Glioma - Glioma

Glioma
Glioma.gif
Gliooma vasemmassa parietaalilohkassa (aivojen CT -skannaus), WHO -luokka 2.
Erikoisuus Onkologia

Gliooma on eräänlainen kasvain , joka alkaa gliasoluissa ja aivojen tai selkärangan . Glioomat muodostavat noin 30 prosenttia kaikista aivokasvaimista ja keskushermoston kasvaimista ja 80 prosenttia kaikista pahanlaatuisista aivokasvaimista.

Merkit ja oireet

Glioomien oireet riippuvat siitä, mihin keskushermoston osaan vaikuttaa. Aivojen gliooma voi aiheuttaa päänsärkyä , oksentelua , kohtauksia ja kallon hermohäiriöitä lisääntyneen kallonsisäisen paineen seurauksena. Näköhermon gliooma voi aiheuttaa näköhäviöitä. Selkäydinten glioomat voivat aiheuttaa kipua , heikkoutta tai tunnottomuutta raajoissa. Glioomat eivät yleensä tee etäpesäkkeitä verenkierrossa, mutta ne voivat levitä aivo -selkäydinnesteessä ja aiheuttaa "pudotusmetastaaseja" selkäytimeen. Monimutkaisia ​​visuaalisia hallusinaatioita on kuvattu oireeksi heikkolaatuisesta glioomasta.

Lapsella, jolla on keskushermoston subakuutti häiriö, joka aiheuttaa kallon hermon poikkeavuuksia (erityisesti kraniaalisen hermon VII ja alempien bulbarhermojen), pitkän matkan merkkejä, epävakaata kävelyä spastisuudesta johtuen ja joitain käyttäytymismuutoksia on todennäköisimmin pontinen gliooma.

Syyt

Perinnölliset häiriöt

Glioomien tarkkoja syitä ei tunneta. Perinnöllisten häiriöiden , kuten neurofibromatoosien (tyyppi 1 ja tyyppi 2) ja tuberoosiskleroosikompleksin tiedetään altistavan niiden kehittymiselle. Erilaiset onkogeenit voivat tehdä yhteistyötä glioomien kehittämisessä.

Ruokavalio

Jotkut tutkimukset ruokavaliosta ja vitamiinilisistä näyttävät osoittavan, että ravinnon N-nitrosoyhdisteet voivat vaikuttaa sekä lapsuuden että aikuisten aivokasvainten riskiin. Tutkijat ovat havainneet joissakin tutkimuksissa, että aivokasvauspotilaat (tai heidän äitinsä) ovat yleensä syöneet enemmän kovettuneita elintarvikkeita (tunnetaan myös nimellä Curing ) kuin kontrolliryhmät. Äskettäin Dr. Lee, Wrensch ja muut havaitsivat, että glioomaa sairastavat aikuiset käyttivät todennäköisemmin ruokavaliota, jossa oli paljon kovettuneita elintarvikkeita ja vähän C-vitamiinipitoisia hedelmiä ja vihanneksia, ja ruokavalioita, joissa oli paljon nitriittejä ja vähän C-vitamiinia . Vaikutus oli selvempi miehillä kuin naisilla. Kuitenkin lisääntynyt riski, kun kovettuneiden elintarvikkeiden kulutus lisääntyy ja riski pienenee hedelmien, vihannesten ja antioksidanttivitamiinien suuremman kulutuksen kanssa, on yhteensopiva muiden syöpätutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että vihannesten ja mahdollisesti hedelmien lisääntynyt kulutus liittyy syöpäriskin pienenemiseen .

Säteily

Linkki välillä gliooma ja sähkömagneettinen säteily välillä matkapuhelimia ei ole lopullisesti todistettu. Sitä pidettiin mahdollisena, vaikka useat suuret tutkimukset eivät ole löytäneet vakuuttavia todisteita, kuten NIH: n National Cancer Institute -katsaus aiheesta ja sen lukuisista viittauksista sekä FCC tiivistää . Kuitenkin jatkotutkimuksia jatketaan edelleen saadakseen vankempia todisteita ja todentaakseen, että yhteyttä ei ole (NIH: n kansallinen ympäristöterveystieteiden laitos viimeisimmässä lehdistötiedotteessa keskusteli käynnissä olevasta tutkimuksesta, joka osoittaa lievästi positiivisia tuloksia, vaikka näyttää siltä, ​​että ongelmia on saattanut olla kun kontrolliryhmä kuolee ennenaikaisesti).

Infektio sytomegaloviruksella

Jotkut tutkimukset ovat raportoineet, että glioblastoomat ovat saaneet tartunnan sytomegaloviruksesta , ja ehdotuksia siitä, että tämä voi nopeuttaa kasvainten kehittymistä. Tämä on kuitenkin kiistanalainen mielipide, ja viimeaikaiset perusteelliset tutkimukset eivät ole löytäneet yhteyttä virusinfektion ja gliooman kasvun välillä. On myös näyttöä siitä, että väärät positiiviset vasta-ainevärjäysartefaktit ovat saattaneet vaikuttaa aiempiin tutkimuksiin.

Muut syyt

Vaikka jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että viljelijöillä on korkeampi glioomien määrä verrattuna yleiseen populaatioon, altistuminen tuotantoeläimille tai lannalle ei liity glioomaan. Myöhemmissä tutkimuksissa ei ole löydetty yhteyttä maatalouden ja glioomien välillä; vastaavat ristiriitaiset tiedot koskevat opettajia ja glioomaa. Johdonmukaisemmat tiedot osoittavat, että arkkitehdeilla, maanmittareilla, vähittäiskauppiailla, teurastajilla ja insinööreillä on korkeampi glioomien määrä. Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että torjunta -aineille altistuminen ei todennäköisesti ole gliooman syy, vaikka pieni osa tutkimuksista on löytänyt yhteyden.

DNA: n korjausgeenien perinnölliset polymorfismit

DNA-korjausgeenien ERCC1 , ERCC2 ( XPD ) ja XRCC1 ituradan (perinnölliset) polymorfismit lisäävät gliooman riskiä. Tämä osoittaa, että DNA -vaurioiden muuttunut tai puutteellinen korjaus edistää glioomien muodostumista. DNA -vauriot ovat todennäköisesti pääasiallinen syy syöpään etenemiseen yleensä. Liialliset DNA -vauriot voivat aiheuttaa mutaatioita transleesiosynteesin kautta . Lisäksi epätäydellinen DNA -korjaus voi aiheuttaa epigeneettisiä muutoksia tai epimutaatioita. Tällaiset mutaatiot ja epimutaatiot voivat tarjota solulle proliferatiivisen edun, joka voi sitten luonnollisen valinnan prosessilla johtaa syöpään etenemiseen.

DNA: n korjausgeenien epigeneettistä tukahduttamista havaitaan usein eteneessä satunnaiseen glioblastoomaan . Esimerkiksi DNA -korjausgeenin MGMT -promoottorin metyloitumista havaittiin 51-66% glioblastooma -näytteistä. Lisäksi joissakin glioblastoomissa MGMT -proteiini on puutteellinen toisen tyyppisen epigeneettisen muutoksen vuoksi. MGMT -proteiinin ilmentyminen voi myös vähentyä johtuen lisääntyneestä mikroRNA -tasosta, joka estää MGMT -lähetti -RNA: n kykyä tuottaa MGMT -proteiinia. Zhang et ai. todennut glioblastoomia ilman metyloitu MGMT promoottoreita , että taso microRNA miR-181d korreloi käänteisesti proteiinin ekspression MGMT ja että suora kohde miR-181d on MGMT mRNA: n 3'UTR: n (kolmen prime-transloidun alueen MGMT lähetti -RNA).

Toisen DNA: n korjausproteiinin, ERCC1: n , ilmentymisen epigeneettinen väheneminen havaittiin 32 glioomavalikoimassa. 17: llä 32: sta (53%) testatuista glioomista ERCC1 -proteiinin ilmentyminen oli vähentynyt tai puuttui kokonaan. 12 gliooman (37,5%) tapauksessa tämä väheneminen johtui ERCC1 -promoottorin metylaatiosta . Muiden 5 gliooman kohdalla, joilla oli vähentynyt ERCC1 -proteiinin ilmentyminen, väheneminen saattoi johtua ERRC1 -ilmentymiseen vaikuttavien mikroRNA: iden epigeneettisistä muutoksista .

Kun DNA: n korjausgeenien ilmentyminen vähenee, DNA -vauriot kertyvät soluihin normaalia korkeammalle tasolle, ja tällaiset ylimääräiset vauriot lisäävät mutaatioiden esiintymistiheyttä. Glioomien mutaatioita esiintyy usein joko isositraattidehydrogenaasi ( IDH ) 1- tai 2 -geeneissä. Yksi näistä mutaatioista (enimmäkseen IDH1: ssä ) esiintyy noin 80%: ssa huonolaatuisista glioomista ja toissijaisista korkealaatuisista glioomista. Wang et ai. huomautti, että IDH1- ja IDH2- mutanttisolut tuottavat ylimääräisen metabolisen välituotteen, 2-hydroksiglututaraatin, joka sitoutuu katalyyttisiin kohtiin tärkeissä entsyymeissä, jotka ovat tärkeitä histonin ja DNA- promoottorin metylaation muuttamisessa. Siten mutaatiot IDH1: ssä ja IDH2: ssa muodostavat "DNA -CpG -saaren metylaattorifenotyypin tai CIMP: n", joka aiheuttaa promoottorin hypermetylaatiota ja samanaikaista vaimentamista tuumorisuppressorigeeneistä, kuten DNA -korjausgeeneistä MGMT ja ERCC1 . Toisaalta Cohen et ai. ja Molenaar et ai. huomautti, että IDH1- tai IDH2 -mutaatiot voivat aiheuttaa lisääntynyttä oksidatiivista stressiä. Lisääntynyt hapetusvaurio DNA: lle voi olla mutageeninen. Tätä tukee lisääntynyt määrä kaksoisjuosteisia DNA -katkoja IDH1 -mutaatiossa glioomasoluissa. Siten IDH1- tai IDH2 -mutaatiot toimivat kuljettajamutaatioina gliooman karsinogeneesissä, vaikka ei ole selvää, mikä rooli ne ensisijaisesti toimivat. Tutkimus, johon osallistui 51 potilasta, joilla oli aivojen gliooma ja joilla oli kaksi tai useampia biopsioita ajan mittaan, osoitti, että mutaatio IDH1 -geenissä tapahtui ennen p53 -mutaation esiintymistä tai 1p/19q -heterotsygoottisuuden menetystä, mikä osoittaa, että IDH1 -mutaatio on kuljettajan varhainen mutaatio.

Patofysiologia

Korkealaatuiset glioomat ovat erittäin verisuonikasvaimia ja niillä on taipumus tunkeutua diffuusisti. Niillä on laajat nekroosialueet ja hypoksia . Usein kasvaimen kasvu aiheuttaa veri -aivoesteen hajoamisen kasvaimen läheisyydessä. Yleensä korkealaatuiset glioomat kasvavat lähes aina takaisin jopa täydellisen kirurgisen leikkauksen jälkeen, joten niitä kutsutaan yleisesti toistuvaksi aivosyöväksi.

Sitä vastoin heikkolaatuiset glioomat kasvavat hitaasti, usein monien vuosien ajan, ja niitä voidaan seurata ilman hoitoa, elleivät ne kasva ja aiheuta oireita.

Glioomista on löydetty useita hankittuja (ei periytyviä) geneettisiä mutaatioita. Kasvaimen suppressoriproteiini 53 (p53) muuttuu taudin alkuvaiheessa. p53 on "genomin vartija", joka varmistaa DNA: n ja solujen päällekkäisyyden aikana, että DNA kopioidaan oikein ja tuhoaa solun ( apoptoosi ), jos DNA on mutatoitunut eikä sitä voida korjata. Kun itse p53 mutatoidaan, muut mutaatiot voivat selviytyä. Fosfataasi ja tensiinihomologi (PTEN), toinen tuumorisuppressorigeeni, ovat itse kadonneet tai mutatoituneet. Epidermaalinen kasvutekijäreseptori , kasvutekijä, joka yleensä stimuloi solujen jakautumista, vahvistuu ja stimuloi soluja jakautumaan liikaa. Yhdessä nämä mutaatiot johtavat solujen hallitsemattomaan jakautumiseen, mikä on syövän tunnusmerkki. Vuonna 2009 IDH1: n ja IDH2: n mutaatioiden havaittiin olevan osa mekanismia ja liittyvät epäedullisempaan ennusteeseen.

Diagnoosi

Luokitus

Glioomat luokitellaan solutyypin, luokan ja sijainnin mukaan.

Solutyypin mukaan

Glioomat on nimetty sen solutyypin mukaan, jonka kanssa niillä on histologisia piirteitä, mutta ei välttämättä mistä ne ovat peräisin. Tärkeimmät glioomityypit ovat:

Arvosanan mukaan

Glioomat edelleen luokitellaan niiden laatu , joka määräytyy patologisen arvioinnin kasvain. Aivokasvainnäytteiden neuropatologinen arviointi ja diagnostiikka suoritetaan WHO: n keskushermoston tuumoriluokituksen mukaisesti.

Matala-asteinen aivojen gliooma 28-vuotiaalla miehellä. (Kuvattu 10. heinäkuuta 2007)
  • Biologisesti hyvänlaatuiset glioomat [WHO -luokka I] ovat suhteellisen pieniriskisiä ja ne voidaan poistaa kirurgisesti niiden sijainnin mukaan
  • Matala-asteiset glioomat [WHO-luokka II] ovat hyvin eriytyneitä (eivät anaplastisia ); niillä on taipumus osoittaa hyvänlaatuisia taipumuksia ja ennustaa parempaa ennustetta potilaalle. Niillä on kuitenkin tasainen toistumisnopeus ja luokan nousu ajan myötä, joten ne olisi luokiteltava pahanlaatuisiksi.
  • Korkealaatuiset [WHO: n luokat III – IV] glioomat ovat erilaistumattomia tai anaplastisia ; nämä ovat pahanlaatuisia ja niillä on huonompi ennuste.

Useista käytössä olevista luokitusjärjestelmistä yleisin on Maailman terveysjärjestön (WHO) astrosytooman luokitusjärjestelmä, jonka mukaan kasvaimet luokitellaan I: stä (vähiten edennyt tauti - paras ennuste) IV: ksi (pisimmälle kehittynyt tauti - huonoin ennuste).

Sijainnin mukaan

Glioomat voidaan luokitella sen mukaan, ovatko ne aivokalvon yläpuolella vai alapuolella, jota kutsutaan tentoriumiksi . Tentorium erottaa aivot (yläpuolella) pikkuaivoista (alla).

  • Supratentoriaalinen on yläpuolella tentorium, että aivoissa, ja enimmäkseen aikuisilla (70%).
  • Infratentorial on alle tentorium, pikkuaivoissa, ja löytyy useimmiten lapsilla (70%).
  • Pontinen kasvaimia sijaitsevat pons aivokudos. Aivorungossa on kolme osaa (pons, midbrain ja medulla); pons ohjaa tärkeitä toimintoja, kuten hengitystä, mikä tekee näistä leikkauksista erittäin vaarallisia.

Hoito

Aivojen glioomien hoito riippuu sijainnista, solutyypistä ja pahanlaatuisuuden asteesta. Usein hoito on yhdistetty lähestymistapa, jossa käytetään leikkausta, sädehoitoa ja kemoterapiaa . Sädehoitoa ja samanaikaista temotsolomidia käytettäessä havaittiin elinajan pidentymistä. Sädehoitoa annettiin 5 päivänä viikossa 6 viikon ajan, yhteensä 60 Gy. Temotsolomidia annettiin päivittäin sädehoidon aikana annoksella 75 mg kehon pinta -alan neliömetriä kohti päivässä. Kun sädehoito päättyi, annettiin lisäksi kuusi temotsolomidisykliä viiden päivän ajan kunkin 28 päivän jakson aikana. Sädehoito on ulkoisen säteilyn muodossa tai stereotaktista lähestymistapaa käyttäen radiokirurgiaa . Selkäydin kasvaimia voidaan hoitaa leikkauksella ja säteilyllä. Temotsolomidi on kemoterapialääke, joka voidaan antaa helposti avohoidossa ja joka pystyy ylittämään veri -aivoesteen tehokkaasti. Hoito immunoterapian avulla voi auttaa joitakin glioomia.

Tulenkestävä sairaus

Toistuvassa korkealaatuisessa glioblastoomassa viimeaikaisissa tutkimuksissa on hyödynnetty angiogeenisiä salpaajia, kuten bevasitsumabia yhdessä tavanomaisen kemoterapian kanssa, ja tulokset ovat rohkaisevia.

Suhteellinen tehokkuus

Vuoden 2017 meta-analyysissä verrattiin kirurgista resektiota biopsiaan alkuperäisenä kirurgisena hoitovaihtoehtona henkilölle, jolla on heikkolaatuinen gliooma. Tulokset osoittavat, että todisteet eivät riitä tekemään luotettavaa päätöstä. Kirurgisen resektion suhteellista tehokkuutta verrattuna biopsiaan ihmisillä, joilla on pahanlaatuinen gliooma (korkea-asteinen), ei tiedetä.

Korkealaatuisten glioomien osalta vuoden 2003 meta-analyysissä verrattiin sädehoitoa sädehoitoon ja kemoterapiaan. Se osoitti pienen mutta selvän parannuksen kemoterapian ja sädehoidon käytöstä. Vuoden 2019 meta-analyysi ehdotti, että ihmisille, joilla on vähemmän aggressiivinen gliooma, sädehoito voi lisätä pitkäaikaisten neurokognitiivisten sivuvaikutusten riskiä. Vaikka on näyttöä siitä, onko kemoradioterapiaan liittyy pitkäaikaisia ​​neurokognitiivisia sivuvaikutuksia.

Temotsolomidi on tehokas hoitoon Glioblastoma Multiforme (GBM) pelkästään sädehoitoon verrattuna. Vuoden 2013 meta-analyysi osoitti, että temotsolomidi pidentää eloonjäämistä ja viivästyttää etenemistä, mutta siihen liittyy sivuvaikutusten, kuten veren komplikaatioiden, väsymyksen ja infektioiden, lisääntyminen. Ihmisillä, joilla on toistuva GBM, temotsolomidia verrattaessa solunsalpaajahoitoon saattaa esiintyä paranemista etenemisajassa ja henkilön elämänlaadussa, mutta kokonaiselossaolo ei parane temotsolomidihoidolla. Todisteet viittaavat siihen, että ihmisillä, joilla on toistuvia korkealaatuisia glioomia ja jotka eivät ole aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa, temosolomidihoidon tai PCV: n (prokarvatsiini, lomustiini ja vinkristiini) välillä on samanlaisia ​​eloonjäämis- ja etenemisaikoja.

Mutaatioanalyysi 23 samasta potilaasta peräisin olevasta huonolaatuisesta glioomasta ja toistuvista kasvaimista on kiistänyt temotsolomidin hyödyt ja käytön. Tutkimus osoitti, että kun potilaiden alemman asteen aivokasvaimet poistetaan ja potilaita hoidetaan edelleen temotsolomidilla, kuusi kymmenestä kertaa toistuvista kasvaimista oli aggressiivisempia ja hankittu vaihtoehtoisia ja enemmän mutaatioita. Yksi viimeisistä kirjoittajista, Costello, totesi: "Mutaatioiden määrä kasvoi 20-50-kertaiseksi. Potilas, joka sai leikkauksen yksin ja jolla oli saattanut olla 50 mutaatiota alkuperäisessä kasvaimessa ja 60 uusiutumisessa. TMZ -hoitoa saaneilla potilailla saattaa olla 2000 mutaatiota uusiutumisessa. " Lisäksi uusien mutaatioiden todettiin sisältävän temozolomidin aiheuttamia mutaatioita. Tutkimus viittaa siihen, että temotsolomidia tiettyjen aivokasvainten hoitoon on harkittava perusteellisesti. Temozolomidin kohtuuton käyttö saattaa heikentää potilaiden ennustetta entisestään tai lisätä heidän taakkaansa. Temotsolomidin aiheuttamien mutaatioiden ja uusien yhdistelmämenetelmien ymmärtäminen voi olla lupaavaa.

Ennuste

Glioomien ennuste annetaan suhteessa siihen, minkä luokan (kuten Maailman terveysjärjestön pisteytys) kasvain potilaalla on. Tyypillisesti jokaisella WHO: n asteen I yläpuolella esiintyvällä kasvaimella (eli pahanlaatuisella kasvaimella, ei hyvänlaatuisella kasvaimella) on ennuste, joka johtaa lopulliseen kuolemaan ja vaihtelee vuosista (WHO: n luokka II/III) kuukausiin (WHO: n luokka IV). Ennuste voidaan antaa myös solutyypin perusteella, mikä voi myös vaikuttaa ennusteeseen.

Huono arvosana

Huonolaatuisille kasvaimille ennuste on hieman optimistisempi. Potilaat, joilla on diagnosoitu heikkolaatuinen gliooma, kuolevat 17 kertaa todennäköisemmin kuin vastaavat potilaat väestössä. Ikästandardoitu 10 vuoden suhteellinen eloonjäämisaste oli 47%. Eräässä tutkimuksessa raportoitiin, että huonolaatuisilla oligodendroglioomapotilailla eloonjäämisen mediaani on 11,6 vuotta; toinen raportoi keskimääräisen eloonjäämisen 16,7 vuotta. Valitettavasti noin 70% huonolaatuisista (WHO-luokka II) etenee korkealaatuisiin kasvaimiin 5-10 vuoden kuluessa

Korkea arvosana

Tämä ryhmä käsittää anaplastiset astrosytoomat ja glioblastooma multiforme . Kun anaplastisten (WHO: n luokka III) glioomien kokonaiseloonjäämisajan mediaani on noin 3 vuotta, glioblastooma multiforme -laitteen keskimääräinen eloonjäämisen mediaani on c. 15 kuukautta.

Leikkauksen jälkeinen tavanomainen päivittäinen sädehoito parantaa eloonjäämistä aikuisilla, joilla on hyvä toiminnallinen hyvinvointi ja hyvälaatuinen gliooma verrattuna ei leikkauksen jälkeiseen sädehoitoon. Hypofraktioidulla sädehoidolla on samanlainen selviytymisteho kuin perinteisellä sädehoidolla, erityisesti 60 -vuotiailla ja sitä vanhemmilla glioblastoomaa sairastavilla henkilöillä.

Hajanainen luontainen pontine -gliooma

Pääartikkeli: Hajanainen luontainen pontine -gliooma

Diffuusiinen luontainen pontine -gliooma vaikuttaa ensisijaisesti lapsiin, yleensä 5–7 -vuotiaita. Keskimääräinen eloonjäämisaika DIPG: n kanssa on alle 12 kuukautta. Leikkaus kasvaimen poistamiseksi ei yleensä ole mahdollista tai suositeltavaa DIPG: lle. Luonteensa vuoksi nämä kasvaimet tunkeutuvat diffuusisti koko aivokannalle ja kasvavat normaalien hermosolujen väliin. Aggressiivinen leikkaus aiheuttaisi vakavia vaurioita hermorakenteille, jotka ovat elintärkeitä käsien ja jalkojen liikkeelle, silmien liikkeelle, nielemiselle, hengitykselle ja jopa tajunnalle. Lääkekandidaattien oikeudenkäynnit ovat epäonnistuneet. Sairautta hoidetaan ensisijaisesti pelkällä sädehoidolla.

IDH1- ja IDH2- mutatoitunut gliooma

Potilailla, joilla on gliooma, joka kantaa mutaatioita joko IDH1: ssä tai IDH2: ssa, on suhteellisen suotuisa eloonjääminen verrattuna potilaisiin, joilla on gliooma ja villityypin IDH1/2- geenit. WHO: n luokan III glioomassa IDH1/2 -mutaation gliooman ennuste on keskimäärin ~ 3,5 vuotta, kun taas IDH1/2 -villityypin gliooman suorituskyky on huono, ja keskimääräinen eloonjäämisaste on keskimäärin. 1,5 vuotta. Glioblastoomassa ero on suurempi. Siellä IDH1/2 -villityypin glioblastooman kokonaiseloonjäämisajan mediaani on 1 vuosi, kun taas IDH1/2 -mutaation aiheuttaneen glioblastooman kokonaiseloonjäämisajan mediaani on yli 3 vuotta.

Viitteet

Ulkoiset linkit

Luokitus