Onkolyyttinen virus - Oncolytic virus

Onkolyyttinen virus on virus, joka infektoi ensisijaisesti ja tappaa syöpäsoluja . Kun tartunnan saaneet syöpäsolut tuhoutuvat onkolyysillä , ne vapauttavat uusia tarttuvia viruspartikkeleita tai virioneja tuhoamaan jäljellä olevan kasvaimen. Onkolyyttisten virusten uskotaan paitsi aiheuttavan tuumorisolujen suoraa tuhoutumista , myös stimuloivan isännän kasvainten vastaisia immuunijärjestelmän vasteita.

Virusten potentiaali syöpälääkkeinä havaittiin ensimmäisen kerran 1900-luvun alussa, vaikka koordinoidut tutkimustyöt alkoivat vasta 1960-luvulla. Useita viruksia, mukaan lukien adenovirus , reovirus , tuhkarokko , herpes simplex , Newcastlen taudin virus ja vaccinia, on testattu kliinisesti onkolyyttisina aineina. Useimmat nykyiset onkolyyttiset virukset on suunniteltu kasvaimen selektiivisyyteen, vaikka on olemassa luonnollisesti esiintyviä esimerkkejä, kuten reovirus ja senecavirus , mikä johtaa kliinisiin kokeisiin .

Ensimmäinen kansallisen sääntelyviraston hyväksymä onkolyyttinen virus oli geneettisesti muuntamaton ECHO-7-kanta enterovirus RIGVIR , joka hyväksyttiin Latviassa vuonna 2004 ihon melanooman hoitoon ; hyväksyntä peruutettiin vuonna 2019. Onkolyyttinen adenovirus , geneettisesti muunnettu adenovirus nimeltä H101 , hyväksyttiin Kiinassa vuonna 2005 pään ja kaulan syövän hoitoon. Vuonna 2015 talimogeeni laherparepvec (OncoVex, T-VEC), onkolyyttinen herpesvirus, joka on modifioitu herpes simplex -virus, tuli ensimmäinen onkolyyttinen virus, joka on hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa pitkälle edenneen leikkaamattoman melanooman hoitoon .

Historia

Syövän regression ja virusten välistä yhteyttä on jo pitkään teoretisoitu, ja tapauskertomuksia regressiosta havaittiin kohdunkaulasyövässä , Burkitt -lymfoomassa ja Hodgkin -lymfoomassa immunisoinnin tai siihen liittyvän viruksen aiheuttaman infektion jälkeen 1900 -luvun alussa. Pyrkimykset syövän hoitoon immunisaation tai viroterapian avulla (tahallinen virustartunta) alkoivat 1900-luvun puolivälissä. Koska tekniikkaa mukautetun viruksen luomiseksi ei ollut olemassa, kaikki varhaiset ponnistelut keskittyivät luonnollisten onkolyyttisten virusten löytämiseen. 1960 -luvulla lupaava tutkimus sisälsi polioviruksen , adenoviruksen , Coxsackie -viruksen , ECHO -enteroviruksen RIGVIR ja muiden käytön. Varhaiset komplikaatiot olivat satunnaisia ​​hallitsemattoman infektion tapauksia (mikä johti merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen); myös immuunivaste kehittyy usein. Vaikka vaste ei ole suoraan haitallinen potilaalle, vaste tuhosi viruksen estäen sitä tuhoamasta syöpää. Varhaisissa ponnisteluissa havaittiin myös, että vain tiettyjä syöpiä voitaisiin hoitaa viroterapialla . Vaikka vastaus nähtiin, nämä vastaukset eivät olleet täydellisiä eivätkä kestäviä. Alalla virotherapy oli lähes luovuttu jonkin aikaa, koska tarvittava teknologia muuttaa viruksia ei ollut taas kemoterapiaa ja sädehoitoa teknologia nauttinut menestyi. Kuitenkin nyt, kun nämä tekniikat on kehitetty perusteellisesti ja syöpä on edelleen merkittävä kuolleisuuden syy, on edelleen tarvetta uusille syöpähoidoille, mikä herättää tämän kerran sivuun jääneen hoidon kiinnostuksen.

Herpes simplex -virus

Herpes simplex -virus (HSV) oli yksi ensimmäisistä viruksista, jotka on mukautettu hyökkäämään syöpäsoluja valikoivasti, koska se oli hyvin ymmärretty, helppo käsitellä ja suhteellisen vaaraton luonnollisessa tilassaan (vain aiheuttaa huuliherpesä ), joten se todennäköisesti aiheutti vähemmän riskejä. Herpes simplex -viruksen tyypin 1 (HSV-1) mutantista 1716 puuttuu molemmat ICP34.5-geenin kopiot, ja siksi se ei enää kykene replikoitumaan terminaalisesti erilaistuneissa ja jakautumattomissa soluissa, mutta tartuttaa ja aiheuttaa hajoamisen erittäin tehokkaasti syöpäsoluja, ja tämä on osoittautunut tehokkaaksi kasvaimia kohdentavaksi strategiaksi. Laaja valikoima in vivo syövän malleja, HSV1716 virus on aiheuttanut kasvaimen regressiota ja elonjäämisetua kertaa.

Vuonna 1996 Euroopassa myönnettiin ensimmäinen hyväksyntä kliiniseen tutkimukseen, jossa käytettiin onkolyyttistä virusta HSV1716. Vuodesta 1997 vuoteen 2003 kantaa HSV1716 injektoitiin kasvaimiin potilailla, joilla oli glioblastooma multiforme , erittäin pahanlaatuinen aivokasvain, jolla ei ollut todisteita toksisuudesta tai sivuvaikutuksista, ja joitain pitkäaikaisia ​​eloonjääneitä. Muissa turvallisuustutkimuksissa on käytetty HSV1716-hoitoa potilaiden hoitoon, joilla on melanooma ja pään ja kaulan okasolusyöpä . Sittemmin muut tutkimukset ovat osoittaneet, että HSV1716 -varianttien ulompi päällyste voidaan kohdistaa tietyntyyppisiin syöpäsoluihin ja sitä voidaan käyttää erilaisten lisägeenien toimittamiseen syöpäsoluihin, kuten geenejä vaarattoman aihiolääkkeen jakamiseksi syöpäsoluihin. vapautuu myrkyllisiä kemoterapiaa, tai geenejä, jotka komento tartunnan syöpäsolujen konsentraatti proteiini merkitty kanssa radioaktiivista jodia , niin että yksittäiset syövän solut tapetaan mikro-säteilyannosten sekä viruksen aiheuttama solujen hajoamista.

Myös muita HSV: hen perustuvia onkolyyttisiä viruksia on kehitetty ja niitä on kliinisissä tutkimuksissa. Yksi FDA: n hyväksymä kehittyneen melanooman hoitoon on Amgenin talimogeenilaherparepveekki .

Oncorine (H101)

Ensimmäinen onkoliittinen virus, jonka sääntelyvirasto hyväksyi, oli Shanghai Sunway Biotechin geneettisesti muunnettu adenovirus nimeltä H101 . Se sai viranomaisluvan vuonna 2005 Kiinan valtion elintarvike- ja lääkevirastolta (SFDA) pään ja kaulan syövän hoitoon. Sunwayn H101 ja hyvin samankaltaisia Onyx-15 ( dl 1520) on muokattu poistamaan viruksen puolustus mekanismi, joka toimii yhdessä normaalin ihmisen geeni p53 , joka on hyvin usein väärin säädellystä syöpäsoluissa. Huolimatta lupauksista varhaisesta in vivo laboratoriotyöstä, nämä virukset eivät tartuta erityisesti syöpäsoluja, mutta ne tappavat silti syöpäsoluja ensisijaisesti. Vaikka yleistä eloonjäämisastetta ei tiedetä, lyhyen aikavälin vasteprosentit kaksinkertaistuvat H101: n ja solunsalpaajahoidon osalta verrattuna pelkästään kemoterapiaan. Se näyttää toimivan parhaiten, kun se ruiskutetaan suoraan kasvaimeen ja kun siitä johtuvaa kuumetta ei tukahduteta. Systeeminen hoito (kuten infuusio suonensisäisen linjan kautta) on toivottavaa etäpesäkkeiden hoidossa. Sitä markkinoidaan nyt tuotenimellä Oncorine.

Toimintamekanismit

Immunoterapia

Syövän immunoterapian , kuten immuunitarkistuspisteen estäjien , edistymisen myötä onkolyyttisten virusten käyttöön on kiinnitetty enemmän huomiota kasvaimen vastaisen immuniteetin lisäämiseksi. Onkolyyttisten virusten ja immuunijärjestelmän välisessä vuorovaikutuksessa on kaksi pääasiallista näkökohtaa.

Immuniteetti esteenä

Suuri este onkolyyttisten virusten menestymiselle on potilaan immuunijärjestelmä, joka luonnollisesti yrittää deaktivoida minkä tahansa viruksen. Tämä voi olla erityinen ongelma laskimonsisäisessä injektiossa, jossa viruksen on ensin selviydyttävä vuorovaikutuksesta verikomplementin ja neutraloivien vasta -aineiden kanssa. On osoitettu, että kemoterapian aiheuttama immunosuppressio ja komplementtijärjestelmän esto voivat parantaa onkolyyttistä virushoitoa.

Olemassa oleva immuniteetti voidaan osittain välttää käyttämällä viruksia, jotka eivät ole tavallisia ihmisen patogeenejä. Tämä ei kuitenkaan estä myöhempää vasta -aineiden muodostumista. Jotkut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että esi-immuniteetti onkolyyttisille viruksille ei vähennä tehokkuutta merkittävästi.

Vaihtoehtoisesti virusvektori voidaan päällystää polymeerillä , kuten polyetyleeniglykolilla , suojaten sitä vasta -aineilta, mutta tämä estää myös viruspäällysteproteiinien tarttumisen isäntäsoluihin.

Toinen tapa auttaa onkolyyttisiä viruksia saavuttamaan syöpäkasvaimet laskimonsisäisen injektion jälkeen on piilottaa ne makrofagien (eräänlainen valkosolutyyppi) sisälle . Makrofagit siirtyvät automaattisesti kudosten tuhoamisalueille, erityisesti niille alueille, joilla happipitoisuus on alhainen ja jotka ovat tyypillisiä syövän kasvulle, ja niitä on käytetty menestyksekkäästi onkolyyttisten virusten toimittamiseen eturauhassyöpään eläimillä.

Immuniteetti liittolaisena

Vaikka se muodostaa esteen virusten inaktivoinnilla, potilaan immuunijärjestelmä voi toimia myös liittolaisena kasvaimia vastaan; infektio kiinnittää immuunijärjestelmän huomion kasvaimeen ja voi auttaa luomaan hyödyllisen ja pitkäaikaisen kasvaimenvastaisen immuniteetin. Tämä tuottaa lähinnä yksilöllisen syöpärokotteen .

Monet syövän spontaanin remission tapaukset on kirjattu. Vaikka syytä ei täysin ymmärretä, niiden uskotaan johtuvan äkillisestä immuunivasteesta tai infektiosta. Tämän ilmiön aikaansaamiseksi on käytetty syöpärokotteita (peräisin syöpäsoluista tai valikoiduista syövän antigeeneistä ) tai suoraa hoitoa ihosyöpäsairauksien immuunijärjestelmää stimuloivilla tekijöillä. Jotkut onkolyyttiset virukset ovat erittäin immunogeenisiä ja voivat tuumorin infektiolla saada aikaan tuumorin vastaisen immuunivasteen, erityisesti viruksia, jotka toimittavat sytokiinejä tai muita immuunijärjestelmää stimuloivia tekijöitä.

Virukset tartuttavat selektiivisesti kasvainsoluja, koska ne ovat antiviraalisen vasteen puutteellisia. Imlygic , heikennetty herpes simplex -virus , on geneettisesti kehitetty replikoitumaan ensisijaisesti kasvainsoluissa ja tuottamaan immuunivastetta aiheuttavia antigeenejä.

Villityyppisten virusten onkolyyttinen käyttäytyminen

Vaccinia -virus

Vaccinia -virus (VACV) on kiistatta menestynein elävä bioterapeuttinen aine, koska sillä on kriittinen rooli isorokon hävittämisessä , joka on yksi ihmiskunnan historian tappavimmista sairauksista. Kauan ennen isorokon hävittämiskampanjan käynnistämistä VACV: tä hyödynnettiin terapeuttisena aineena syövän hoidossa. Vuonna 1922 Levaditi ja Nicolau kertoivat, että VACV pystyi estämään eri kasvainten kasvua hiirillä ja rotilla. Tämä oli ensimmäinen virusonkolyysin osoitus laboratoriossa. Tämän viruksen osoitettiin myöhemmin infektoivan ja tuhoavan selektiivisesti tuumorisoluja suurella teholla samalla säästäen normaaleja soluja sekä soluviljelmissä että eläinmalleissa. Koska vaccinia -virus on pitkään tunnustettu ihanteelliseksi selkärankaksi rokotteille sen voimakkaan antigeenin esityskyvyn vuoksi, tämä yhdistyy hyvin sen luonnollisen onkolyyttisen aktiivisuuden kanssa onkolyyttisenä viruksena syövän immunoterapiassa .

Vesikulaarinen stomatiittivirus

Vesikulaarinen stomatiittivirus (VSV) on rabdovirus, joka koostuu viidestä geenistä, joita koodaa negatiivinen tunne, yksijuosteinen RNA-genomi. Luonnossa VSV tartuttaa hyönteisiä ja karjaa, jolloin se aiheuttaa suhteellisen paikallisen ja ei-kuolemaan johtavan sairauden. Tämän viruksen alhainen patogeenisyys johtuu suurelta osin sen herkkyydestä interferoneille, proteiiniluokalle, joka vapautuu kudoksiin ja verenkiertoon infektion aikana. Nämä molekyylit aktivoivat geneettisiä virusten vastaisia ​​puolustusohjelmia, jotka suojaavat soluja infektiolta ja estävät viruksen leviämisen. Kuitenkin vuonna 2000 Stojdl, Lichty et ai. osoitti, että näiden reittien viat tekevät syöpäsolut reagoimattomiksi interferonien suojaavaan vaikutukseen ja ovat siksi erittäin herkkiä VSV -infektiolle. Koska VSV: lle suoritetaan nopea sytolyyttinen replikaatiosykli, infektio johtaa pahanlaatuisen solun kuolemaan ja viruksen moninkertaistumiseen noin 1000-kertaiseksi 24 tunnin kuluessa. VSV on siksi erittäin sopiva terapeuttiseen käyttöön, ja useat ryhmät ovat osoittaneet, että systeemisesti annettu VSV voidaan toimittaa kasvainpaikkaan, jossa se replikoituu ja aiheuttaa taudin regressiota, mikä johtaa usein kestäviin parannuksiin. Viruksen heikentäminen suunnittelemalla matriisiproteiinin Met-51-deleetio poistaa lähes kaikki normaalien kudosten infektiot, mutta replikaatio kasvainsoluissa ei vaikuta.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä virus voi parantaa aivokasvaimia sen onkolyyttisten ominaisuuksien ansiosta.

Poliovirus

Poliovirus on luonnollinen invasiivinen neurotrooppinen virus , joten se on ilmeinen valinta valikoivaan replikaatioon hermosoluista johdetuissa kasvaimissa. Polioviruksella on plus-juosteinen RNA-genomi, jonka translaatio riippuu kudosspesifisestä sisäisestä ribosomien tulopaikasta (IRES) virusgenomin 5'-kääntämättömällä alueella, joka on aktiivinen hermosoluista peräisin olevissa soluissa ja mahdollistaa viruksen genomi ilman 5' -korkkia. Gromeier et ai. (2000) korvasi normaalin polioviruksen IRES rhinovirus IRES: llä, mikä muutti kudosspesifisyyttä. Tuloksena oleva PV1 (RIPO) -virus pystyi tuhoamaan selektiivisesti pahanlaatuiset glioomasolut jättäen normaalit hermosolut koskemattomiksi.

Reovirus

Reovirukset tartuttavat yleensä nisäkkäiden hengityselimiä ja suolistojärjestelmiä (nimi, joka on peräisin lyhenteestä, hengityselinten suolistossa esiintyvä orpovirus). Useimmat ihmiset ovat altistuneet reovirukselle aikuisuuteen mennessä; infektio ei kuitenkaan yleensä aiheuta oireita. Reoviruksen onkolyyttinen potentiaali vahvistettiin sen jälkeen, kun niiden oli havaittu lisääntyvän hyvin erilaisissa syöpäsolulinjoissa, hajottaen nämä solut.

Reolysin on reoviruksen formulaatio, joka on tarkoitettu erilaisten syöpien hoitoon, jotka ovat parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa.

Senecavirus

Senecavirus , joka tunnetaan myös nimellä Seneca Valley Virus, on luonnossa esiintyvä villityyppinen onkolyyttinen pikornavirus, joka löydettiin vuonna 2001 kudosviljelmän saastuttamana Genetic Therapy, Inc: ssä. Neotropix, Inc. nimellä NTX-010 syöpiin, joilla on neuroendokriinisiä piirteitä, mukaan lukien pienisoluinen keuhkosyöpä ja erilaiset kiinteät kasvaimet lapsilla.

RIGVIR

RIGVIR on lääke, jonka Latvian lääkevirasto hyväksyi vuonna 2004. Se hyväksyttiin myös Georgiassa ja Armeniassa . Se on villityypin ECHO-7, joka on echovirus- ryhmän jäsen . Echoviruksen mahdollisen käytön onkolyyttisenä viruksena syövän hoidossa löysi latvialainen tiedemies Aina Muceniece 1960- ja 1970 -luvuilla. Lääkkeen rekisteröimiseen käytetyt tiedot Latviassa eivät riitä hyväksynnän saamiseen sen käyttöön Yhdysvalloissa, Euroopassa tai Japanissa. Vuodesta 2017 lähtien ei ollut hyviä todisteita siitä, että RIGVIR olisi tehokas syövän hoito . ECHO-7: n valmistaja SIA LATIMA ilmoitti 19. maaliskuuta 2019 lääkkeen poistamisesta Latviasta, perustellen taloudellisia ja strategisia syitä ja riittämätöntä kannattavuutta. Kuitenkin useita päiviä myöhemmin tutkiva TV-ohjelma paljasti, että lääkevirasto oli suorittanut laboratoriokokeita injektiopulloille ja havainnut, että ECHO-7-viruksen määrä on paljon pienempi kuin valmistajan väittämä. Viraston laboratoriopäällikön mukaan "Se on kuin ostaisi sitruunamehua, mutta luulee, että sinulla on sitruunanmakuista vettä". Maaliskuussa 2019 ECHO-7: n jakelu Latviassa on lopetettu. Joidenkin potilaiden pyynnöstä hoitolaitokset ja lääkärit saivat rekisteröintitodistuksen keskeyttämisestä huolimatta jatkaa käyttöä.

Semliki Forest -virus

Semliki Forest -virus (SFV) on virus, joka luonnollisesti tartuttaa keskushermoston soluja ja aiheuttaa aivotulehduksen . Geenitekniikalla muoto on ennalta testattu kliinisesti kuin onkolyyttinen virus vastaan vakava aivokasvain tyyppi glioblastoma . SFV: tä muunnettiin geneettisesti mikroRNA -kohdesekvensseillä niin, että se replikoitui vain aivokasvainsoluissa eikä normaaleissa aivosoluissa. Muokattu virus pienensi kasvaimen kasvua ja pidentää aivokasvaimia sairastavien hiirten eloonjäämistä. Modifioidun viruksen havaittiin myös tappavan tehokkaasti ihmisen glioblastoomasyövän solulinjat.

Muut

Maraba virus , ensimmäinen tunnistettu Brasilian hiekkasääskiä, testataan kliinisesti.

Viralytics kehittää Coxsackievirusta A21 kauppanimellä Cavatak. Coxsackievirus A21 kuuluu Enterovirus C -lajeihin.

Suunnittelussa onkolyyttisiä viruksia

Suunnattu evoluutio

Innovatiivinen lähestymistapa lääkekehitykseen, jota kutsutaan " suunnatuksi evoluutioksi ", sisältää uusien virusvarianttien tai serotyyppien luomisen, jotka on suunnattu erityisesti tuumorisoluja vastaan ​​suunnatun valikointikierroksen avulla käyttäen suuria satunnaisesti generoitujen rekombinanttisten prekursorivirusten populaatioita. Alkuperäisen homologisen rekombinaatiovaiheen tuottama lisääntynyt biologinen monimuotoisuus tarjoaa suuren satunnaisen virusehdokkaiden joukon, joka voidaan sitten viedä läpi valikoituja vaiheita, joiden tarkoituksena on johtaa ennalta määritettyyn lopputulokseen (esim. Suurempi kasvainspesifinen aktiivisuus) ilman edeltävää tietoa tuloksena olevista virusmekanismeista. Tuloksena olevien onkolyyttisten virusten joukko voidaan sitten seuloa edelleen prekliinisissä malleissa, jotta voidaan valita onkolyyttinen virus, jolla on halutut terapeuttiset ominaisuudet.

Suunnattua evoluutiota sovellettiin ihmisen adenovirukseen , joka on yksi monista viruksista, joita kehitetään onkolyyttisinä aineina, luomaan erittäin selektiivinen ja silti tehokas onkolyyttinen rokote. Tämän prosessin tuloksena syntyi ColoAd1 (B -ryhmän adenovirusten uusi kimeerinen jäsen). Tämä adenovirus -serotyyppien Ad11p ja Ad3 hybridi osoittaa voimakkaammin ja kasvaimen selektiivisyyttä kuin kontrollivirukset (mukaan lukien Ad5, Ad11p ja Ad3), ja sen vahvistettiin tuottavan noin kaksi logia enemmän viruksen jälkeläisiä juuri eristetyssä ihmisen paksusuolen kasvainkudoksessa kuin vastaavassa normaalissa kudoksessa .

Vaimennus

Vaimentamiseen kuuluu virusgeenien tai geenialueiden poistaminen tuumorisoluissa käytettävien virustoimintojen poistamiseksi, mutta ei normaaleissa soluissa, mikä tekee viruksesta turvallisemman ja kasvainspesifisemmän. Syöpäsoluilla ja viruksella tartunnan saaneilla soluilla on samankaltaisia ​​muutoksia solun signalointireiteillään, erityisesti niillä, jotka säätelevät solusyklin etenemistä . Virusgeeni, jonka tehtävänä on muuttaa reittiä, on välttämätön soluissa, joissa reitti on viallinen, mutta ei soluissa, joissa reitti on aktiivinen.

Entsyymit tymidiinikinaasi ja ribonukleotidireduktaasi soluissa ovat vastuussa DNA: n synteesistä ja ilmentyvät vain soluissa, jotka replikoituvat aktiivisesti. Näitä entsyymejä esiintyy myös tiettyjen virusten (esim. HSV, vaccinia) genomeissa ja ne mahdollistavat viruksen replikaation lepotilassa olevissa (ei-replikoituvissa) soluissa, joten jos ne inaktivoidaan mutaation avulla, virus pystyy replikoitumaan vain lisääntyvissä soluissa, kuten syöpäsolut.

Kasvaimen kohdentaminen

Kasvaimen selektiivisyyden luomiseksi on kaksi pääasiallista lähestymistapaa: transduktionaalinen ja ei-transduktionaalinen kohdentaminen.

• Transduktionaalinen kohdentaminen sisältää viruksen päällysteproteiinien muokkaamisen kohdistamaan kasvainsoluja samalla, kun vähennetään pääsyä ei-tuumorisoluihin. Tämä lähestymistapa tuumorin selektiivisyyteen on keskittynyt pääasiassa adenoviruksiin ja HSV-1: een, vaikka se on täysin elinkelpoinen muiden virusten kanssa.
• Ei-transduktionaalinen kohdentaminen sisältää viruksen genomin muuttamisen, jotta se voi replikoitua vain syöpäsoluissa, useimmiten osana viruksen vaimennusta.
  • Voidaan myös käyttää transkription kohdistamista, jossa virusgenomin kriittiset osat asetetaan kasvainspesifisen promoottorin hallintaan . Sopivan promoottorin tulisi olla aktiivinen kasvaimessa, mutta inaktiivinen useimmissa normaaleissa kudoksissa, erityisesti maksassa , joka on elin, joka altistuu eniten veressä syntyneille viruksille. Monet tällaiset promoottorit on tunnistettu ja tutkittu useiden syöpien hoitoon.
  • Samoin viruksen replikaatiota voidaan hienosäätää käyttämällä mikroRNA: iden (miRNA) keinotekoisia kohdepaikkoja tai miRNA -vaste -elementtejä (MRE). MiRNA: iden erilainen ilmentyminen terveiden kudosten ja kasvainten välillä sallii suunnitella onkolyyttisiä viruksia, jotka ovat syrjässä tietyistä kiinnostuksen kohteena olevista kudoksista, sallien samalla niiden replikaation kasvainsoluissa.

Kaksoiskohdistus sekä transduktionaalisella että ei-transduktionaalisella kohdistamismenetelmällä on tehokkaampi kuin mikään yksittäinen kohdistusmuoto yksin.

Toimittajan geenit

Viruksen lusiferaasin ilmentyminen hiiren kasvaimessa

Sekä laboratoriossa että klinikalla on hyödyllistä olla yksinkertainen tapa tunnistaa kokeellisella viruksella tartunnan saaneet solut. Tämä voidaan tehdä varustamalla virus " reportterigeeneillä ", joita ei normaalisti ole viruksen genomeissa ja jotka koodaavat helposti tunnistettavia proteiinimarkkereita. Yksi esimerkki tällaisista proteiineista on GFP ( vihreä fluoresoiva proteiini ), joka läsnä ollessaan tartunnan saaneissa soluissa aiheuttaa fluoresoivan vihreän valon lähettämisen sinisen valon stimuloimana. Tämän menetelmän etuna on, että sitä voidaan käyttää elävissä soluissa ja potilailla, joilla on pinnallisia tartunnan saaneita leesioita, ja se mahdollistaa nopean ei-invasiivisen vahvistuksen virusinfektiosta. Toinen esimerkki elävissä soluissa hyödyllisestä visuaalisesta markkerista on lusiferaasi , Firefly -entsyymi, joka lusiferiinin läsnä ollessa säteilee erikoiskameroilla havaittavaa valoa.

Vaccinia-viruksella infektoidut solut, jotka ilmentävät beeta-glukuronidaasia (sininen väri)

E. coli entsyymit beeta-glukuronidaasi ja beeta-galaktosidaasi voi myös koodata jotkut virukset. Nämä entsyymit voivat tiettyjen substraattien läsnä ollessa tuottaa voimakkaita värillisiä yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä infektoitujen solujen visualisoimiseksi ja myös geeniekspression kvantifioimiseksi.

Muutokset onkolyyttisen aktiivisuuden parantamiseksi

Onkolyyttisiä viruksia voidaan käyttää syöpiä vastaan ​​tavalla, joka täydentää tartunnan saaneiden solujen hajoamista.

Itsemurhageenit

Viruksia voidaan käyttää vektoreina itsemurhageenien toimittamiseen, koodaamalla entsyymejä, jotka voivat metaboloida erikseen annetun myrkyttömän aihiolääkkeen voimakkaaksi sytotoksiiniksi , joka voi diffundoitua ja tappaa naapurisoluja. Yksi tymidiinikinaasimurhageeniä koodaava herpes simplex -virus on edennyt vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin. Herpes simplex -viruksen tymidiinikinaasin fosforyloi aihiolääke , gansikloviiri, joka sisällytetään sitten DNA , estää DNA-synteesiä. Onkolyyttisten virusten kasvainselektiivisyys varmistaa, että itsemurhageenit ilmentyvät vain syöpäsoluissa, mutta "sivullisen vaikutus" ympäröiviin kasvainsoluihin on kuvattu useilla itsemurhageenijärjestelmillä.

Angiogeneesin tukahduttaminen

Angiogeneesi (verisuonten muodostuminen) on olennainen osa suurten kasvainmassojen muodostumista. Angiogeneesiä voi estää useiden geenien ilmentyminen, jotka voidaan toimittaa syöpäsoluihin virusvektoreissa , mikä johtaa angiogeneesin tukahduttamiseen ja hapen nälkään kasvaimessa. Solujen infektio viruksilla, jotka sisältävät angiostatiinin ja endostatiinin synteesin geenit, esti kasvainten kasvua hiirillä. Kasvaimenvastaista aktiivisuutta on osoitettu rekombinantti vaccinia-viruksessa, joka koodaa anti-angiogeenistä terapeuttista vasta-ainetta ja jossa on HSV1716-variantti, joka ilmentää angiogeneesin estäjää.

Radiojodi

Adenoviruksen NIS -geenin ilmentyminen hiiren kasvaimessa (sijaitsee hiusristikossa) viruksen laskimonsisäisen annostelun jälkeen (vasen) verrattuna tartuttamattomaan kontrollihiireen (oikea)

Lisäys natrium-jodidia symportteri (NIS) geenin viruksen genomiin aiheuttaa infektoitujen kasvainsolujen ilmaista NIS ja kerääntyä jodia. Yhdistettynä radiojodihoitoon se mahdollistaa kasvaimen paikallisen sädehoidon, jota käytetään kilpirauhassyövän hoitoon. Radiojodilla voidaan myös visualisoida viruksen replikaatio kehossa gamma -kameran avulla . Tätä lähestymistapaa on käytetty menestyksekkäästi prekliinisesti adenoviruksen, tuhkarokkoviruksen ja vacciniaviruksen kanssa.

Hyväksytyt terapeuttiset aineet

• Talimogene laherparepvec ( OncoVEX GM-CSF ), eli T-vec, jota Amgen , suorittanut vaiheen III tutkimusta kehittyneen melanooman maaliskuu 2013. Lokakuussa 2015 FDA hyväksytty T-VEC, tuotenimi Imlygic , hoitoon melanoomasta potilailla, joilla on leikkauskelvoton kasvain. siitä tuli ensimmäinen hyväksytty onkolyyttinen aine länsimaissa. Se perustuu herpes simplex -virukseen (HSV-1). Sitä on myös testattu haiman syövän vaiheen I tutkimuksessa ja pään ja kaulan syövän vaiheen III tutkimuksessa yhdessä sisplatiinikemoterapian ja sädehoidon kanssa.

Onkolyyttiset virukset yhdessä nykyisten syöpähoitojen kanssa

Onkolyyttiset virukset ovat usein olleet lupaavimpia perinteisten syöpähoitojen yhteydessä, koska yhdistelmähoidot toimivat synergistisesti ilman ilmeisiä kielteisiä vaikutuksia.

Kliiniset tutkimukset

Onyx-015 ( dl 1520) kokeiltiin yhdessä kemoterapian kanssa ennen kuin se lopetettiin 2000-luvun alussa. Yhdistelmähoito antoi suuremman vasteen kuin kumpikaan hoito yksin, mutta tulokset eivät olleet täysin vakuuttavia. Vaccinia-virusta GL-ONC1 tutkittiin kokeessa yhdistettynä kemo- ja sädehoitoon Standard Care -hoitona potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu pään ja kaulan syöpä. Herpes simplex -virusta, adenovirusta, reovirusta ja hiiren leukemiavirusta tutkitaan myös osana yhdistelmähoitoja.

Esikliininen tutkimus

Chen et ai. (2001) käyttivät eturauhasen spesifistä adenovirusta CV706 yhdessä eturauhassyövän sädehoidon kanssa hiirillä. Yhdistetty hoito johti solukuoleman synergistiseen lisääntymiseen sekä viruspurskeen merkittävään kasvuun (kustakin soluhajotuksesta vapautuneiden viruspartikkeleiden määrä). Viruksen spesifisyydessä ei havaittu muutoksia.

SEPREHVIR (HSV-1716) on myös osoittanut synergiaa prekliinisessä tutkimuksessa, kun sitä käytetään yhdessä useiden syövän kemoterapioiden kanssa.

Angiogeneesin vastaisen lääkkeen bevasitsumabin (anti- VEGF- vasta-aine) on osoitettu vähentävän tulehdusvastetta onkolyyttiselle HSV: lle ja parantavan viroterapiaa hiirillä. Modifioidulla onkolyyttisellä vacciniaviruksella, joka koodaa yksiketjuista anti-VEGF-vasta-ainetta (jäljittelee bevasitsumabia ), osoitettiin olevan merkittävästi parempi kasvaimenvastainen aktiivisuus kuin vanhemman viruksella eläinmalleissa.

Kaunokirjallisuudessa

Tieteiskirjallisuudessa onkolyyttisen viruksen käsite esiteltiin ensimmäisen kerran yleisölle Jack Williamsonin vuonna 1951 julkaistussa romaanissa Lohikäärmeen saari , vaikka Williamsonin kuvitteellinen virus perustui pikemminkin bakteriofagiin kuin nisäkäsvirukseen. Lohikäärmeen saari tunnetaan myös nimellä " geenitekniikka ".

Hollywood -elokuvan I Am Legend juoni perustuu oletukseen, että maailmanlaajuinen epidemia johtui syövän viruslääkkeestä.

Vuonna FOX TV-sarja House kausi 2 jakson 19 , -kanta Herpes simplex -viruksen osoitetaan pienentyneen maksakasvain.

Katso myös

• Tuhkarokkovirus, joka koodaa ihmisen kilpirauhasen natriumjodidisymporteria (MV-NIS)
• Onkolyyttinen AAV
• Onkovirus , virus, joka voi aiheuttaa syöpää

Viitteet

Lue lisää

Scholialla on profiili onkolyyttiselle virukselle (Q1560099) .