Viroterapia - Virotherapy
| Viroterapia | |
|---|---|
| Erikoisuus | virologia |
Virotherapy on hoito käyttää biotekniikan muuntaa viruksia osaksi terapeuttisia aineita kohdentamalla virusten sairauksien hoitoon. On olemassa kolme pääasiallista haarat virotherapy: syövän onkolyyttisiä viruksia , virusvektoreita varten geeniterapiaa ja virusten immunoterapiassa . Nämä haarat käyttävät kolmea erilaista hoitomenetelmää: geenin yliekspressio, geenin tyrmäys ja itsemurhageenin toimitus. Geenien yliekspressio lisää geneettisiä sekvenssejä, jotka kompensoivat tarvittavan geeniekspression alhaiset nollatasot. Geenin tyrmäys käyttää RNA-menetelmiä vaimentamaan tai vähentämään sairautta aiheuttavien geenien ilmentymistä. Itsemurhageenin toimitus tuo mukanaan geneettisiä sekvenssejä, jotka aiheuttavat apoptoottisen vasteen soluissa, yleensä syöpäkasvujen tappamiseksi. Hieman erilaisessa yhteydessä viroterapia voi myös viitata laajemmin virusten käyttöön tiettyjen sairauksien hoitoon tappamalla taudinaiheuttajia.
Historia
Chester M.Sutham , Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin tutkija , aloitti virusten tutkimuksen mahdollisina syövän hoitoaineina.
Onkolyyttinen viroterapia
Onkolyyttinen viroterapia ei ole uusi idea-jo 1950-luvun puolivälissä lääkärit huomasivat, että syöpäpotilailla, jotka kärsivät ei-sukuisesta virusinfektiosta tai jotka oli rokotettu äskettäin, oli merkkejä parantumisesta; tämä on suurelta osin johtuvan tuotannon interferoni ja kasvaimen nekroosi tekijät virusinfektioiden, mutta onkolyyttisiä virukset ovat suunniteltu siten, että selektiivisesti kohde ja hajottamaan vain syöpäsoluja.
1940- ja 1950 -luvuilla suoritettiin eläinmalleissa tutkimuksia virusten käytön arvioimiseksi kasvainten hoidossa . 1940–1950 -luvulla aloitettiin joitakin varhaisimpia ihmisen kliinisiä kokeita onkolyyttisten virusten kanssa.
Mekanismi
Uskotaan, että onkolyyttinen virus saavuttaa tavoitteensa kahdella mekanismilla: kasvainsolujen selektiivinen tappaminen sekä isännän immuunijärjestelmän rekrytointi . Yksi syövän hoidon suurimmista haasteista on löytää hoitoja, jotka kohdistuvat kasvainsoluihin jättäen huomiotta ei-syöpäiset isäntäsolut. Virukset valitaan, koska ne voivat kohdistaa syöpäsolujen ilmentämiä tiettyjä reseptoreita, jotka mahdollistavat viruksen pääsyn. Yksi esimerkki tästä on kohdentaminen CD46 on multippeli myelooma soluihin tuhkarokko -virus. Näiden reseptorien ilmentyminen lisääntyy usein kasvainsoluissa. Viruksia voidaan myös suunnitella kohdistamaan kasvainsolujen tiettyjä reseptoreita. Kun virukset ovat päässeet kasvainsoluun, kasvainsolujen nopea kasvu ja jakautuminen sekä kasvainsolujen heikentynyt kyky taistella viruksia vastaan tekevät niistä edullisia viruksen replikaatioon verrattuna ei-kasvainsoluihin. Virusten replikaatio kasvainsoluissa saa tuumorisolut lyysiin tappamaan ne ja vapauttamaan myös signaalin, joka aktivoi isännän oman immuunijärjestelmän ja voittaa immunosuppression . Tämä tapahtuu häiritsemällä kasvainsolujen mikroympäristöä , joka estää isäntä -immuunisolujen tunnistamisen. Tuumoriantigeenejä ja vaaroihin liittyviä molekyylikuvioita vapautuu myös hajoamisprosessin aikana, mikä auttaa rekrytoimaan isäntä immuunisoluja. Tällä hetkellä käytetään ja testataan monia viruksia, jotka kaikki eroavat kyvystään hajottaa soluja, aktivoida immuunijärjestelmää ja siirtää geenejä.
Kliininen kehitys
Vuodesta 2019 lähtien on tehty yli 100 kliinistä tutkimusta eri viruksista, syövistä, annoksista, reiteistä ja hallinnoista. Suurin osa työstä on tehty herpesvirus-, adenovirus- ja vaccinia -virusten kanssa, mutta muita viruksia ovat tuhkarokkovirus, coxsackievirus, poliovirus, newcastlen taudin virus ja paljon muuta. Testattuja jakelumenetelmiä ovat kasvainten sisäiset, suonensisäiset, vatsakalvon sisäiset ja muut. Kasvaintyyppejä, joita parhaillaan tutkitaan onkolyyttisten virusten kanssa, ovat keskushermoston kasvaimet, munuaissyöpä, pään ja kaulan syöpä, munasarjasyöpä ja paljon muuta. Onkolyyttinen viroterapia monoterapiana on myös testattu yhdessä muiden hoitojen kanssa, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, leikkaus ja immunoterapia.
Hyväksytty kliiniseen käyttöön
Vuonna 2015 FDA hyväksyi talimogeeni laherparepvecin , geneettisesti muokatun herpesviruksen, markkinoinnin melanoomaleesioiden hoitoon , joita ei voida leikata . vuodesta 2019 lähtien se on ainoa onkoliittinen virus, joka on hyväksytty kliiniseen käyttöön. Se ruiskutetaan suoraan vaurioon. Vuodesta 2016 lähtien ei ollut näyttöä siitä, että se pidentäisi melanoomaa sairastavien elämää tai estäisi etäpesäkkeitä. Viruksesta poistettiin kaksi geeniä-yksi, joka sulkee yksittäisen solun puolustuksen, ja toinen, joka auttaa virusta välttämään immuunijärjestelmää-ja geeni ihmisen GM-CSF: ää varten lisättiin. Lääke toimii replikoitumalla syöpäsoluissa aiheuttaen niiden puhkeamisen; se oli myös suunniteltu stimuloimaan immuunivastetta, mutta vuodesta 2016 lähtien tästä ei ollut näyttöä. Lääkkeen kehitti ja kehitti alun perin BioVex, Inc., ja sitä jatkoi Amgen , joka osti BioVexin vuonna 2011. Se oli ensimmäinen lännessä hyväksytty onkolyyttinen virus .
Muut
RIGVIR on viroterapian lääke, jonka Latvian tasavallan lääkevirasto hyväksyi vuonna 2004. Se on villityypin ECHO-7, joka on echovirusperheen jäsen. Echoviruksen mahdollisen käytön onkolyyttisenä viruksena syövän hoidossa löysi latvialainen tiedemies Aina Muceniece 1960- ja 1970 -luvuilla. Lääkkeen rekisteröimiseen käytetyt tiedot Latviassa eivät riitä hyväksynnän saamiseen sen käyttöön Yhdysvalloissa, Euroopassa tai Japanissa. Vuodesta 2017 lähtien ei ollut hyviä todisteita siitä, että RIGVIR olisi tehokas syövän hoito . Maaliskuun 19. päivänä 2019 ECHO-7: n valmistaja SIA LATIMA ilmoitti lääkkeen poistamisesta Latviasta, perustellen taloudellisia ja strategisia syitä ja riittämätöntä kannattavuutta. Kuitenkin useita päiviä myöhemmin tutkiva TV-ohjelma paljasti, että lääkevirasto oli suorittanut laboratoriokokeita injektiopulloille ja havainnut, että ECHO-7-viruksen määrä on paljon pienempi kuin valmistajan väittämä. Maaliskuussa 2019 ECHO-7: n jakelu Latviassa on lopetettu.
Haasteet ja tulevaisuuden näkymät
Vaikka onkolyyttiset virukset on suunniteltu kohdistamaan spesifisesti kasvainsoluja, on aina mahdollista, että kohdepohjaiset vaikutukset johtavat oireisiin, jotka yleensä liittyvät virukseen. Yleisin raportoitu oire on ollut flunssan kaltaisia oireita. Onkolyyttisenä viruksena käytetty HSV -virus on säilyttänyt alkuperäisen tymidiinikinaasigeeninsä, mikä mahdollistaa sen kohdistamisen antiretroviraaliseen hoitoon, jos aiheettomia sivuvaikutuksia ilmenee.
Muita haasteita ovat optimaalisen annostelumenetelmän kehittäminen joko suoraan tuumorikohtaan tai suonensisäisesti ja useiden kohtien kohdentamisen mahdollistaminen. Kliiniset tutkimukset sisältävät viruksen replikaation ja leviämisen seurannan käyttämällä erilaisia laboratoriotekniikoita optimaalisen hoidon löytämiseksi.
Toinen suuri haaste onkolyyttisten virusten käyttämisessä terapiassa on isännän luonnollisen immuunijärjestelmän välttäminen, mikä estää virusta tarttumasta kasvainsoluihin. Kun onkolyyttinen virus on tuotu isäntäjärjestelmään, terve isännän immuunijärjestelmä yrittää luonnollisesti taistella virusta vastaan. Tästä syystä, jos vähemmän viruksia pystyy saavuttamaan kohdealue, se voi heikentää onkolyyttisen viruksen tehoa. Tämä johtaa ajatukseen, että isännän immuunivasteen estäminen voi olla tarpeen hoidon alkuvaiheessa, mutta tähän liittyy turvallisuusongelmia. Näistä immunosuppressiota koskevista turvallisuusongelmista johtuen kliinisissä tutkimuksissa on suljettu pois potilaat, joilla on heikentynyt immuunivaste ja joilla on aktiivisia virusinfektioita.
Virusgeeniterapia
Virusgeeniterapia käyttää geneettisesti muokattuja virusvektoreita toimittamaan terapeuttisia geenejä soluihin, joilla on geneettisiä toimintahäiriöitä.
Mekanismi
Virusmateriaalin käyttö geenin toimittamiseen alkaa virusvektorin suunnittelusta. Vaikka virusvektorin molekyylimekanismi vaihtelee vektorista toiseen, on olemassa joitain yleisiä periaatteita.
Sairauksissa, jotka ovat toissijaisia geneettiselle mutaatiolle, joka aiheuttaa geenin puutteen, geeni lisätään takaisin sisään. Sairauksissa, jotka johtuvat geenin yliekspressiosta, viruksen geenitekniikka voidaan ottaa käyttöön geenin sammuttamiseksi. Virusgeeniterapia voidaan tehdä in vivo tai ex vivo. Ensimmäisessä tapauksessa virusvektori toimitetaan suoraan potilaan elimeen tai kudokseen. Myöhemmin haluttu kudos otetaan ensin talteen, muunnetaan geneettisesti ja siirretään sitten takaisin potilaalle. Geenin toimittamisen ja/tai soluihin integroitumisen molekyylimekanismit vaihtelevat käytetyn virusvektorin mukaan. Sen sijaan, että toimitettaisiin lääkkeitä, jotka vaativat useita ja jatkuvia hoitoja. Geenin toimittaminen voi luoda pitkäkestoisen solun, joka pystyy jatkuvasti tuottamaan geenituotetta.
Kliininen kehitys
Virusgeeniterapiaa on käytetty muutaman kerran onnistuneesti kliinisesti 2000-luvun jälkeen, erityisesti adenoon liittyvien virusvektoreiden ja kimeerisen antigeenireseptorin T-soluterapian kanssa.
Hyväksytty kliiniseen käyttöön
Adenoon liittyvä virus
Adenoon liittyvästä viruksesta valmistetut vektorit ovat yksi vakiintuneimmista tuotteista, joita käytetään nykyään kliinisissä tutkimuksissa. Se oli alun perin houkutteleva geeniterapian käyttöön, koska sen ei tiedetty aiheuttavan mitään sairautta yhdessä useiden muiden ominaisuuksien kanssa. Se on myös suunniteltu siten, että se ei replikoitu geenin toimittamisen jälkeen.
- Vuonna 2017 FDA hyväksytty Spark Therapeutics " Luxturna , AAV- vektori-geeniterapiatuotteen hoitoon RPE65 mutaation liittyvän verkkokalvon dystrofia aikuisilla. Luxturna on ensimmäinen Yhdysvalloissa hyväksytty geeniterapia monogeenisen häiriön hoitoon. Se on hyväksytty käytettäväksi EU: ssa vuodesta 2018.
- Vuonna 2019 FDA hyväksyi Zolgensman , AAV-vektoripohjaisen geeniterapiatuotteen selkärangan lihasatrofian hoitoon alle 2-vuotiailla lapsilla. Elokuussa 2019 se on maailman kallein hoito, jonka hinta on yli kaksi miljoonaa dollaria . Novartis hakee edelleen lääkkeen markkinoille saattamista EU: ssa vuodesta 2019 alkaen.
Muissa AAV-geeniterapiaan liittyvissä kliinisissä tutkimuksissa pyritään hoitamaan sairauksia, kuten hemofiliaa, sekä erilaisia neurologisia, sydän- ja lihassairauksia.
Kimeeriset antigeenireseptorin T -solut
Kimeerinen antigeenireseptorin T -solu (CAR T -solu) on eräänlainen immunoterapia, joka hyödyntää virusgeenin muokkausta. CAR -T -soluissa käytetään ex vivo -menetelmää, jossa T -lymfosyytit uutetaan ja valmistetaan viruksella, joka on tyypillisesti gammaretrovirus tai lentivirus tunnistamaan tiettyjä proteiineja solupinnoilla. Tämä saa T-lymfosyytit hyökkäämään soluihin, jotka ilmentävät ei-toivottua proteiinia. Tällä hetkellä kaksi hoitoa, Tisagenlecleucel ja Axicabtagene ciloleucel, ovat FDA: n hyväksymiä akuutin lymfoblastisen leukemian ja diffuusin suuren B-solulymfooman hoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan selvittelemässä sen mahdollisia hyötyjä kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa.
Muut
Vuonna 2012 Euroopan komissio hyväksyi Glyberan , AAV-vektoripohjaisen geeniterapiatuotteen aikuisten lipoproteiinilipaasipuutoksen hoitoon . Se oli ensimmäinen geeniterapia, joka hyväksyttiin EU: ssa. Lääke ei koskaan saanut FDA: n hyväksyntää Yhdysvalloissa, ja sen valmistaja uniQure lopetti sen vuonna 2017 kannattavuusongelmien vuoksi. Vuodesta 2019 lähtien sitä ei ole enää hyväksytty käytettäväksi EU: ssa.
Haasteet ja tulevaisuuden näkymät
Tällä hetkellä virusgeeniterapiassa on vielä monia haasteita. Immuunivaste virusgeeniterapioihin on haaste onnistuneelle hoidolle. Kuitenkin vasteet virusvektoreihin immuunijärjestelmän etuoikeutetuissa kohdissa, kuten silmässä, voivat olla heikentyneet verrattuna muihin kehon kohtiin. Kuten muissakin viroterapiamuodoissa, kohdepohjaisen genomin muokkaamisen estäminen on huolenaihe. Virusgeenien muokkaamisen lisäksi muiden genomin editointitekniikoiden, kuten CRISPR -geenin editoinnin, on osoitettu olevan tarkempia, ja ne voivat hallita paremmin geenien toimittamista. Kun genomin muokkaus tulee todellisuudeksi, on myös otettava huomioon tekniikan eettiset vaikutukset .
Virusimmunoterapia
Virusimmunoterapia on viruksen käyttö kehon immuunijärjestelmän stimuloimiseksi. Toisin kuin perinteiset rokotteet , joissa heikennettyä tai tapettua virusta/bakteeria käytetään immuunivasteen synnyttämiseen, viruksen immunoterapia käyttää geneettisesti muokattuja viruksia tietyn antigeenin esittämiseksi immuunijärjestelmälle. Tämä antigeeni voi olla mistä tahansa virus-/bakteerilajista tai jopa ihmisen tauti -antigeeneistä, esimerkiksi syöpäantigeeneistä.
Rokotteet ovat toinen viroterapian menetelmä, joka käyttää heikennettyjä tai inaktivoituja viruksia sairauden immuniteetin kehittämiseksi. Vaimennettu virus on heikentynyt virus, joka herättää isännässä luonnollisen immuunivasteen, jota ei useinkaan voida havaita. Isäntä kehittää myös mahdollisesti elinikäisen immuniteetin heikentyneen viruksen samankaltaisuuden vuoksi varsinaiseen virukseen. Inaktivoidut virukset ovat tapettuja viruksia, jotka esittävät isännälle antigeenin muodon. Pitkäaikainen immuunivaste on kuitenkin rajallinen.
Syövänhoito
Viruksen immunoterapia syövän yhteydessä stimuloi kehon immuunijärjestelmää taistelemaan paremmin syöpäsoluja vastaan. Syövän syiden ehkäisemisen sijasta, kuten perinteisesti rokotteiden yhteydessä voidaan ajatella, syöpää vastaan tarkoitettuja rokotteita käytetään syövän hoitoon. Mekanismi riippuu viruksesta ja hoidosta. Onkolyyttiset virukset, kuten edellisessä osassa on käsitelty, stimuloivat isännän immuunijärjestelmää vapauttamalla kasvaimeen liittyviä antigeenejä hajoamisen yhteydessä sekä häiritsemällä syövän mikroympäristöä, mikä auttaa heitä välttämään isännän immuunijärjestelmää. CAR T -solut, jotka mainittiin myös edellisessä osassa, on toinen viruksen immunoterapian muoto, joka käyttää viruksia immuunisolujen geneettiseen muokkaamiseen syöpäsolujen tappamiseksi.
Muut projektit ja tuotteet
Alkueläinten viroterapia
Viruksia on tutkittu keinona hoitaa alkueläinten aiheuttamia infektioita . Yksi tällaisista alkueläimistä, joita mahdolliset viroterapiahoidot ovat tutkineet, on Naegleria fowleri, joka aiheuttaa primaarisen amebisen meningoenkefaliitin (PAM). Tämän sairauden aiheuttavan eukaryoottin kuolleisuus on 95%ja sillä on yksi suurimmista tunnetuista patogeenisista kuolemista. Kemoterapeuttisilla aineilla, jotka kohdistuvat tähän amoeballe PAM: n hoitoon, on vaikeuksia ylittää veri-aivoesteet. Kuitenkin alkueläinten patogeenien (VVPP) virulenttien virusten ajama kehitys voi kyetä kehittämään virushoitoja, jotka voivat helpommin päästä käsiksi tähän eukaryoottiseen sairauteen ylittämällä veri-aivoesteen bakteriofaagien vastaavassa prosessissa . Nämä VVPP: t olisivat myös itsensä replikoituvia ja vaatisivat siksi harvinaista antamista pienemmillä annoksilla, mikä mahdollisesti vähentää myrkyllisyyttä. Vaikka nämä alkueläimen sairauden hoitomenetelmät voivat näyttää suurelta lupaukselta samalla tavalla kuin bakteriofagin virushoito, huomattava vaara on eukaryoottiseen patogeenisuuteen kykenevien virusten käytön evoluution seuraus. VVPP: llä on kehittyneet DNA: n lisäys- ja replikaatiomekanismit, jotka manipuloivat eukaryoottisia pintaproteiineja ja DNA: ta editoivia proteiineja. VVPP -tekniikan on siksi valvottava viruksia, jotka voivat kykyä mutaatioon ja siten sitoutumaan pintaproteiineihin ja manipuloimaan tartunnan saaneen isännän DNA: ta.
Katso myös
- Syöpä
- Geeniterapia
- Onkolyyttinen virus
- Vektori
- Virosomi , joka käyttää muokattuja viruksia lääkkeiden jakeluun
Viitteet
Lue lisää
- Ring, Christopher JA; Blair, Edward D. (2000). Geneettisesti muokatut virukset: kehitys ja sovellukset . Oxford: Bios. ISBN 978-1859961032. OCLC 45828140 .