
IgE voi säätää molempien Fce-reseptorityyppien ilmentymistä. FcRI: tä ekspressoidaan syöttösoluissa, basofiileissä ja antigeeniä esittelevissä dendriittisoluissa sekä hiirissä että ihmisissä. Sitoutuminen antigeenejä IgE: hen on jo sidottu FceRI syöttösoluista aiheuttaa silloittamalla sitoutuneen IgE: n ja aggregaatiota taustalla FceRI, mikä degranulaatio (välittäjien vapautumisen) ja erittymistä useita tyypin 2 sytokiinejä , kuten interleukiini (IL) -3 ja kantasolutekijä (SCF), jotka molemmat auttavat syöttösoluja selviytymään ja kertymään kudokseen, ja IL-4 , IL-5 , IL-13 ja IL-33 , jotka puolestaan aktivoivat ryhmän 2- synnynnäiset imukudosolut ( ILC2 tai luonnolliset auttajasolut). Basofiileillä on yhteinen hematopoieettinen kantasolu syöttösolujen kanssa; kun niiden pintaan sitoutunut IgE on silloittunut antigeeneillä, vapauta myös tyypin 2 sytokiinit, mukaan lukien IL-4 ja IL-13, ja muut tulehduksen välittäjät. Matala-affiniteettireseptori (FcERII) ilmentyy aina B-soluissa ; mutta IL-4 voi indusoida sen ilmentymisen makrofagien, eosinofiilien, verihiutaleiden ja joidenkin T-solujen pinnoilla .
Toiminto
Parasiittihypoteesi
IgE-isotyyppi on kehittynyt yhdessä basofiilien ja syöttösolujen kanssa suojana loisia, kuten helmintejä (kuten Schistosoma) vastaan, mutta se voi olla tehokas myös bakteeri-infektioissa. Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että IgE-taso nousee, kun Schistosoma mansoni , Necator americanus ja nematodit ovat saaneet tartunnan ihmisillä. Se on todennäköisesti hyödyllistä koukkujen poistamiseksi keuhkoista.
Toksiinihypoteesi allergisesta sairaudesta
Vuonna 1981 Margie Profet ehdotti, että allergiset reaktiot ovat kehittyneet viimeiseksi puolustuslinjaksi suojaamaan myrkkyiltä . Vaikka tuolloin kiistanalainen, uusi työ tukee joitain Profetin ajatuksia allergioiden mukautuvasta roolista puolustukseksi haitallisilta toksiineilta.
Vuonna 2013 kävi ilmi, että IgE-vasta-aineilla on keskeinen rooli hankitussa resistenssissä mehiläisten ja Russellin viperimyrkkyjen suhteen. Kirjoittajat päättelivät, että "pieni annos mehiläismyrkkyä antoi immuniteetin paljon suuremmalle, kohtalokkaalle annokselle" ja "tällainen myrkkyspesifinen, IgE: hen liittyvä, adaptiivinen immuunivaste kehitettiin ainakin evoluutiomuodossa suojaamaan isäntää vastaan mahdollisesti myrkyllisiä määriä myrkkyä, kuten tapahtuisi, jos eläin kohtaa kokonaisen mehiläisten pesän tai käärmeen puremisen yhteydessä ". Merkittävä allergeeni on mehiläisen myrkyn ( fosfolipaasi A2 ) indusoi T h 2 immuunivasteen, joka liittyy IgE-vasta-aineita, jotka voivat "lisätä vastustuskykyä hiirten haaste mahdollisesti tappavina annoksina".
Syöpä
Vaikka sitä ei vielä tunneta hyvin, IgE: llä voi olla tärkeä rooli immuunijärjestelmän syövän tunnistamisessa , jossa voimakkaan sytotoksisen vasteen stimulointi soluja vastaan, joissa on vain pieniä määriä varhaisia syöpämarkkereita, olisi hyödyllistä. Jos näin olisi, anti-IgE-hoidoilla, kuten omalizumabilla (allergioiden hoitoon ), saattaa olla ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa, joka tehtiin yhdistetyn analyysin perusteella käyttäen kattavia tietoja 67 vaiheen I - IV kliinisestä omalizumabin kliinisestä tutkimuksesta eri käyttöaiheissa, todettiin, että syy-yhteys omalizumabihoidon ja pahanlaatuisuuden välillä on epätodennäköistä.
Rooli taudissa
Atooppisten yksilöiden veressä voi olla jopa kymmenen kertaa normaali IgE-taso (samoin kuin hyper-IgE-oireyhtymästä kärsivillä ). Tämä ei kuitenkaan välttämättä edellytä oireiden ilmaantumista, kuten on havaittu astmaatikoilla, joiden veressä on normaali IgE-taso - viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että IgE-tuotantoa voi esiintyä paikallisesti nenän limakalvossa.
IgE, joka tunnistaa spesifisesti allergeenin (tyypillisesti tämä on proteiini, kuten pölypunkki Der p 1 , kissa Fel d 1 , ruoho tai ragweed- siitepöly jne.), On ainutlaatuinen pitkäikäinen vuorovaikutus sen korkean affiniteetin reseptorin FcRI kanssa. että basofiilit ja syöttösolut , jotka kykenevät välittämään tulehdusreaktioita, "pohjustetaan", valmiina vapauttamaan kemikaaleja, kuten histamiini , leukotrieenit ja tietyt interleukiinit. Nämä kemikaalit aiheuttavat monia oireita, jotka yhdistämme allergiaan, kuten hengitysteiden ahtautuminen astmassa , paikallinen tulehdus ekseemassa , lisääntynyt liman eritys allergisessa nuhassa ja oletettu lisääntynyt verisuonten läpäisevyys, jotta muut immuunisolut pääsevät kudoksiin , mutta joka voi johtaa mahdollisesti kuolemaan johtavaan verenpaineen laskuun kuten anafylaksiassa .
IgE: n tiedetään kohonneen erilaisissa autoimmuunisairauksissa, kuten SLE , nivelreuma (RA) ja psoriaasi , ja teoriassa sillä on patogeneettistä merkitystä SLE: ssä ja RA: ssa aiheuttamalla yliherkkyysreaktio.
IgE-tasojen säätelyyn kontrolloimalla B-solujen erilaistumista vasta-ainetta erittäviin plasmasoluihin uskotaan liittyvän "matalan affiniteetin" reseptori FcERII tai CD23 . CD23 voivat myös sallia helpottaa antigeenin esittelyn, IgE-riippuvaisen mekanismin, jonka avulla B-solut ilmentävät CD23: n osaa esillä olevan allergeenin (ja stimuloida) erityiset auttaja-T-solut , jolloin jatkumisen T h 2: lle, yksi tunnusmerkeistä, jotka on enemmän vasta-aineita.
Rooli diagnoosissa
Allergian diagnoosi tehdään useimmiten tarkistamalla henkilön sairaushistoria ja löytämällä positiivinen tulos allergeenispesifisen IgE: n esiintymiselle iho- tai verikokeita suoritettaessa. Spesifinen IgE-testi on todistettu testi allergian havaitsemiseksi; todisteet eivät osoita, että epätarkka IgE-testaus tai immunoglobuliini G: n (IgG) testaus voi tukea allergiadiagnoosia.
Lääkkeet, jotka kohdistuvat IgE-reittiin
Tällä hetkellä allergisia sairauksia ja astmaa hoidetaan yleensä yhdellä tai useammalla seuraavista lääkkeistä: (1) antihistamiinit ja antileukotrieenit , jotka antagonisoivat tulehduksen välittäjiä histamiini ja leukotrieenit, (2) paikalliset tai systeemiset (oraaliset tai injektoitavat) kortikosteroidit , jotka estävät laaja kirjo tulehdusmekanismeja, (3) lyhyt- tai pitkävaikutteiset bronkodilataattorit , jotka rentouttavat ahtautuneen hengitysteiden sileää lihasta astmassa, tai (4) syöttösolujen stabilisaattorit , jotka estävät syöttösolujen degranulaation , jonka normaalisti laukaisee IgE-sitoutuminen FcRI . Systeemisten kortikosteroidien pitkäaikainen käyttö tiedetään aiheuttavan monia vakavia sivuvaikutuksia, ja niitä on suositeltavaa välttää, jos vaihtoehtoisia hoitomuotoja on saatavilla.
IgE, IgE-synteesireitti ja IgE-välitteinen allerginen / tulehduksellinen reitti ovat kaikki tärkeitä kohteita puututtaessa allergian, astman ja muiden IgE-välitteisten sairauksien patologisiin prosesseihin. B-lymfosyyttien erilaistumis- ja kypsymisreitti, joka lopulta tuottaa IgE: tä erittäviä plasmasoluja, käy läpi IgE: tä ekspressoivien B-lymfoblastien välivaiheet ja sisältää vuorovaikutuksen IgE: tä ilmentävien B-muistisolujen kanssa. Tanox , Houstonissa, Texasissa sijaitseva biotekniikkayhtiö, ehdotti vuonna 1987, että kohdistamalla membraaniin sitoutunut IgE (mIgE) B-lymfoblasti- ja B-muistisoluihin, nämä solut voidaan hajottaa tai säätää alaspäin siten, että saavutetaan antigeenispesifinen IgE ja siten immuunitasapainon siirtyminen kohti ei-IgE-mekanismeja. Kaksi IgE-reittiä kohdentavaa lähestymistapaa kehitettiin ja molemmat ovat aktiivisessa kehityksessä. Ensimmäisessä lähestymistavassa anti-IgE- vasta - ainelääke omalizumabi (kauppanimi Xolair ) tunnistaa IgE: n, joka ei ole sitoutunut sen reseptoreihin, ja sitä käytetään neutraloimaan tai mopoimaan olemassa olevaa IgE: tä ja estämään sen sitoutumista syöttösolujen ja basofiilien reseptoreihin. Xolair on hyväksytty monissa maissa vakavan, jatkuvan allergisen astman hoitoon. Se on myös hyväksytty maaliskuussa 2014 Euroopan unionissa ja Yhdysvalloissa kroonisen spontaanin urtikarian hoitoon , jota ei voida hoitaa riittävästi H1- antihistamiineilla . Toisessa lähestymistavassa on valmistettu vasta-aineita, jotka ovat spesifisiä 52 aminohappotähteen domeenille, johon viitataan nimellä CεmX tai M1 '(M1 prime) ja joita esiintyy vain ihmisen mIgE: llä B-soluissa eikä vapaana, liukoisella IgE: llä. kliininen kehitys allergian ja astman hoitoon. Anti-M1 ' -humanisoitu vasta-aine, kvilitsumabi , on kliinisen vaiheen IIb tutkimuksessa.
Vuonna 2002 Randall-solu- ja molekyylibiofysiikan tutkijat määrittivät IgE: n rakenteen. Tämän rakenteen (joka on epätyypillinen muille isotyypeille, koska se on erittäin taipunut ja epäsymmetrinen) sekä IgE: n ja FcRI-reseptorin vuorovaikutuksen ymmärtäminen mahdollistaa uuden sukupolven allergialääkkeiden kehittämisen, jotka pyrkivät häiritsemään IgE-reseptorin vuorovaikutusta. Voi olla mahdollista suunnitella halvempia hoitoja kuin monoklonaaliset vasta-aineet (esimerkiksi pienimolekyyliset lääkkeet), jotka käyttävät samanlaista lähestymistapaa estämään IgE: n sitoutuminen sen reseptoriin.