HIV/AIDS: n patofysiologia - Pathophysiology of HIV/AIDS

HIV: n/aidsin patofysiologia
HIV-orastava-Color.jpg
HIV orastava väri
Biologinen järjestelmä Immuunijärjestelmä

HIV tarttuu yleisesti suojaamattoman seksuaalisen toiminnan , verensiirtojen , ihonalaisten neulojen ja äidiltä lapselle . Viruksen hankittuaan virus replikoituu sisälle ja tappaa T -auttajasoluja , joita tarvitaan lähes kaikkiin adaptiivisiin immuunivasteisiin . Alussa on influenssan kaltainen sairaus ja sitten piilevä, oireeton vaihe. Kun CD4- lymfosyyttien määrä laskee alle 200 solua/ml verta, HIV-isäntä on edennyt aidsiksi, tilalle, jolle on tunnusomaista soluvälitteisen immuniteetin puute ja siitä johtuva lisääntynyt alttius opportunistisille infektioille ja tietyille syöpämuodoille .

Immunologia

Sen jälkeen, kun virus on saapunut kehoon, on aika nopea viruksen replikaatio , mikä johtaa viruksen runsauteen perifeerisessä veressä. Ensisijaisen infektion aikana HIV -taso voi nousta useisiin miljooniin viruspartikkeleihin millilitraa verta kohden.

Tähän vasteeseen liittyy kiertävien CD4 + T -solujen määrän merkittävä lasku . Tämä akuutti viremia liittyy lähes kaikkiin ihmisiin CD8 + T-solujen aktivoitumiseen , jotka tappavat HIV-tartunnan saaneet solut, ja sen jälkeen vasta-aineiden tuotantoon tai serokonversioon . CD8 + T -soluvasteen uskotaan olevan tärkeä kontrolloitaessa virustasoja, jotka huipentuvat ja sitten laskevat, kun CD4 + T -solumäärät palautuvat. Hyvä CD8 + T -soluvaste on yhdistetty hitaampaan taudin etenemiseen ja parempaan ennusteeseen, vaikka se ei poista virusta.

Akuutin vaiheen aikana HIV-indusoitu solujen hajoaminen ja tartunnan saaneiden solujen tappaminen sytotoksisilla T-soluilla aiheuttaa CD4 + T-solujen ehtymisen, vaikka apoptoosi voi myös olla tekijä. Kroonisen vaiheen aikana yleistyneen immuuniaktivaation seuraukset yhdistettynä immuunijärjestelmän kyvyn asteittaiseen menettämiseen uusien T -solujen muodostumisessa näyttävät selittävän CD4 + T -solumäärien hitaan laskun .

Vaikka immuunipuutoksen oireet (tyypillinen AIDS: lle) eivät ilmene vuosiin sen jälkeen, kun henkilö on saanut tartunnan, suurin osa CD4 + T -solujen häviämisestä tapahtuu infektion ensimmäisten viikkojen aikana, erityisesti suolen limakalvolla, jossa on suurin osa lymfosyyteistä löytyy ruumiista. Syy limakalvon CD4 + T -solujen ensisijaiseen menetykseen on se, että suurin osa limakalvon CD4 + T -soluista ilmentää CCR5 -ydinreseptoria, kun taas pieni osa verenkierrossa olevia CD4 + T -soluja tekee niin.

HIV etsii ja tuhoaa CCR5: tä ilmentäviä CD4 + -soluja akuutin infektion aikana. Voimakas immuunivaste hallitsee lopulta infektiota ja käynnistää kliinisesti piilevän vaiheen. CD4 + T-solut limakalvokudoksissa ovat kuitenkin tyhjentyneet koko infektion ajan, vaikka niitä on riittävästi aluksi hengenvaarallisten infektioiden torjumiseksi.

Jatkuva HIV -replikaatio johtaa yleistyneen immuunitoiminnan tilaan, joka jatkuu koko kroonisen vaiheen ajan. Immuuniaktivaatio, joka heijastuu immuunisolujen aktivoitumistilan lisääntymisestä ja tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumisesta , johtuu useiden HIV -geenituotteiden aktiivisuudesta ja immuunivasteesta jatkuvalle HIV -replikaatiolle. Toinen syy on limakalvon esteen immuunivalvontajärjestelmän hajoaminen, joka johtuu limakalvon CD4 + T -solujen ehtymisestä sairauden akuutin vaiheen aikana.

Tämä johtaa immuunijärjestelmän systeemiseen altistumiseen suolen normaalin kasviston mikrobikomponenteille, joita terveellä ihmisellä limakalvon immuunijärjestelmä pitää kurissa. T -solujen aktivoituminen ja lisääntyminen, joka johtuu immuuniaktivaatiosta, tarjoaa uusia kohteita HIV -infektiolle. Kuitenkin suora HIV -tappaminen ei voi selittää havaittua CD4 + T -solujen ehtymistä, koska vain 0,01–0,10% veren CD4 + T -soluista on tartunnan saaneita.

Suurin syy CD4 + T -solujen häviämiseen näyttää johtuvan niiden kohonneesta alttiudesta apoptoosille, kun immuunijärjestelmä pysyy aktivoituna. Vaikka kateenkorva tuottaa jatkuvasti uusia T -soluja korvaamaan menetetyt, kateenkorvan uusiutumiskyky tuhoutuu hitaasti sen tymosyyttien suoralla HIV -infektiolla . Lopulta riittävän immuunivasteen ylläpitämiseksi tarvittava vähimmäismäärä CD4 + T -soluja menetetään, mikä johtaa AIDSiin.

CD4-T-solujen kuolema ja tulehdus

Viimeaikaisissa tutkimuksissa käytettiin ex vivo ihmisen imusolmukekoostumusviljelyjärjestelmää (HLAC), joka oli muodostettu tuoreesta ihmisen nielurisasta tai pernakudoksesta mallintamaan molekulaarisia ja solutapahtumia ihmisen kudoksissa in vivo HIV -infektion aikana. Nämä tutkimukset osoittivat, että> 95% CD4 -T -soluista kuolee keskenmenovaiheen HIV -infektion takia. Nämä kuolevat solut lepäävät, joten ne eivät salli tuottavaa HIV -infektiota. Viruksen täydellinen replikaatio rajoittui näihin kudoksiin läsnä olevaan ~ 5%: iin aktivoituneista CD4 T -soluista; nämä solut kuolevat apoptoosiin. Aborttinen HIV -infektio johtuu sytosolisen DNA: n kertymistä edistävän käänteistranskription hidastumisesta. Tämä virus-DNA havaitaan gamma-interferonilla indusoituvalla proteiinilla 16 ( IFI16 ), joka tuottaa synnynnäisen immuunivasteen virusta vastaan ​​aktivoimalla kaspaasi 1 IFI16- tulehduksissa ja indusoimalla pyroptoosin , joka on erittäin tulehduksellinen ohjelmoidun solukuoleman muoto. Nämä havainnot valaisevat CD4-T-solukuoleman HIV-infektion aikana eri valossa. Sen sijaan, että viruksella olisi tärkeä rooli, CD4-T-solukuolema laukaisee isännän vasteen keskenmenon aiheuttaman infektion aikana tuotetulle virus-DNA: lle. Lisäksi nämä havainnot tunnistavat uusia lääkekohteita, joita voidaan hyödyntää sekä estämään CD4 T -solujen kuolema että pyroptoosin aikana syntyvä krooninen tulehdusreaktio.

Vaikuttavat solut

Virus, jonka kautta se kulkee, vaikuttaa pääasiassa seuraaviin soluihin:

Vaikutus

Vaikka viruksella on sytopaattisia vaikutuksia tuottavissa infektoiduissa soluissa, tämä vaikutus ei välttämättä suoraan vaikuta HIV -patogeneesiin (katso edellä). Tärkeää on, että virus voi pysyä inaktiivisena (piilevänä) näissä tuottavasti tartunnan saaneissa soluissa pitkiä aikoja.

Katso myös

Viitteet