Immunologinen apuaine - Immunologic adjuvant

Muita käyttötarkoituksia varten katso apuaine .

In immunologian , adjuvantti on aine, joka kasvaa tai moduloi immuunivastetta, joka rokote . Sana "apuaine" tulee latinalaisesta sanasta adiuvare , joka tarkoittaa apua tai apua. "Immunologinen adjuvantti määritellään mikä tahansa aine, joka toimii nopeuttaa, pidentää tai parantaa antigeenispesifinen immuunivasteita, kun sitä käytetään yhdessä erityisten rokotteen antigeenien ".

Rokotteen valmistuksen alkuaikoina oletettiin oikein, että saman rokotteen eri erien tehokkuudessa esiintyi merkittäviä vaihteluita reaktioastian saastumisen vuoksi. Pian kuitenkin havaittiin, että huolellisempi puhdistus näytti itse asiassa vähentävän rokotteiden tehokkuutta, ja jotkut epäpuhtaudet todella tehostivat immuunivastetta.

Laajassa käytössä on monia tunnettuja apuaineita, mukaan lukien alumiinisuolat, öljyt ja virosomit .

Yleiskatsaus

Apuaineita immunologian käytetään usein muuttaa tai lisätä vaikutuksia rokotteen stimuloimalla immuunijärjestelmää ja vastata rokotteen voimakkaammin, ja mikä tarjoaa lisääntyneen immuniteetin tietyn sairauden . Adjuvantteja suorittaa tämän tehtävän matkimalla erityisiä sarjaa evolutiivisesti konservoituneita molekyylejä, ns taudinaiheuttaja liittyvän molekyyli- kaavoja , jotka sisältävät liposomeja , lipopolysakkaridi , molekyyli- häkit antigeenejä , osia bakteerien soluseinien , ja endosytoosin nukleiinihapot, kuten RNA: ta , kaksijuosteista RNA: ta , yksijuosteinen DNA ja metyloimaton CpG- dinukleotidipitoinen DNA. Koska immuunijärjestelmät ovat kehittyneet tunnistamaan nämä spesifiset antigeeniset osat , adjuvantin läsnäolo yhdessä rokotteen kanssa voi suuresti lisätä synnynnäistä immuunivastetta antigeenille lisäämällä dendriittisolujen , lymfosyyttien ja makrofagien toimintaa jäljittelemällä luonnollista infektiota .

Tyypit

Epäorgaaniset apuaineet

Alumiinisuolat

On monia apuaineita, joista osa on epäorgaanisia ja joilla on mahdollisuus lisätä immunogeenisyyttä . Alum oli ensimmäinen alumiini suolaa käytetään tähän tarkoitukseen, mutta on lähes kokonaan korvattu alumiinihydroksidi ja alumiinifosfaatti kaupallisia rokotteita. Alumiinisuolat ovat yleisimmin käytettyjä apuaineita ihmisten rokotteissa. Heidän adjuvanttiaktiivisuutensa kuvattiin vuonna 1926.

Alumiinisuolojen tarkka mekanismi on edelleen epäselvä, mutta joitakin näkemyksiä on saatu. Aiemmin ajateltiin, että ne toimivat jakelujärjestelminä luomalla varastoja, jotka sieppaavat antigeenejä pistoskohtaan ja tarjoavat hitaan vapautumisen, joka edelleen stimuloi immuunijärjestelmää. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että näiden varastojen kirurginen poisto ei vaikuttanut IgG1 -vasteen suuruuteen .

Alum voi laukaista dendriittisoluja ja muita immuunisoluja erittämään Interleukin 1 -beetaa (IL -1β), joka on immuunisignaali, joka edistää vasta -aineiden tuotantoa. Alum tarttuu solun plasmamembraaniin ja järjestää tiettyjä lipidejä uudelleen. Toimintaan kannustamalla dendriittisolut ottavat antigeenin ja nopeuttavat imusolmukkeisiin, joissa ne tarttuvat tiukasti auttaja -T -soluun ja oletettavasti aiheuttavat immuunivasteen. Toinen mekanismi riippuu alunasta, joka tappaa immuunisoluja pistoskohdassa, vaikka tutkijat eivät ole varmoja siitä, kuinka aluna tappaa nämä solut. On arveltu, että kuolevat solut vapauttavat DNA: ta, joka toimii immuunihälytyksenä. Joissakin tutkimuksissa havaittiin, että kuolevien solujen DNA saa ne tarttumaan tiiviimmin auttaja -T -soluihin, mikä johtaa lopulta B -solujen lisääntyneeseen vasta -aineiden vapautumiseen . Riippumatta siitä, mikä mekanismi on, aluna ei ole täydellinen apuaine, koska se ei toimi kaikkien antigeenien kanssa (esim. Malaria ja tuberkuloosi).

Orgaaniset apuaineet

Freundin täydellinen adjuvantti on inaktivoidun Mycobacterium tuberculosis -liuos mineraaliöljyssä, joka on kehitetty vuonna 1930. Se ei ole tarpeeksi turvallinen ihmisille. Versio ilman bakteereja, joka on vain öljyä vedessä, tunnetaan Freundin epätäydellisenä adjuvanttina. Se auttaa rokotteita vapauttamaan antigeenejä pidempään. Sivuvaikutuksista huolimatta sen mahdollinen hyöty on johtanut muutamiin kliinisiin kokeisiin.

Squalene on luonnossa esiintyvä orgaaninen yhdiste, jota käytetään ihmisten ja eläinten rokotteissa. Squalene on hiili- ja vetyatomeista koostuva öljy, jota kasvit tuottavat ja jota esiintyy monissa elintarvikkeissa. Ihmisen maksa tuottaa myös skvaleenia kolesterolin edeltäjänä, ja sitä on läsnä ihmisen talissa . MF59 on skvaleeniadjuvantin öljy-vesi-emulsio, jota käytetään joissakin ihmisen rokotteissa. Yli 22 miljoonaa annosta skvaleenirokotetta on annettu ilman turvallisuusongelmia. AS03 on toinen skvaleenipitoinen adjuvantti.

Kasviuutteessa QS-21 on liposomi koostuu kasvin saponiinien peräisin suopapuu , saippua kuori puu. Se on osa vuonna 2017 hyväksyttyä Shingrix -rokotetta.

Monofosforyylilipidi A (MPL), Salmonella minnesota lipopolysakkaridin detoksifioitu versio , toimii vuorovaikutuksessa TLR4 -reseptorin kanssa parantaakseen immuunivastetta. Se on myös osa Shingrix -rokotetta.

Adaptiivinen immuunivaste

Jotta voidaan ymmärtää luontaisen immuunivasteen ja adaptiivisen immuunivasteen väliset yhteydet, jotka auttavat vahvistamaan adjuvanttitoimintaa parantamaan adaptiivista immuunivastetta rokotteen spesifiselle antigeenille, on otettava huomioon seuraavat seikat:

  • Luontaiset immuunivasteen solut, kuten dendriittisolut, imevät patogeenit fagosytoosiksi kutsutun prosessin kautta .
  • Dendriittisolut siirtyvät sitten imusolmukkeisiin, joissa T -solut (adaptiiviset immuunisolut) odottavat signaaleja, jotka aktivoivat niiden aktivoitumisen.
  • Imusolmukkeissa hammaslääketieteelliset solut jauhavat imeytyneen taudinaiheuttajan ja ilmentävät sitten patogeenileikkauksia antigeeninä solupinnallaan kytkemällä ne erityiseen reseptoriin, joka tunnetaan suurena histoyhteensopivuuskompleksina .
  • T -solut voivat sitten tunnistaa nämä leikkaukset ja suorittaa solumuunnoksen, joka johtaa niiden omaan aktivoitumiseen.
  • γδ T -soluilla on sekä synnynnäisten että adaptiivisten immuunivasteiden ominaisuuksia.
  • Makrofagit voivat myös aktivoida T -soluja samalla tavalla (mutta eivät tee sitä luonnollisesti).

Tätä sekä dendriittisolujen että makrofagien suorittamaa prosessia kutsutaan antigeeniesittelyksi ja se edustaa fyysistä yhteyttä synnynnäisten ja adaptiivisten immuunivasteiden välillä.

Aktivoinnin jälkeen syöttösolut vapauttavat hepariinia ja histamiinia , mikä lisää tehokkaasti ihmiskauppaa ja sulkee infektioalueen , jotta kummankin järjestelmän immuunisolut voivat puhdistaa patogeenien alueen. Lisäksi syöttösolut vapauttavat myös kemokineja, jotka johtavat positiiviseen kemotaksiin muilla immuunisoluilla sekä synnynnäisessä että mukautuvassa immuunivasteessa tartunnan saaneelle alueelle.

Luontaisen ja adaptiivisen immuunivasteen erilaisten mekanismien ja yhteyksien vuoksi adjuvantilla tehostettu synnynnäinen immuunivaste johtaa parantuneeseen adaptiiviseen immuunivasteeseen. Erityisesti adjuvantit voivat käyttää immuunivahvistavia vaikutuksiaan viiden immuunitoiminnallisen toiminnan mukaan.

  • Ensimmäinen, adjuvantteja voi auttaa translokaation antigeenien että imusolmukkeiden , jossa ne voidaan tunnistaa T-solut . Tämä johtaa lopulta suuremman T-solujen aktiivisuutta, joka johtaa kasvanutta puhdistuma on patogeenin koko organismin .
  • Toiseksi, apuaineet voivat tarjota antigeeneille fyysisen suojan, mikä antaa antigeenille pitkittyneen jakelun. Tämä tarkoittaa sitä, että organismi altistuu antigeenille pidemmäksi ajaksi, mikä tekee immuunijärjestelmästä vahvemman, koska se käyttää lisäaikaa säätelemällä B- ja T -solujen tuotantoa, jota tarvitaan suuremman immunologisen muistin aikaansaamiseksi adaptiivisessa immuunivasteessa.
  • Kolmanneksi adjuvantit voivat auttaa lisäämään kykyä aiheuttaa paikallisia reaktioita pistoskohdassa (rokotuksen aikana), mikä saa aikaan suuremman vaarasignaalien vapautumisen kemokiinia vapauttavista soluista, kuten auttaja -T -soluista ja syöttösoluista .
  • Neljänneksi ne voivat indusoida tulehduksellisten sytokiinien vapautumista, mikä auttaa paitsi rekrytoimaan B- ja T -soluja infektiokohtiin myös lisäämään transkription tapahtumia, mikä johtaa immuunisolujen kokonaisnostoon.
  • Lopuksi adjuvanttien uskotaan lisäävän synnynnäistä immuunivastetta antigeenille vuorovaikutuksessa kuvion tunnistusreseptoreiden (PRR) kanssa lisäsoluissa tai niiden sisällä.

Maksulliset reseptorit

Immuunijärjestelmän kyky tunnistaa patogeenien laajalti jakamia molekyylejä johtuu osittain immuunireseptoreista, joita kutsutaan maksullisiksi reseptoreiksi (TLR), joita ilmentyy leukosyyttien kalvoilla , mukaan lukien dendriittisolut , makrofagit , luonnolliset tappajasolut , adaptiivisen immuniteetin solut (T- ja B-lymfosyytit) ja ei-immuunisolut ( epiteeli- ja endoteelisolut sekä fibroblastit ).

Ligandien sitoutuminen-  joko rokotuksissa käytettävän adjuvantin muodossa tai invasiivisten osien muodossa luonnollisen infektion aikana-TLR merkitsee keskeisiä molekyylitapahtumia, jotka lopulta johtavat synnynnäisiin immuunivasteisiin ja antigeenispesifisen hankitun immuniteetin kehittymiseen.

Vuodesta 2016 lähtien useat TLR -ligandit olivat kliinisessä kehityksessä tai niitä testattiin eläinmalleissa mahdollisina apuaineina.

Lääketieteelliset komplikaatiot

Ihmiset

Elintarvike- ja lääkevirasto pitää monissa ihmisten rokotteissa käytettyjä alumiinisuoloja turvallisina , vaikka on olemassa tutkimuksia, jotka viittaavat alumiinin rooliin, erityisesti ruiskutetut erittäin biologisesti saatavilla olevat antigeeni-alumiinikompleksit, kun niitä käytetään adjuvanttina, Alzheimerin taudin kehityksessä. ei tue syy -yhteyttä alumiinin kanssa. Apuaineet voivat tehdä rokotteista liian reaktogeenisiä , mikä johtaa usein kuumeeseen . Tämä on usein odotettu lopputulos rokotuksen jälkeen, ja sitä yleensä kontrolloidaan imeväisillä tarvittaessa ilman reseptiä saatavilla lääkkeillä.

Lisääntynyt määrä narkolepsia (krooninen unihäiriöt) tapauksista lapsilla ja nuorilla havaittiin Skandinavian ja muissa Euroopan maissa rokotusten jälkeen käsittelemään H1N1 ”sikainfluenssaan” pandemia vuonna 2009 . Narkolepsia on aiemmin liitetty HLA -alatyyppiin DQB1*602, mikä on johtanut siihen, että se on autoimmuuniprosessi. Useiden epidemiologisten tutkimusten jälkeen tutkijat havaitsivat, että korkeampi ilmaantuvuus korreloi AS03-adjuvantti-influenssarokotteen ( Pandemrix ) käytön kanssa. Pandemrix-rokotteilla on lähes kaksitoista kertaa suurempi riski sairastua. Rokotteen apuaine sisälsi E -vitamiinia, joka ei ylittänyt päivän normaalia ruokavaliota. E -vitamiini lisää soluviljelykokeissa hypokretiinille spesifisiä fragmentteja, jotka sitoutuvat DQB1*602: een, mikä johtaa hypoteesiin, että autoimmuuni voi syntyä geneettisesti herkillä yksilöillä, mutta tämän hypoteesin tueksi ei ole kliinistä tietoa. Kolmas AS03 -ainesosa on polysorbaatti 80 . Polysorbaatti  80: tä löytyy myös sekä Oxford – AstraZeneca- että Janssen- COVID-19-rokotteista .

Eläimet

Alumiiniapuaineet ovat aiheuttaneet motoristen hermosolujen kuoleman hiirillä, kun niitä on injektoitu suoraan selkärankaan niskan kohdalta, ja öljy -vesisuspensioiden on raportoitu lisäävän autoimmuunisairauksien riskiä hiirillä. Squalene on aiheuttanut nivelreumaa rotilla, jotka ovat jo alttiita niveltulehdukselle.

Kissoilla rokotteisiin liittyvä sarkooma (VAS) esiintyy 1–10 kertaa kymmenestä tuhannesta injektiosta. Vuonna 1993 syy- yhteys VAS: n ja alumiinia adjuvatoitujen raivotaudin ja FeLV-rokotteiden antamisen välillä todettiin epidemiologisilla menetelmillä, ja vuonna 1996 perustettiin Rokotteisiin liittyvä kissan sarkooma -työryhmä ongelman ratkaisemiseksi. Todisteet ovat kuitenkin ristiriidassa siitä, onko rokotetyyppejä, valmistajia tai tekijöitä liitetty sarkoomaan.

Kiista

TLR -signalointi

Vuodesta 2006 lähtien oletus, että TLR-signalointi toimii antigeenivälitteisten tulehdusvasteiden avainsolmuna, on ollut kyseenalainen, koska tutkijat ovat havainneet antigeenivälitteisiä tulehdusvasteita leukosyyteissä ilman TLR-signalointia. Eräs tutkija havaitsi, että MyD88: n ja Trifin ( TLR -signaloinnissa välttämättömät sovitinproteiinit ) puuttuessa he pystyivät edelleen indusoimaan tulehdusreaktioita, lisäämään T -solujen aktivaatiota ja tuottamaan suuremman B -solumäärän käyttämällä tavanomaisia ​​apuaineita ( aluna , Freundin täydellinen adjuvantti, Freundin epätäydellinen adjuvantti ja monofosforyylilipidi A/trehaloosidikorynomykolaatti ( Ribin adjuvantti )).

Nämä havainnot viittaavat siihen, että vaikka TLR -aktivaatio voi johtaa vasta -ainevasteiden lisääntymiseen, TLR -aktivaatiota ei vaadita tehostamaan synnynnäisiä ja adaptiivisia vasteita antigeeneille.

TLR -signaloinnin taustalla olevien mekanismien tutkiminen on ollut tärkeää ymmärrettäessä, miksi rokotusten aikana käytetyt adjuvantit ovat niin tärkeitä mukautuvien immuunivasteiden lisäämisessä tietyille antigeeneille . Kuitenkin tietäen, että TLR: n aktivointia ei tarvita tavallisten adjuvanttien aiheuttamille immuunivahvistuksille, voimme päätellä, että TLR: ien lisäksi on todennäköisesti muita reseptoreita, joita ei ole vielä karakterisoitu, mikä avaa oven tulevalle tutkimukselle .

Turvallisuus

Ensimmäisen Persianlahden sodan jälkeiset raportit linkittivät pernaruttorokotteen apuaineet Persianlahden sodan oireyhtymään amerikkalaisissa ja brittiläisissä joukkoissa. Yhdysvaltain puolustusministeriö kiisti jyrkästi väitteet.

Keskustellessaan skvaleenin turvallisuudesta apuaineena vuonna 2006 Maailman terveysjärjestö totesi, että "on suoritettava seuranta rokotteisiin liittyvien haittatapahtumien havaitsemiseksi". WHO ei ole julkaissut tällaista seurantaa.

Myöhemmin American National Center for Biotechnology Information -julkaisu julkaisi artikkelin, jossa keskusteltiin rokotteen apuaineiden vertailevasta turvallisuudesta ja jossa todettiin, että "suurin jäljellä oleva haaste adjuvanttikentässä on tulkita mahdollisen suhteen adjuvanttien ja harvinaisten rokotteen haittavaikutusten, kuten narkolepsian, makrofagisten, välillä. myofasiitti tai Alzheimerin tauti. "

Katso myös

Viitteet

Ulkoiset linkit