Dopamiinireseptori D 1 -Dopamine receptor D1
Dopamiinireseptorin D 1 , joka tunnetaan myös nimellä DRD1. Se on yksi kahdesta D1 -kaltaisen reseptoriperheen tyypistä - reseptorit D1 ja D5. Se on proteiini, jota ihmisillä koodaa DRD1 -geeni.
Kudosten jakautuminen
D1-reseptorien ovat yleisin laji dopamiinireseptorin on keskushermostossa .
Northern blot ja in situ -hybridisaatio osoittavat, että DRD1: n mRNA -ekspressio on korkein selkä striatumissa ( caudate ja putamen ) ja ventral striatumissa ( nucleus accumbens ja haju tuberkuloosi ).
Alempia pitoisuuksia esiintyy basolateraalisessa amygdalassa , aivokuorissa , väliseinässä , talamuksessa ja hypotalamuksessa .
Toiminto
D1 -reseptorit säätelevät muistia , oppimista ja hermosolujen kasvua, ja niitä käytetään myös palkitsemisjärjestelmässä ja liikkumisaktiivisuudessa välittäen joitain käyttäytymismalleja ja muuntamalla dopamiinireseptorin D2 -välitteisiä tapahtumia.
Niillä on rooli riippuvuudessa helpottamalla geeniekspressiomuutoksia, jotka tapahtuvat ytimen accumbensissa riippuvuuden aikana.
Ne ovat Gs/a-kytkettyjä ja voivat stimuloida neuroneja aktivoimalla epäsuorasti syklisen AMP-riippuvaisen proteiinikinaasin .
Tuotanto
DRD1 geeni ilmentää lähinnä caudatuksen putamenissa ihmisillä, ja häntätumakkeessa kivi , The nucleus accumbens ja hajunystyrässä hiiren. Geeniekspressiomallit hiiren ja ihmisen kuusiokoloaivojen atlaseista löytyvät täältä .
Ligandit
On olemassa useita selektiivisiä ligandeja D 1 -reseptoreihin. Tähän mennessä suurin osa tunnetuista ligandeista perustuu dihydreksidiiniin tai prototyyppiseen bentsatsepiinin osittaiseen agonistiin SKF-38393 (yksi johdannainen on prototyyppinen antagonisti SCH-23390 ). D- 1 -reseptoriin on korkea rakenteellinen homologia toiseen dopamiinireseptorin, D 5 , ja ne molemmat sitoutuvat samankaltaisia lääkkeitä. Seurauksena, mikään tunnetuista ortosteeriseen ligandeja on selektiivinen D- 1 vs. D 5 -reseptorin, mutta bentsatsepiinit ovat yleensä selektiivisempiä D 1 ja D- 5 -reseptoreihin verrattuna D 2 kaltainen perhe. Joillakin bentsatsepineillä on korkea luontainen aktiivisuus, kun taas toisilla ei. Vuonna 2015 ensimmäinen positiivinen allosteerinen modulaattori ihmisen D 1 -reseptorille löydettiin suuritehoisella seulonnalla .
Agonistit
Useita D 1 -reseptorin agonisteja käytetään kliinisesti. Näitä ovat apomorfiini , pergolidi , rotigotiini ja terguridi . Kaikki nämä lääkkeet ovat edullisesti D 2 kaltainen reseptorin agonisteja. Fenoldopaami on selektiivinen D- 1 -reseptorin osittainen agonisti , joka ei läpäise veri-aivoestettä ja sitä käytetään suonensisäisesti hoidossa verenpainetauti . Dihydrexidine ja adrogolidi (ABT-431) (a aihiolääke on A-86929 , jolla on parannettu biosaatavuus ) ovat vain selektiivinen, keskushermostoon vaikuttava D 1 kaltaista-reseptorin agonisteja, joita on tutkittu kliinisesti ihmisillä. Selektiivinen D 1 -agonistit antavat syvällisiä antiparkinsonlääkkeet vaikutukset ihmiseen ja kädellisten malleja PD, ja tuottaa kognitiivinen lisälaite monissa kokeellisissa malleissa ja muutama kliinisissä tutkimuksissa. Suurin annosta rajoittava ominaisuus on syvä hypotensio , mutta kliinistä kehitystä esti suurelta osin suun kautta otettavan biosaatavuuden puute ja lyhyt vaikutusaika. Vuonna 2017 Pfizer julkisti tietoa farmaseuttisesti hyväksyttävistä ei-katekoliselektiivisistä D 1 -agonisteista, jotka ovat kehitteillä.
Luettelo D 1 -reseptorin agonistit
- Dihydreksidiinijohdannaiset
- A -86929 -täysi agonisti, jolla on 14 -kertainen selektiivisyys D 1: n kaltaisille reseptoreille D 2: n suhteen
- Dihydreksidiini -täysi agonisti, jolla on 10 -kertainen selektiivisyys D 1: n kaltaisille reseptoreille D 2: n suhteen, joka on ollut vaiheen IIa kliinisissä tutkimuksissa kognitiivisena tehostajana. Se osoitti myös syvällisiä Parkinsonin vastaisia vaikutuksia MPTP-hoidetuilla kädellisillä, mutta aiheutti syvää hypotensiota yhdessä Parkinsonin taudin varhaisessa kliinisessä tutkimuksessa . Vaikka dihydrexidine on merkittävä D 2 ominaisuudet, se on erittäin esijännitetään D 2 -reseptoreihin, ja sitä käytettiin ensimmäinen osoitus toiminnallisen valikoivuuden kanssa dopamiinireseptoreihin.
- Dinapsoliini -täysi agonisti, jolla on viisinkertainen selektiivisyys D 1: n kaltaisille reseptoreille D 2: n suhteen
- Dinoxyline - täysi agonisti, jolla on suunnilleen sama affiniteetti D 1 -kaltaisille ja D 2 -reseptoreille
- Doksantriini -täysi agonisti, 168 -kertainen selektiivisyys D 1: n kaltaisille reseptoreille D 2: n suhteen
- Bentsatsepiinijohdannaiset
- SKF-81297 - 200-kertainen selektiivisyys D 1 kaikkien muiden reseptoria
- SKF-82958-57 -kertainen selektiivisyys D 1: lle D 2: lle
- SKF -38393 - erittäin korkea selektiivisyys D 1: lle ja vähäinen affiniteetti muihin reseptoreihin
- Klotsapiini - osittainen agonisti D 1: n kaltaisilla reseptoreilla
- Fenoldopaami - erittäin selektiivinen perifeerinen D 1 -reseptorin osittainen agonisti, jota käytetään kliinisesti verenpainelääkkeenä
- 6-Br-APB- 90-kertainen selektiivisyys D 1: lle D 2: lle
- Muut
- Stepholidine - alkaloidi, jolla on D1 -agonisti- ja D2 -antagonistiominaisuuksia ja jolla on antipsykoottisia vaikutuksia
- A-68930
- A-77636
- CY -208 243 -korkean luontaisen aktiivisuuden osittainen agonisti, jolla on kohtalainen selektiivisyys D 1: n kaltaisille D 2: n kaltaisille reseptoreille, ergoliiniligandiperheen jäsen, kuten pergolidi ja bromokriptiini .
- SKF-89145
- SKF-89626
- 7,8-dihydroksi-5-fenyyli-oktahydrobentso [ h ] isokinoliini: erittäin voimakas, korkean affiniteetin täysi agonisti
- Kabergoliini - heikko D 1 -agonismi, erittäin selektiivinen D 2 : lle ja erilaisille serotoniinireseptoreille
- Pergolidi - (samanlainen kuin kabergoliini) heikko D 1 -agonismi, erittäin selektiivinen D 2 : lle ja erilaiset serotoniinireseptorit
Vastustajat
Monet tyypillinen ja epätyypilliset psykoosilääkkeet ovat D- 1 -reseptorin antagonistien lisäksi D 2 -reseptorin antagonisteja. Mikään muu D 1 -reseptoriantagonistien on hyväksytty kliiniseen käyttöön. Ecopipam on selektiivinen D- 1 -kaltaista reseptorin antagonisti, joka on tutkittu kliinisesti ihmisillä hoidettaessa erilaisia tiloja, mukaan lukien skitsofrenia , kokaiinin väärinkäytön , liikalihavuuden , patologinen uhkapelaaminen , ja Touretten oireyhtymä , jossa teho joissakin näissä olosuhteissa nähdään. Lääke aiheutti kuitenkin lievää tai kohtalaista, palautuvaa masennusta ja ahdistusta kliinisissä tutkimuksissa, eikä se ole vielä saanut täydellistä kehitystä mihinkään käyttöaiheeseen.
Luettelo D 1 -reseptorin antagonistit
- Bentsatsepiinijohdannaiset
- SCH-23390-100 -kertainen selektiivisyys D 1: lle D 5: lle
- Ecopipam (SCH-39,166)-selektiivinen D 1 /D 5 -antagonisti, jota kehitettiin lihavuuden vastaisena lääkkeenä, mutta lopetettiin
Modulaattorit
- DETQ - PAM
- LY-3154207- voimakas ja alatyypin selektiivinen PAM Lewyn kehon dementian vaiheen 2 tutkimuksissa.
Proteiini -proteiini -vuorovaikutukset
Dopamiinireseptorin D 1 on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa kanssa:
Reseptorioligomeerit
D 1 -reseptorin muodot heteromeereillä seuraavien reseptorien: dopamiini D 2 -reseptorin , dopamiini-D 3 -reseptorin , histamiini H 3 -reseptorin , μ opioidireseptorin , NMDA-reseptorin , ja adenosiinin 1 -reseptoriin .
- D 1 – D 2 -reseptorikompleksi
- D 1 - H 3 - NMDAR -reseptorikompleksi - kohde neurodegeneraation estämiseksi
- D 1 - D3 -reseptorikompleksi
- D 1 - NMDAR -reseptorikompleksi
- D 1 - 1 reseptorikompleksin
Rakenne
Useita agonistien CryoEM -rakenteita, jotka ovat sitoutuneet dopamiini D1 -reseptoriin, joka on kompleksoitu stimuloivan heterotrimeerisen Gs -proteiinin kanssa. Agonisti on vuorovaikutuksessa solunulkoisen silmukan 2 ja trans-kalvokierukan 2, 3, 6 ja 7 solunulkoisten alueiden kanssa. Vuorovaikutukset katekolipohjaisten agonistien ja kolmen transmembraanisen seriinitähteen välillä, mukaan lukien S1985.42, S1995.43 ja S2025.46 mikrokytkiminä, jotka ovat välttämättömiä reseptorin aktivaatiolle.
Katso myös
Viitteet
Ulkoiset linkit
- "Dopamiinireseptorit: D 1 " . IUPHAR -reseptorien ja ionikanavien tietokanta . Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto.
- Reseptorit,+dopamiini+D1 Yhdysvaltain kansallisen kirjaston lääketieteellisissä aihealueissa (MeSH)
Tämä artikkeli sisältää Yhdysvaltain kansallisen lääketieteen kirjaston tekstiä , joka on julkisesti saatavilla .