TLR2 - TLR2
Maksullinen reseptori 2, joka tunnetaan myös nimellä TLR2, on proteiini, jota ihmisillä koodaa TLR2- geeni . TLR2 on myös nimetty CD282: ksi ( erilaistumisryhmä 282). TLR2 on yksi maksullisista reseptoreista ja sillä on rooli immuunijärjestelmässä . TLR2 on kalvoproteiini , reseptori, joka ilmentyy tiettyjen solujen pinnalla ja tunnistaa vieraat aineet ja välittää asianmukaiset signaalit immuunijärjestelmän soluille.
Toiminto
Tämän geenin koodaama proteiini kuuluu Toll-like reseptoriperheeseen (TLR), jolla on keskeinen rooli patogeenien tunnistamisessa ja synnynnäisen immuniteetin aktivoinnissa . TLR: t ovat erittäin säilyneitä Drosophilasta ihmisiin ja niillä on rakenteellisia ja toiminnallisia yhtäläisyyksiä. Ne tunnistavat taudinaiheuttajiin liittyviä molekyylikuvioita (PAMP), jotka ilmentyvät tartunnanaiheuttajilla, ja välittävät tehokkaan immuniteetin kehittämiseen tarvittavien sytokiinien tuotantoa . Eri TLR: t osoittavat erilaisia ilmaisumalleja. Tämä geeni ilmentyy runsaimmin perifeerisen veren leukosyyteissä ja välittää isännän vasteen grampositiivisille bakteereille ja hiivalle stimuloimalla NF-κB: tä .
Suolistossa TLR2 säätelee CYP1A1: n ilmentymistä , joka on keskeinen entsyymi syöpää aiheuttavien polysyklisten aromaattisten hiilivetyjen , kuten bentso (a) pyreenin, detoksikoinnissa .
Tausta
Immuunijärjestelmä tunnistaa vieraat taudinaiheuttajat ja poistaa ne. Tämä tapahtuu useissa vaiheissa. Että tulehduksen varhaisvaiheen vaiheen , patogeenit tunnustettu vasta-aineita, jotka ovat jo läsnä (synnynnäisen tai hankitun ennen infektiota; katso myös ristireaktiivisuutta ). Immuunijärjestelmän komponentit (esim. Komplementti ) sitoutuvat vasta-aineisiin ja pidetään lähellä, varattuna, jotta ne voidaan poistaa käytöstä fagosytoosin kautta pyyhkäisysoluilla (esim. Makrofagit ). Dendriittisolut kykenevät myös fagosytoitumaan, mutta eivät tee sitä suoran patogeenin eliminoinnin vuoksi. Pikemminkin ne tunkeutuvat pernaan ja imusolmukkeisiin , ja kumpikin esittelee siellä antigeenin komponentteja , minkä seurauksena muodostuu spesifisiä vasta -aineita, jotka tunnistavat tarkasti kyseisen antigeenin.
Nämä äskettäin muodostuneet vasta -aineet saapuisivat kuitenkin liian myöhään akuutissa infektiossa, joten "immunologiaksi" ajattelu on vain prosessin toinen puoli. Koska tämä vaihe aloittaisi aina liian myöhään, jotta sillä voisi olla olennainen rooli puolustusprosessissa, sen edessä sovelletaan nopeammin toimivaa periaatetta, joka esiintyy vain sellaisissa elämänmuodoissa, jotka ovat fylogeneettisesti kehittyneempiä.
Täällä kutsutaan kuvion tunnistusreseptoreiksi . Tämä viittaa reseptoreihin, jotka tunnistavat sellaisten molekyylien karkeat, ensisijaisesti rakenteelliset piirteet, jotka eivät ole synnynnäisiä isäntäorganismille. Näitä ovat esimerkiksi lipidit, joilla on täysin erilainen kemiallinen perusrakenne. Tällaiset reseptorit sitoutuvat suoraan immuunijärjestelmän soluihin ja aiheuttavat vastaavien epäspesifisten immuunisolujen välittömän aktivoitumisen.
Hyvä esimerkki tällaisesta vieraasta ligandista on bakteerien endotoksiini , jonka vaikutukset ovat olleet tiedossa sukupolvien ajan. Kun se tulee verenkiertoon, se aktivoi järjestelmällisesti varhaisvaiheen vasteen ja kaikki septisen sokin sivuvaikutukset . Tämä tunnetaan laboratoriossa Shwartzman -ilmiönä . Tarkoituksena on saada organismi liikkeelle taistelua varten ja poistaa suurin osa taudinaiheuttajista.
Mekanismi
Kalvon pintareseptorina TLR2 tunnistaa monia bakteeri- , sieni- , virus- ja tiettyjä endogeenisia aineita. Yleensä tämä johtaa sitoutuneiden molekyylien ottoon (internalisaatio, fagosytoosi ) endosomien / fagosomien toimesta ja solujen aktivoitumiseen; täten luontaisen immuniteetin elementit, kuten makrofagit, PMN: t ja dendriittisolut, ottavat epäspesifisen immuunipuolustuksen toiminnot, B1a- ja MZ -B -solut muodostavat ensimmäiset vasta -aineet ja spesifisen vasta -aineen muodostuminen alkaa prosessissa. Tähän osallistuviin sytokiineihin kuuluvat tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-a) ja erilaiset interleukiinit ( IL-1α , IL-1β , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). Ennen kuin TLR: t olivat tiedossa, monet mainituista aineista luokiteltiin moduuleiksi . Johtuen sytokiinin kuvio, joka vastaa tarkemmin T h 1 , immuuni poikkeama on nähtävissä tähän suuntaan useimmissa kokeellisissa malleissa, päässä T h 2 ominaisuudet. Konjugaatteja kehitetään rokotteiksi tai niitä käytetään jo ilman ennakkotietoa.
Eräs erikoisuus, joka tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 2006, on TLR2: n ilmentyminen Tregsissä (T -solutyyppi), jotka kokevat sekä TCR -kontrolloitua lisääntymistä että toiminnallista inaktivointia. Tämä johtaa varhaisen tulehdusvaiheen ja spesifisen vasta -aineen muodostumisen estämiseen. Patogeenien määrän vähenemisen jälkeen on läsnä monia patogeenispesifisiä Tregejä, jotka nyt ilman TLR2-signaalia aktivoituvat ja estävät spesifisiä ja tulehduksellisia immuunireaktioita (katso myös TNF-β , IL-10 ). Vanhempaa kirjallisuutta, joka antaa tietylle molekyylille suoran immuniteettia stimuloivan vaikutuksen TLR2: n kautta, on tulkittava ottaen huomioon se tosiasia, että käytetyillä TLR2-tyrmäyksillä on tyypillisesti hyvin vähän Tregejä.
Toiminnallisesti merkityksellisiä polymorfismeja raportoidaan, jotka aiheuttavat toimintahäiriöitä ja siten yleensä heikentäviä eloonjäämisasteita, etenkin grampositiivisten bakteerien aiheuttamissa infektioissa/sepsisissä.
Signaalinsiirto on kuvattu kohdassa Toll-kaltainen reseptori .
Ilmaisu
TLR2 on ilmaistu päälle mikrogliasolujen , Schwannin solut , monosyytit , makrofagit, dendriittisolut, polymorfonukleaariset leukosyytit (PMN: t tai PMLs), B-solut (B1a, MZ B, B2), ja T-soluja , mukaan lukien Tregs ( CD4 + CD25 + -säätelijä-T-soluja ). Joissakin tapauksissa se esiintyy heterodimeerissä (yhdistelmämolekyylissä), esim. Pariksi TLR-1: n tai TLR-6: n kanssa . TLR2 esiintyy myös epiteeli ja ilma kulkee , keuhkorakkuloiden , munuaistiehyiden , ja Bowmanin kapselit on munuaisten verisoluja . TLR2: ta ilmentävät myös suoliston epiteelisolut ja lamina propria -mononukleaaristen solujen osajoukot maha -suolikanavassa. Vuonna iho , se löytyy keratinosyyteissä ja talirauhasten ; spc1 indusoidaan tässä, jolloin bakteereja aiheuttava tali voi muodostua.
Syöpä
TLR2-geeni on havaittu asteittain vähäisemmin sisään Papilloomavirukset positiivisten neoplastisten keratinosyytit , jotka ovat peräisin kohdun kohdunkaulan preneoplastiset leesiot eri tasoilla maligniteetti. Tästä syystä TLR2 liittyy todennäköisesti tuumorigeneesiin ja voi olla mahdollinen prognostinen merkki kohdun kohdunkaulan preneoplastisten leesioiden etenemiselle.
Agonistit
Seuraavien ligandien on raportoitu olevan maksullisen reseptorin 2 agonisteja :
| Agonisti | Organismi |
| Lipoteiinihappo | Gram-positiiviset bakteerit |
| epätyypillinen LPS | Leptospiroosi ja Porphyromonas gingivalis |
| MALP-2 ja MALP-404 ( lipoproteiinit ) | Mycoplasma |
| - | Chlamydophila pneumoniae |
| OspA | Borrelia burgdorferi ( Lymen tauti ) |
| Porin | Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae |
| Antigeeniseokset | Cutibacterium acnes |
| LcrV | Yersinia |
| Lipomannan | Mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis |
| GPI -ankkuri | Trypanosoma cruzi |
| Lysofosfatidyyliseriini | Schistosoma mansoni |
| Lipofosfoglykaani (LPG) | Leishmania -pääaine |
| Glykofosfatidyylininositoli (GPI) | Plasmodium falciparum |
| Zymosan ( beeta-glukaani ) | Saccharomyces cerevisiae |
| - | Malassezia ( kommensaalihiiva ) |
| Antigeeniseokset | Aspergillus fumigatus , Candida albicans |
| hsp60 , peptidikuljettajana ja adjuvanttina antigeenin esittelyyn | - |
| Glykoproteiini (gH/gL, gB) | Herpes simplex -virus |
| - | Varicella zoster -virus |
| - | Sytomegalovirus (CMV) |
| Hemagglutiniini | Tuhkarokko |
Vuorovaikutukset
Proteiini-proteiini-vuorovaikutukset
TLR-2: n on osoitettu vuorovaikutuksessa kanssa TLR-1 ja TOLLIP .
Proteiini-ligandi-vuorovaikutukset
TLR2 sijaitsee plasmakalvolla, jossa se reagoi lipidejä sisältäviin PAMP - yhdisteisiin , kuten lipoteikohappoon ja di- ja tri-asyloituihin kysteiiniä sisältäviin lipopeptideihin. Se tekee tämän muodostamalla dimeerisiä komplekseja joko TLR 1: n tai TLR6 : n kanssa plasmakalvolla. TLR2 -vuorovaikutukset Plasmodium falciparumin malaaristen glykofosfatidylinositolien kanssa esitettiin ja TLR -GPI -vuorovaikutusten yksityiskohtainen rakenne ennustettiin laskennallisesti.
Geenien polymorfismit
TLR2: n erilaisia yksittäisiä nukleotidipolymorfismeja (SNP) on tunnistettu, ja joillekin niistä raportoitiin yhteys nopeampaan etenemiseen ja vakavampaan sepsiksen kulkuun kriittisesti sairailla potilailla. Yhteyttä vakavan stafylokokki -infektion esiintymiseen ei havaittu. Lisäksi äskettäisessä tutkimuksessa raportoitiin rs111200466, TLR2-promoottorin insertio-/deleetiopolymorfismi ennustetekijänä HIV-1-taudin etenemisessä. Kirjoittajat osoittivat polymorfismin korrelaation nopeamman etenemisen kanssa CD4+ <200 solua/μL -tuottoon deleetialleelikantajilla.
Viitteet
Lue lisää
- Aderem A, Ulevitch RJ (elokuu 2000). "Maksulliset reseptorit synnynnäisen immuunivasteen indusoinnissa". Luonto . 406 (6797): 782-7. doi : 10.1038/35021228 . PMID 10963608 . S2CID 4410405 .
- Ey B, Eyking A, Klepak M, Salzman NH, Göthert JR, Rünzi M, Schmid KW, Gerken G, Podolsky DK, Cario E (kesäkuu 2013). "TLR2: n menetys pahentaa spontaania koliittia MDR1A -puutteessa kommensalisesti indusoidun pyroptoosin kautta" . J. Immunol . 190 (11): 5676–88. doi : 10.4049/jimmunol.1201592 . PMC 3659955 . PMID 23636052 .
- Muzio M, Polentarutti N, Bosisio D, Manoj Kumar PP, Mantovani A (lokakuu 2000). "Maksullinen reseptoriperhe ja signalointireitti". Biokemiallisen yhdistyksen tapahtumat . 28 (5): 563–6. doi : 10.1042/bst0280563 . PMID 11044375 .
- Hallman M, Rämet M, Ezekowitz RA (syyskuu 2001). "Maksulliset reseptorit patogeenien antureina" . Pediatrinen tutkimus . 50 (3): 315–21. doi : 10.1203/00006450-200109000-00004 . PMID 11518816 . S2CID 24420705 .
- Dziarski R, Gupta D (2001). "MD-2: n rooli Gram-negatiivisten ja Gram-positiivisten bakteerien TLR2- ja TLR4-välitteisessä tunnistamisessa ja kemokiinigeenien aktivoinnissa" . Endotoksiinitutkimuksen lehti . 6 (5): 401–5. doi : 10.1177/09680519000060050101 . PMID 11521063 .
- Lien E, Ingalls RR (tammikuu 2002). "Maksulliset reseptorit". Kriittisen hoidon lääketiede . 30 (1 tarvike): S1-11. doi : 10.1097/00003246-200201001-00001 . PMID 11782555 .
- Xu D, Komai-Koma M, Liew FY (helmikuu 2005). "Toll-kaltaisen reseptorin ilmentyminen ja toiminta T-soluissa". Solun immunologia . 233 (2): 85–9. doi : 10.1016/j.cellimm.2005.04.019 . PMID 15950961 .
- Lorenz E (2007). "TLR2- ja TLR4 -ilmentyminen bakteeri -infektioiden aikana". Nykyinen lääkemuotoilu . 12 (32): 4185–93. doi : 10.2174/138161206778743547 . PMID 17100621 .
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .