Kilpirauhasen syöpä - Medullary thyroid cancer

Medullaarinen kilpirauhassyöpä
Muut nimet	MTC
Mikroskooppi medullaarisesta kilpirauhaskarsinoomasta amyloidikerrostumalla (kuvan vasemmalla puolella). Lähellä normaalia kilpirauhasen follikkelia näkyy myös (kuvan oikealla puolella). H & E-tahra .
Erikoisuus	ENT-leikkaus

Medullaarinen kilpirauhassyöpä on muoto kilpirauhassyöpä , joka on peräisin parafollicular solut (C-solut), jotka tuottavat hormonia kalsitoniini . Medullaariset kasvaimet ovat kolmanneksi yleisin kaikista kilpirauhassyövistä ja muodostavat yhdessä noin 3% kaikista kilpirauhassyöpätapauksista. MTC karakterisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1959.

Noin 25% medullaarisesta kilpirauhassyöpätapauksista on luonteeltaan geneettisiä , mikä johtuu RET-proto-onkogeenin mutaatiosta . Kun MTC esiintyy itsestään, sitä kutsutaan satunnaiseksi medullaariseksi kilpirauhassyöväksi (SMTC). Medullaarinen kilpirauhassyöpä nähdään ihmisillä, joilla on useita endokriinisia kasvaimia, tyypit 2A ja 2B . Kun medullaarista kilpirauhassyöpää esiintyy ilman muita hormonaalisia kasvaimia, sitä kutsutaan familiaaliseksi medullaariseksi kilpirauhassyöväksi (FMTC).

Merkit ja oireet

Metastaattisen medullaarisen kilpirauhaskarsinooman suurin kliininen oire on ripuli ; joskus potilaalla on punoitusjaksoja . Molempia esiintyy erityisesti maksan etäpesäkkeiden yhteydessä , ja kumpikin oire voi olla taudin ensimmäinen ilmenemismuoto. Medullaarisessa kilpirauhaskarsinoomassa esiintyvä punoitus ei ole erotettavissa karsinoidioireyhtymään liittyvästä punoituksesta . MTC: ssä punoitus, ripuli ja kutina (kutina) johtuvat kalsitoniinigeenituotteiden (kalsitoniinin tai kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin ) kohonneista tasoista . Vertailun vuoksi karsinoidioireyhtymässä havaittu punoitus ja ripuli aiheutuvat kiertävän serotoniinin kohonneista tasoista.

Medullaarinen kilpirauhaskarsinooma voi myös tuottaa kilpirauhasen kyhmyn ja suurentuneet kohdunkaulan imusolmukkeet.

Medullaarisen kilpirauhaskarsinooman leviämispaikkoihin kuuluvat paikalliset imusolmukkeet kaulassa, imusolmukkeet rintakehän keskiosassa ( mediastinum ), maksa, keuhkot ja luu. Levitä muille sivustoille, kuten iholle tai aivoille, mutta se on harvinaista.

Genetiikka

Mutaatioita (DNA-muutoksia), että RET proto-onkogeeni , joka sijaitsee kromosomissa 10, johtavat ilmentymisen on mutatoidun reseptorityrosiinikinaasin proteiini, jota kutsutaan RET (uudelleen järjestetyssä aikana transfektio). RET on mukana solujen kasvun ja kehityksen säätelyssä ja sen ituradan mutaatio on vastuussa melkein kaikista perinnöllisistä tai perinnöllisistä medullaarisista kilpirauhassyöpätapauksista. Sen ituradan mutaatio voi myös olla vastuussa hyperparatyreoosin ja feokromosytooman kehittymisestä . Perinnöllinen medullaarinen kilpirauhassyöpä periytyy autosomaalisena hallitsevana piirteenä, mikä tarkoittaa, että sairastuneen vanhemman jokaisella lapsella on 50% todennäköisyys periä mutantti RET-proto-onkogeeni sairastuneelta vanhemmalta. DNA-analyysi mahdollistaa mutanttigeenin kantavien lasten tunnistamisen; kilpirauhasen kirurginen poisto mutanttigeeniä kantavilla lapsilla on parantavaa, jos koko kilpirauhanen poistetaan varhaisessa iässä ennen kasvaimen leviämistä. Lisäkilpirauhasen kasvaimet ja feokromosytoomat poistetaan, kun ne aiheuttavat kliinisiä oireita. Perinnöllinen medullaarinen kilpirauhaskarsinooma tai moninkertainen endokriininen neoplasia ( MEN2 ) on noin 25% kaikista medullaarisista kilpirauhaskarsinoomista.

75 prosenttia medullaarisesta kilpirauhaskarsinoomasta esiintyy henkilöillä, joilla ei ole tunnistettavissa olevaa suvuhistoriaa, ja sille annetaan termi "satunnainen". Yksilöt, joille kehittyy satunnainen medullaarinen kilpirauhaskarsinooma, ovat yleensä vanhempia ja heillä on laajempi sairaus alkuvaiheessa kuin joilla on sukututkimus (seulonta aloitetaan todennäköisesti varhaisessa iässä perinnöllisessä muodossa). Noin 25-60%: lla satunnaisista medullaarisista kilpirauhaskarsinoomista on RET-proto-onkogeenin somaattinen mutaatio (sellainen, joka esiintyy yhdessä "parafollikulaarisessa" solussa). Tämän mutaation oletetaan olevan aloitustapahtuma, vaikka syitä voi olla vielä tuntemattomia.

Tussit

Vaikka kalsitoniinin kohonnut seerumipitoisuus ei ole haitallista, se on hyödyllinen markkerina, joka voidaan testata veressä .

Toinen markkeri, karsinoembryoninen antigeeni (CEA), jota tuottaa myös medullaarinen kilpirauhaskarsinooma, vapautuu vereen ja on käyttökelpoinen seerumina tai verikasvainmarkkerina . Yleensä seerumin CEA-mittaus on vähemmän herkkä kuin seerumin kalsitoniini kasvaimen läsnäolon havaitsemiseksi, mutta sillä on vähemmän vaihtelua minuutista minuuttiin ja se on siksi käyttökelpoinen kasvaimen massan indikaattorina.

Diagnoosi

Medullaarinen kilpirauhassyöpä ultraäänellä tyypillisillä pienillä kalkkeilla (nuolet)

Diagnoosi suoritetaan ensisijaisesti kilpirauhasen vaurion hienon neulan avulla sen erottamiseksi muun tyyppisistä kilpirauhasen vaurioista. Mikroskooppinen tutkimus osoittaa amyloidisen strooman, jossa on parafollikulaaristen solujen hyperplasia.

Hoito

Leikkaus ja sädehoito ovat olleet medullaarisen kilpirauhaskarsinooman tärkeimmät hoidot. Metanefriinien pitoisuus plasmassa tulisi tarkistaa ennen kirurgisen kilpirauhasen poiston tekemistä feokromosytooman läsnäolon arvioimiseksi, koska 25 prosentilla ihmisistä, joilla on keskisuuri kilpirauhassyöpä, on perinnöllinen muoto MEN2A- oireyhtymästä. Diagnosoimaton feokromosytooma johtaa erittäin korkeaan verenpainekriisin ja mahdollisesti kuoleman intraoperatiiviseen riskiin.

Leikkaus

MTC: n leikkaus, jossa keski-imusolmukkeet ja kilpirauhanen poistettiin

Kokonaiskilpirauhasen poisto kaksoiskaulan leikkauksella on kultainen standardi medullaarisen kilpirauhassyövän hoidossa, ja se on kaikkein lopullisin keino parantaa parannuskeinoa potilailla, joilla ei ole etäisiä etäpesäkkeitä tai joilla ei ole laajaa solmuonteloa. Leikkauksen riskejä ovat ääniohjauksen menetys, korjaamattomat hermovauriot, kuolema tai tarve toiseen leikkaukseen jäljellä olevien sairaiden imusolmukkeiden puhdistamiseksi, jos vartiosolmukebiopsia oli positiivinen syöpäleviä varten. Laaja leikkaus voi olla tehokas, kun tila havaitaan aikaisin, mutta uusiutumisriski on edelleen olemassa, etenkin potilailla, joilla on useita positiivisia imusolmukkeita tai ekstrakapsulaarinen hyökkäys. Noin puolella potilaista on etäpesäkkeitä alueellisiin imusolmukkeisiin diagnoosin aikaan.

Euroopan hormonaalisten kirurgien seura on julkaissut suosituksia tämän tilan hallitsemiseksi geenikantajilla. Leikkauksen ajoitus riippuu läsnä olevan mutaation tyypistä. Suurimman riskiryhmän omaaville suositellaan leikkausta ensimmäisen elinvuoden aikana. Pienemmissä riskitapauksissa leikkaus voi viivästyä kymmenen vuoden ikään saakka, tarkka ajoitus riippuu mutaatiosta ja muista tekijöistä.

Säteily

Ulkoista sädehoitoa suositellaan, kun alueellisen uusiutumisen riski on suuri, jopa optimaalisen kirurgisen hoidon jälkeen. Tässä tutkimuksessa potilaita, joita hoidettiin ulkoisella sädehäiriöllä, verrattiin kontrolliryhmään. Säteilyn taudin hallinta oli paljon parempi ryhmässä, joka sai säteilyä. Tutkimuksen kirjoittajat [14] kirjoittivat: "40: llä korkean riskin potilaalla (mikroskooppinen jäännössairaus, ekstraglandulaarinen hyökkäys tai imusolmukkeiden osallistuminen) paikallinen / alueellinen uusiutumisvapausaste oli 86% 10 vuoden aikana postoperatiivisen ulkoisen säteilyn kanssa (25 potilailla) ja 52% niillä, joilla ei ole leikkauksen jälkeistä ulkoista säteilyä (p = 0,049). Paikallisen / alueellisen kasvaimen hallinnan optimoimiseksi jatkamme siksi ulkoisen säteilysäteilyn tarjoamista potilaille, joilla on suuri paikallisen / alueellisen uusiutumisen riski. "

Toisin kuin muut erilaistuneet kilpirauhaskarsinoomat, radiojodihoidolla ei ole merkitystä medullaarisen tyypin sairaudessa.

Proteiinikinaasin estäjät

Kliiniset tutkimukset proteiinikinaasi-inhibiittoreista , jotka estävät medullaaristen syöpäsolujen kehittymiseen ja kasvuun osallistuvia epänormaaleja kinaasiproteiineja, osoittivat selkeää todistetta vasteesta 10-30%: lla potilaista. Suurimmalla osalla vastanneista kasvainten massa on laskenut alle 30%, mutta vastaukset ovat olleet kestäviä; vastaukset ovat olleet vakaita yli 3 vuoden ajan. Tämän lääkeryhmän suurimpia sivuvaikutuksia ovat verenpaine, pahoinvointi, ripuli, jotkut sydämen sähköiset poikkeavuudet ja tromboottiset tai verenvuodot.

Vandetanib , kauppanimi Caprelsa, oli ensimmäinen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä lääke (huhtikuu 2011) myöhäisen vaiheen (metastaattisen) medullaarisen kilpirauhassyövän hoitoon aikuisilla potilailla, jotka eivät ole oikeutettuja leikkaukseen.

Yhdysvaltojen FDA myönsi Cabozantinibille , kauppanimi Cometriq, myyntiluvan (marraskuu 2012) tälle käyttöaiheelle. Kabotsantinibia, joka on voimakas RET-, MET- ja VEGF-estäjä, arvioitiin kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Sen osoitettiin parantavan kokonaiselossaoloa 5 kuukaudella hoidetussa kohortissa vs. lumelääke, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kabotsantinibi oli kuitenkin erityisen tehokas potilailla, joilla oli RET M918T -mutaatio, pidentäen kokonaiselossaoloa noin kahdella vuodella, kaksinkertaistamalla eloonjäämisen verrattuna hoitamattomaan potilaaseen (4 vuotta vs. 2 vuotta). Kabotsantinibihoito vaati paljon annoksen pienentämistä sivuvaikutusten lieventämiseksi. On ehdotettu, että 140 mg: n koeannos oli liian suuri, etenkin alemman kehon massaa sairastavilla potilailla. Meneillään olevat tutkimukset on suunniteltu optimaalisten annostelujärjestelmien tunnistamiseksi. Aktiivisuutta on havaittu käytännössä annoksilla 1,2 mg / kg.

Ennuste

Lähteestä riippuen 5 vuoden eloonjäämisaste medullaarisessa kilpirauhassyövässä on 80%, 83% tai 86% ja 10 vuoden eloonjäämisaste 75%.

Syövän kokonaisvaiheessa vaiheisiin I - IV viiden vuoden eloonjäämisaste on 100% vaiheessa I, 98% vaiheessa II, 81% vaiheessa III ja 28% vaiheessa IV. MTC: n ennuste on huonompi kuin follikulaarisen ja papillaarisen kilpirauhassyövän, kun se on metastasoitunut (levinnyt) kilpirauhasen ulkopuolelle.

Kalsitoniini- ja karsinoembryoniantigeenipitoisuuden (CEA) veressä mittaamisen ennustearvoa tutkittiin 65 MTC-potilaalla, joilla oli poikkeava kalsitoniinitaso leikkauksen jälkeen (kokonaiskilpirauhasen poisto ja imusolmukkeiden dissektio). Ennuste korreloi nopeudella, jolla leikkauksen jälkeinen kalsitoniinikonsentraatio kaksinkertaistuu, jota kutsutaan kalsitoniinin kaksinkertaistumisajaksi (CDT) eikä pre- tai postoperatiiviseen absoluuttiseen kalsitoniinitasoon:

• CDT alle 6 kuukautta: 3 potilasta 12: sta (25%) selviytyi 5 vuotta. Yksi potilas 12: sta (8%) selviytyi 10 vuotta. Kaikki kuoli 6 kuukaudesta 13,3 vuoteen.
• CDT 6 kuukauden ja 2 vuoden välillä: 11 potilasta 12: sta (92%) selviytyi 5 vuotta. Kolme potilasta kahdeksasta (37%) selviytyi 10 vuotta. 4 potilasta 12: sta (25%) selvisi tutkimuksen loppuun saakka.
• CDT yli 2 vuotta: 41 potilasta 41: stä (100%) oli elossa tutkimuksen lopussa. Näihin kuului yksi potilas, jonka kalsitoniini oli stabiili, ja 11 potilasta, joiden kalsitoniinitasot olivat laskussa.

Kalsitoniini kaksinkertaistumisaika oli parempi ennustaja MTC eloonjäämisen kuin CEA mutta seuraava molemmat testit on suositeltavaa.

Viitteet

Ulkoiset linkit