Omalitsumabi - Omalizumab

Omalitsumabi

Monoklonaalinen vasta -aine
Tyyppi	Koko vasta -aine
Lähde	Humanisoitu ( hiirestä )
Kohde	IgE Fc -alue
Kliiniset tiedot
Ääntäminen	oh-ma-liz'-oom-ab
Kauppanimet	Xolair
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a603031
Lisenssitiedot
Raskaus luokka
Reitit hallinnon	Ihonalainen
ATC -koodi
Oikeudellinen asema
Oikeudellinen asema
Farmakokineettiset tiedot
Eliminaation puoliintumisaika	26 päivää
Tunnisteet
CAS -numero
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot
Kaava	C 6450 H 9916 N 1714 O 2023 S 38
Moolimassa	145 058 .53  g · mol −1
NY (mikä tämä on?) (tarkista)

Omalitsumabi , jota myydään tuotenimellä Xolair , on lääke, jota käytetään astman, nenän polyyppien ja nokkosihottuman hoitoon.

Omalitsumabi on rekombinantti-DNA: sta johdettu humanisoitu IgG1k- monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti veressä ja interstitiaalisessa nesteessä olevaan vapaaseen ihmisen immunoglobuliini E: hen (IgE) ja kalvoon sitoutuneeseen IgE-muotoon (mIgE) mIgE: tä ilmentävien B-lymfosyyttien pinnalla . Toisin kuin tavallinen anti-IgE-vasta-aine, se ei sitoudu IgE: hen, joka on jo sitoutunut syöttösolujen , basofiilien ja antigeeniä esittelevien dendriittisolujen pinnalla olevan suuren affiniteetin IgE-reseptorin (FcεRI) sitoutumiseen .

Lääketieteellinen käyttö

Yhdysvalloissa, omalitsumabi ilmoitettu kohtalaisen tai vaikean jatkuva astma, nenän polyypit, ja kroonisen idiopaattisen urtikarian.

Euroopan unionissa omalizumabi on tarkoitettu allergisen astman, kroonisen (pitkäaikaisen) spontaanin nokkosihottuman (kutiavan ihottuman) ja vaikean kroonisen rinosinuiitin hoitoon nenäpolyyppien hoitoon.

Australiassa omalizumabi on tarkoitettu allergisen astman ja kroonisen spontaanin nokkosihottuman hoitoon.

Allerginen astma

Omalitsumabia käytetään potilaiden hoitoon, joilla on vaikea, jatkuva allerginen astma, jota ei voida hallita suun kautta tai ruiskeena annettavilla kortikosteroideilla. Nämä potilaat ovat jo epäonnistuneet vaiheissa I - IV, ja ovat hoidon vaiheessa V. Tällainen kohtelu on yhdenmukainen kanssa laajalti hyväksytty suuntaviivat hallinnassa ja ennaltaehkäisemisessä astman antama Global Initiative astman (GINA), joka oli lääketieteellisten ohjeiden järjestö käynnisti vuonna 1993 yhteistyössä National Heart, Lung, and Blood Institute , National Institutes of Health , USA ja Maailman terveysjärjestö .

Krooninen spontaani nokkosihottuma

Omalitsumabi on tarkoitettu krooniseen spontaaniin nokkosihottumaan aikuisilla ja nuorilla (> 12-vuotiailla), joilla on heikko H1- antihistamiinihoito . Kun omalitsumabia annetaan ihon alle kerran neljässä viikossa, sen on osoitettu vähentävän merkittävästi kutinaa ja nokkosihottumaa.

Haittavaikutukset

Tärkein haittavaikutus on anafylaksia (hengenvaarallinen systeeminen allerginen reaktio), jonka esiintyvyys on 1-2 potilasta tuhannesta.

Saatavilla on rajoitetusti tutkimuksia sen vahvistamiseksi, lisääkö omalizumabi sydän- ja verisuonisairauksien (aivoverenkiertohäiriöiden) tai aivoverisuonisairauksien (CBV) kehittymisen riskiä. Kohortti ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että CV/CBV-taudin kehittymisen riski on noin 20-32% suurempi omalitsumabia käyttävillä potilailla verrattuna potilaisiin, jotka eivät käytä omalizumabia. Muita monikansallisia, pitkittäistutkimuksia, joissa on lisääntyneitä aiheita, tarvitaan lisätietojen saamiseksi omalizumabin ja CV/CBV-taudin välisestä suhteesta ja kliinisestä merkityksestä. CV/CBV -sivuvaikutusten vakavuuden vuoksi lääkäreiden ja terveydenhuollon tarjoajien tulee edelleen olla valppaita ja seurata sivuvaikutuksia hoidettaessa potilaita omalizumabilla.

IgE: llä voi olla tärkeä rooli immuunijärjestelmän syöpäsolujen tunnistamisessa. Siksi IgE- reseptorin vuorovaikutuksen estäminen omalizumabin kanssa voi aiheuttaa odottamattomia riskejä. Aikaisemman vaiheen I vaiheen III kliinisistä tutkimuksista vuonna 2003 kerätyt tiedot osoittivat, että omalitsumabia saaneiden (0,5%) pahanlaatuisten kasvainten määrä oli epätasapainossa verrattuna kontrolliryhmiin (0,2%). Vuoden 2012 tutkimuksessa todettiin, että syy -yhteys syöpään oli epätodennäköistä.

Toimintamekanismi

Anti-IgE-terapeuttisten vasta-aineiden suunnittelun perusteet ja anti-IgE-hoidon farmakologiset mekanismit on tiivistetty anti-IgE-hoidon keksijän Tse Wen Changin ja hänen kollegoidensa katsausartikkeleissa.

Ehkä dramaattisin vaikutus, jota ei ennakoitu anti-IgE-hoidon suunnittelun aikana ja joka havaittiin kliinisissä tutkimuksissa, on se, että koska potilaiden vapaa IgE on tyhjentynyt omalizumabista, basofiilien, syöttösolujen FcRI-reseptorit ja dendriittisoluja säädetään vähitellen alaspäin hieman erilaisilla kinetiikoilla, mikä tekee näistä soluista paljon vähemmän herkkiä allergeenien stimulaatiolle. Siten terapeuttiset anti-IgE-vasta-aineet, kuten omalizumabi, edustavat uutta luokkaa tehokkaita syöttösolujen stabilointiaineita . Tämän uskotaan nyt olevan perusmekanismi omalizumabin vaikutuksille allergisiin ja ei-allergisiin sairauksiin, joihin liittyy syöttösolujen degranulaatio. Monet tutkijat ovat tunnistaneet tai selvittäneet joukon farmakologisia vaikutuksia, jotka auttavat alentamaan tulehdustilaa omalizumabilla hoidetuilla potilailla.

IgE allergisissa sairauksissa

Yhdessä käytännön tavoitteen kanssa tutkia anti-IgE-hoidon sovellettavuutta mahdollisena allergisten sairauksien hoitona, monet yrityksen rahoittamat TNX-901: n ja omalizumabin kliiniset tutkimukset astmasta, allergisesta nuhasta, maapähkinäallergiasta, kroonisesta idiopaattisesta urtikariasta , atooppinen ihottuma ja muut allergiset sairaudet ovat auttaneet määrittämään IgE: n roolin näiden yleisten allergisten sairauksien patogeneesissä. Esimerkiksi omalitsumabin kliiniset tutkimustulokset astmasta ovat yksiselitteisesti ratkaisseet pitkän keskustelun siitä, onko IgE: llä keskeinen rooli astman patogeneesissä. Lukuisia tutkijoiden aloittamia tapaustutkimuksia tai pienimuotoisia omalizumabin pilottitutkimuksia on tehty erilaisille allergisille sairauksille ja useille ei-allergisille sairauksille, erityisesti tulehduksellisille ihosairauksille. Näitä sairauksia ovat atooppinen ihottuma, fyysisen nokkosihottuman eri alatyypit (aurinko-, kylmä-, paikallinen lämmön- tai viivästynyt paineen aiheuttama) ja joukko suhteellisen vähemmän yleisiä allergisia tai ei-allergisia sairauksia tai tiloja, kuten allerginen keuhkoputki aspergilloosi , ihon tai systeeminen mastosytoosi , mehiläismyrkkyherkkyys (anafylaksia), idiopaattinen anafylaksia, eosinofiiliin liittyvä ruoansulatuskanavan häiriö, rakkulainen pemfigoidi , interstitiaalinen kystiitti , nenän polyypit ja idiopaattinen angioedeema .

Roolit ei-allergisissa sairauksissa

Useat ryhmät ovat raportoineet kliinisten tutkimusten tuloksista, että omalizumabi voi olla tehokas potilailla, joilla on ei-allerginen astma. Tämä näyttää olevan vastoin edellä käsiteltyä yleistä käsitystä anti-IgE-hoidon farmakologisista mekanismeista. Lisäksi sairauksista, joissa omalizumabin tehoa ja turvallisuutta on tutkittu, jotkut eivät ole allergisia sairauksia, koska ne eivät aiheuta yliherkkyysreaktioita ulkoisille antigeeneille. Esimerkiksi osa kroonisen idiopaattisen nokkosihottuman tapauksista ja kaikki rakkulaisen pemfigoidin tapaukset ovat selvästi autoimmuunisairauksia. Muita kroonisen idiopaattisen nokkosihottuman tapauksia ja fyysisen nokkosihottuman eri alatyyppejä koskevia sisäisiä poikkeavuuksia, jotka johtavat taudin ilmenemiseen, ei ole tunnistettu. Tästä kehityksestä huolimatta on ilmeistä, että moniin näistä sairauksista liittyy ihon tulehdusreaktioita ja syöttösolujen aktivoitumista. Kasvava paperisarja on osoittanut, että IgE tehostaa syöttösolujen toimintaa ja omalizumabi voi toimia syöttösoluja stabiloivana aineena, mikä tekee näistä tulehdussoluista vähemmän aktiivisia.

Kemia ja formulaatiot

Omalitsumabi on glykosyloitu IgG1 -monoklonaalinen vasta -aine, jota tuottavat mukautetun kiinalaisen hamsterin munasarjan (CHO) solulinjan solut. Isäntäsolut erittävät vasta-ainemolekyylejä soluviljelyprosessissa , jossa käytetään laajamittaisia bioreaktoreita . Viljelyn lopussa väliaineen sisältämä IgG puhdistetaan affiniteettikolonnilla käyttäen adsorboivana aineena proteiini A : ta, mitä seuraa kromatografiavaiheet , ja lopuksi konsentroidaan UF/DF: llä (parisuodatussuodatus/syvyyssuodatus). Omalitsumabia valmistetaan Novartiksen Huninguen valmistuspaikalla (Ranska) Genentechin kanssa tehdyn kumppanuussopimuksen kautta.

Omalitsumabia toimitettiin useiden vuosien ajan vain kuivajauheformulaatiossa, joka vaatii käyttövalmiiksi saattamisen valmiiksi pakatulla liuottimella ravistelijan avulla hoitavan lääkärin vastaanotolla ennen injektiota. Esitäytetty ruisku nestemäinen formulaatio on tullut saataville monissa maissa.

Historia

Autologisia IgE-epitooppeja vastaan ​​suunnattujen anti-IgE-vasta-aineiden tuotekonsepti löydettiin perinataalisella monoklonaalisella IgE-immunisaatiolla jyrsijöillä ennen endogeenisen itse-IgE: n syntymistä Swey-Shen Chen Scripps Research Institute (TSRI): ssä ja Case Western Reserve Universityssä (CWRU) ), ja myöhemmin tohtori Alfred Nisonoff vahvisti sen Brandeisin yliopistossa käyttäen monoklonaalista IgE: tä epätäydellisessä Freundin adjuvantissa perinaateissa. Rokotetuille tai rokotetuille jyrsijöille kehittyy alhainen tai havaitsematon verenkierrossa oleva IgE-pitoisuus pitkällä aikavälillä. Näin ollen ihmisen IgE: tä vastaavat passiiviset monoklonaaliset vasta -aineet voidaan testata neutraloiviksi allergisten potilaiden kiertävien patologisten tasojen suhteen. Swey-Shen Chen oli myöhemmin Tanox, Inc: n neuvoa-antava konsultti.

Tanox , biofarmaseuttinen yritys, joka sijaitsee Houstonissa, Teksasissa, aloitti IgE-vastaisen ohjelman, loi vasta-aineiden lääkekandidaatteja ja jätti ensimmäisen patenttihakemuksensa anti-IgE-terapeuttisesta lähestymistavasta vuonna 1987. Seuraavana vuonna yritys muutti yhden ehdokasvasta-aineen kimeeriseen vasta-aineeseen (joka nimettiin myöhemmin CGP51901: ksi ja kehitettiin edelleen humanisoiduksi vasta - aineeksi, TNX -901: ksi tai talizumabiksi ). Anti-IgE-terapeuttinen konsepti ei otettu hyvin vastaan ​​ohjelman alkuvaiheessa. Saadakseen rahoitusta IgE-vastaiselle ohjelmalle kaksi Tanoxin perustajaa Nancy T.Chang ja Tse Wen Chang vierailivat noin 25 lääke- ja suuremmassa biotekniikkayrityksessä Yhdysvalloissa, Kanadassa, Euroopassa, Japanissa ja muissa maissa keskustella yhteistyöstä koko vuoden 1989. Ciba-Geigyn (joka yhdistyi Sandozin kanssa muodostaen Novartiksen vuonna 1996) edustajien mielestä IgE-vastainen ohjelma oli tieteellisesti mielenkiintoinen ja Tanoxin ja Ciba-Geigyn johtajat allekirjoittivat yhteistyösopimuksen vuonna 1990 IgE-ohjelman kehittämiseksi .

Vuonna 1991 FDA: n virkamiesten/tutkijoiden kanssa pidettyjen useiden IND-kokouskierrosten (" tutkiva uusi lääke ") jälkeen FDA vihdoin nyökkäsi CGP51901: n testaamiseksi ihmisillä. Tätä IND: n hyväksymistä anti-IgE-vasta-aineelle ensimmäistä kertaa pidettiin rohkeana ammattitaidon osoituksena sekä FDA: n virkamiehille että Tanox/Ciba-Geigy-tiimille. Ennen IND-keskustelua osallistuneet tutkijat ymmärsivät, että tavallinen anti-IgE-vasta-aine (eli sellainen, jossa ei ole CGP51901: n sitoutumisspesifisyyttä) aktivoisi aina syöttösoluja ja basofiilejä ja aiheuttaisi anafylaktisia shokkeja ja todennäköisesti kuolemia injektoituneiden keskuudessa. Huolimatta tästä huolenaiheesta he tulivat samaan näkemykseen, että esitettyjen tieteellisten tietojen perusteella CGP51901: llä pitäisi olla tässä suhteessa ehdottomasti vaadittu puhdas ero tavanomaisesta anti-IgE-vasta-aineesta. Vuosina 1991–1993 Ciba-Geigyn ja Tanoxin tutkijat ja johtava kliininen tutkimusryhmä (johtaja Stephen Holgate) astman/allergian alalla suorittivat menestyksekkään CGP51901-vaiheen ihmisen kliinisen tutkimuksen Southamptonissa, Englannissa, ja osoittivat, että testattu vasta-aine on turvallinen. Vuosina 1994–1995 Tanox/Ciba-Geigy-tiimi suoritti vaiheen II tutkimuksen CGP51901: stä potilailla, joilla oli vaikea allerginen nuha Texasissa, ja osoitti, että CGP51901 on turvallinen ja tehokas allergisten oireiden lievittämisessä.

Kun Tanox/Ciba-Geigy-anti-IgE-ohjelma oli saamassa vauhtia, Genentech ilmoitti vuonna 1993, että sillä oli myös anti-IgE-ohjelma astman ja muiden allergisten sairauksien vasta-aineiden kehittämiseksi. Genentechin tutkijat olivat tehneet hiiren anti-IgE-monoklonaalisen vasta-aineen, jonka sitoutumisspesifisyys oli samanlainen kuin CGP51901: n, ja sen jälkeen humanisoi vasta-aineen (vasta-aine nimettiin myöhemmin "omalizumabiksi"). Tämä aiheutti suurta huolta Tanoxissa, koska se oli paljastanut anti-IgE-tekniikkansa ja lähettänyt anti-IgE-vasta-aine-ehdokkaansa, josta oli määrä tulla CGP51901 ja TNX-901, Genentechille vuonna 1989, jotta tämä arvioisi perustamista varten. yrityskumppanuutta. Koska Tanox ei saanut sovintoa Genentechiltä, ​​hän nosti kanteen Genentechiä vastaan ​​liikesalaisuuksien rikkomisesta. Sattumalta Tanox alkoi saada suuria patentteja anti-IgE-keksinnölleen Euroopan unionilta ja Yhdysvalloilta vuonna 1995. Kolmen vuoden oikeudellisen kietoutumisen jälkeen Genentech ja Tanox ratkaisivat kanteensa tuomioistuimen ulkopuolella ja Tanox, Novartis ja Genentech solmi kolmikantakumppanuuden kehittääkseen yhdessä IgE-vastaista ohjelmaa vuonna 1996. Omalitsumabista tuli edelleen kehitettävä lääke, koska sen valmistusprosessi oli paremmin kehittynyt kuin TNX-901. Vuodesta 1996 lähtien on suunniteltu ja suoritettu suuri määrä yritysten rahoittamia kliinisiä tutkimuksia ja lääkärin aloittamia omalizumabia koskevia tapaustutkimuksia, ja suuri määrä tutkimusraportteja, erityisesti kliinisten tutkimusten tuloksia, on julkaistu noin vuoden 2000 jälkeen, kuten on kuvattu ja joihin viitataan tämän artikkelin muissa osissa. Vuonna 2007 Genetech osti Tanoxin hintaan 20 dollaria/osake noin 900 miljoonalla dollarilla.

Yhteiskunta ja kulttuuri

Omalitsumabin korkeiden kustannusten ja pitkän aikavälin turvallisuuden huolen vuoksi hoito ei ole vielä kovin yleistä etenkään kehitysmaissa. Toinen este laajalle käytölle on sen injektoitava annosmuoto. Elokuussa 2010 National Institute for Clinical Excellence (NICE) Yhdistyneessä kuningaskunnassa päätti, että omalizumabia ei pitäisi määrätä National Health Service (NHS) -palvelussa alle 12 -vuotiaille lapsille. NICE totesi, että yhdisteen korkeat kustannukset, yli 250 puntaa injektiopulloa kohti, eivät osoittaneet riittävän suurta elämänlaadun nousua. Kuitenkin 7. maaliskuuta 2013 NICE julkaisi lopullisen ohjeen luonnoksen omalizumabin käytöstä. Se suositteli lääkitystä vaihtoehtona vaikean, jatkuvan allergisen astman hoitoon aikuisilla, nuorilla ja lapsilla lisäanalyysien ja valmistajan Novartiksen toimittaman potilaan pääsyjärjestelmän (PAS) jälkeen .

Elokuussa 2013 Leidenin yliopiston lääketieteellisen keskuksen tutkija, joka oli vastuussa TIGER -tutkimuksesta, erotettiin riippumattomista tutkimuspetoksista. TIGER -koe keskeytettiin tämän seurauksena.

Yhdysvalloissa, se maksaa noin US $ 540 ja $ 4600 per kuukausi vuodesta 2020.

Viitteet

Ulkoiset linkit

• "Omalitsumabi" . Huumeiden tietoportaali . Yhdysvaltain kansallinen lääketieteen kirjasto.