Raloksifeeni - Raloxifene

Raloksifeeni
Raloksifeenin kemiallinen rakenne V.1.svg
Raloksifeenimolekyylipallo.png
Kliiniset tiedot
Kauppanimet Evista, Optruma, muut
Muut nimet Keoksifeeni; Faroksifeeni; LY-139481; LY-156758; CCRIS-7129
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a698007
Lisenssitiedot
Raskaus
luokka
Reitit
hallinnon 		Suun kautta
Huumeiden luokka Selektiivinen estrogeenireseptorimodulaattori
ATC-koodi
Oikeudellinen asema
Oikeudellinen asema
Farmakokineettiset tiedot
Biologinen hyötyosuus 2%
Sitoutuminen proteiineihin > 95%
Aineenvaihdunta Maksa , suolet ( glucuro-
nidaatio ); CYP450-järjestelmä ei ole mukana
Eliminaation puoliintumisaika Kerta-annos: 28 tuntia
Moniannos: 33 tuntia
Erittyminen Ulosteet
Tunnisteet
  • [6-hydroksi-2- (4-hydroksifenyyli) bentsotiofen-3-yyli] - [4- [2- (1-piperidyyli) etoksi] fenyyli] metanoni
CAS-numero
PubChem CID
IUPHAR / BPS
Huumeiden pankki
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
PDB-ligandi
CompTox-kojelauta ( EPA )
ECHA: n tietokortti 100,212,655 Muokkaa tätä Wikidatassa
Kemialliset ja fysikaaliset tiedot
Kaava C 28 H 27 N O 4 S
Moolimassa 473,59  g · mol -1
3D-malli ( JSmol )
  • O = C (c1c3ccc (O) cc3sc1c2ccc (O) cc2) c5ccc (OCCN4CCCCC4) cc5
  • InChI = 1S / C28H27NO4S / c30-21-8-4-20 (5-9-21) 28-26 (24-13-10-22 (31) 18-25 (24) 34-28) 27 (32) 19-6-11-23 (12-7-19) 33-17-16-29-14-2-1-3-15-29 / h4-13,18,30-31H, 1-3,14- 17H2  tarkistaa Y
  • Avain: GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N  tarkistaa Y
   (tarkista)

Raloksifeeni , jota myydään tuotenimellä Evista muun muassa on lääkitystä käytetään ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi osteoporoosin vuonna postmenopausaalisilla naisilla ja ne glukokortikoidien . Osteoporoosin kannalta se on vähemmän edullinen kuin bisfosfonaatit . Sitä käytetään myös vähentämään rintasyövän riskiä korkean riskin potilailla. Se otetaan suun kautta .

Yleisiä haittavaikutuksia ovat kuumat aallot , jalkakrampit , turvotus ja nivelkipu . Vakavia haittavaikutuksia voivat olla verihyytymät ja aivohalvaus . Käyttö raskauden aikana voi vahingoittaa vauvaa. Lääkitys voi pahentaa kuukautisten oireita . Raloksifeeni on selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori (SERM) ja sen vuoksi seka- agonisti - antagonisti ja estrogeenireseptorin (ER). Sillä on estrogeenisiä vaikutuksia luussa ja antiestrogeenisiä vaikutuksia rintoihin ja kohtuun .

Raloksifeeni hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1997. Se on saatavana geneerisenä lääkkeenä . Vuonna 2017 se oli 330. yleisimmin määrätty lääke Yhdysvalloissa, ja sillä oli yli 900 tuhatta reseptiä.

Lääketieteellinen käyttö

Raloksifeeni käytetään hoitoon ja ehkäisyyn osteoporoosi on postmenopausaalisilla naisilla. Sitä käytetään annoksena 60 mg / vrk sekä osteoporoosin ehkäisyyn että hoitoon. Joko osteoporoosin ehkäisyssä tai hoidossa ruokavalioon tulisi lisätä kalsiumia ja D-vitamiinia, jos päivittäinen saanti on riittämätön.

Raloksifeenia käytetään vähentämään rintasyövän riskiä postmenopausaalisilla naisilla. Sitä käytetään 60 mg / vrk -annoksena tähän käyttöaiheeseen. Kliinisessä raloksifeenitutkimuksessa (MORE) raloksifeeni vähensi kaiken tyyppisen rintasyövän riskiä 62%, invasiivisen rintasyövän riskiä 72% ja invasiivisen estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän riskiä 84%. Päinvastoin, se ei vähennä estrogeenireseptorigatiivisen rintasyövän riskiä. Ei ollut ilmeisiä eroja tehokkuudessa raloksifeenin MORE tutkimuksessa varten rintasyövän ehkäisyyn annoksella 60 mg / m 2 / päivä suhteessa 120 mg / m 2 / päivä. Kun tutkimus tamoksifeenin ja raloksifeeni (STAR) tutkimuksessa, 60 mg / päivä raloksifeeni oli 78% yhtä tehokas kuin 20 mg / päivä tamoksifeeni estää ei-invasiivisen rintasyövän. Naisilla, joiden estradiolipitoisuutta ei voida havaita (<2,7 pg / ml), on luonnostaan ​​pieni rintasyövän riski, ja toisin kuin naisilla, joilla estradiolipitoisuus on havaittavissa, heillä ei ole merkittävää hyötyä raloksifeenista rintasyöpäriskin vähentämisessä.

Vasta-aiheet

Raloksifeeni vasta vuonna imettäville naisille tai naisille, jotka ovat tai jotka voivat tulla raskaaksi . Se voi myös olla huolestuttava naisille, joilla on ollut tai on aiemmin ollut laskimotromboembolisia tapahtumia , mukaan lukien syvä laskimotromboosi , keuhkoembolia ja verkkokalvon laskimotromboosi .

Sivuvaikutukset

Raloksifeenin yleisiä haittavaikutuksia ovat kuumat aallot (25–28% vs. 18–21% lumelääkkeessä ), emättimen kuivuus ja jalkakrampit (yleensä lievät; 5,5% vs. 1,9% lumelääkkeessä). Raloksifeeni ei ole aiheuta rintojen arkuus , endometriumhyperplasia , kuukautisvuotoa tai kohdun limakalvon syöpä . Se ei näytä vaikuttavan kognitioon tai muistiin . Raloksifeeni on teratogeeni ; ts. se voi aiheuttaa kehityshäiriöitä, kuten syntymävikoja .

Raloksifeeni saattaa harvoin aiheuttaa vakavia verihyytymiä voi muodostua jalkojen , keuhkojen tai silmät . Muita kokeneita reaktioita ovat jalkojen turvotus / kipu, hengitysvaikeudet, rintakipu ja näön muutokset. Mustan laatikon varoitukset lisättiin raloksifeenin etikettiin vuonna 2007 varoittaen aivohalvauksen lisääntyneestä kuolemariskistä postmenopausaalisilla naisilla, joilla on dokumentoitu sepelvaltimotauti tai joilla on lisääntynyt riski suurten sepelvaltimotapahtumien suhteen, sekä syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian lisääntyneestä riskistä. . Raloksifeenin aiheuttama laskimotromboembolian riski lisääntyy moninkertaisesti postmenopausaalisilla naisilla ( RR = 3,1). Raloksifeenillä on pienempi tromboembolian riski kuin tamoksifeenilla. MORE-tutkimuksessa raloksifeeni aiheutti sydän- ja verisuonitapahtumien riskin vähenemisen 40% naisilla, joilla oli suurempi sepelvaltimotaudin riski , vaikka sydän- ja verisuonitapahtumat eivät vähentyneet koko ryhmässä.

Terveydenhuollon tutkimus- ja laatuviraston syyskuussa 2009 julkaisemassa raportissa ehdotetaan, että tamoksifeeni ja raloksifeeni, joita käytetään rintasyövän hoitoon, vähentävät merkittävästi invasiivista rintasyöpää keski-ikäisillä ja vanhemmilla naisilla, mutta lisäävät myös haittavaikutusten riskiä.

Äskettäin julkaistussa heinäkuussa 2016 julkaistussa ihmisraportissa viitataan siihen, että raloksifeeni voi tosiasiassa jossain vaiheessa myös stimuloida rintasyövän kasvua, mikä johtaa pitkälle edenneen rintasyöpätaudin vähenemiseen lääkkeen lopettamisen jälkeen.

Toisin kuin muut SERM: t, kuten tamoksifeeni , raloksifeenillä ei ole riskiä kohdun hyperplasiaan tai kohdun limakalvon syöpään ( RR = 0,8).

Raloksifeeni ei lisää rintakipua tai aristusta postmenopausaalisilla naisilla.

Yliannostus

Raloksifeenia on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa annosvälillä 30-600 mg / vrk, ja se siedettiin hyvin kaikilla annoksilla.

Farmakologia

Farmakodynamiikka

Vaikutusmekanismi

Raloksifeeni on selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori (SERM) ja näin ollen on sekoitettu agonisti ja antagonisti ja estrogeenireseptorin (ER) eri kudoksissa . Sillä on estrogeenistä vaikutusta joissakin kudoksissa, kuten luussa ja maksassa , ja antiestrogeenista vaikutusta muissa kudoksissa, kuten rinnat ja kohtu . Sen affiniteetti (K d ) että ERa- on noin 50 pM, joka on samanlainen kuin estradioli . Raloksifeenin on raportoitu olevan estradioliin nähden noin 8-34 % affiniteetista ERa: een ja 0,5-76% affiniteetista ERp: hen . Raloksifeeni toimii ERa: n osittaisena agonistina ja puhtaana ERp: n antagonistina . Toisin kuin klassinen keskeisten, raloksifeeni on agonisti G-proteiiniin kytketyn estrogeenireseptorin (GPER) ( EY 50 = 10-100 nM), joka on kalvon estrogeenireseptorin .

Kliiniset vaikutukset

Raloksifeeni antiestrogeenisina vaikutuksia maitorauhasiin on prekliinisissä tutkimuksissa . Mukaisesti, raloksifeeni vähentää rintojen tiheys on postmenopausaalisilla naisilla, tunnettu riskitekijä rintasyöpään . Se ei stimuloi kohdun postmenopausaalisilla naisilla, eikä se lisää kohonnut limakalvon sakeutumisen, emättimen verenvuodon , kohdun limakalvon liikakasvun tai kohdun limakalvon syövän riskiä . Samanaikaisesti raloksifeenillä on minimaalinen antiestrogeeninen vaikutus kohdussa premenopausaalisilla naisilla. Tämä voi johtua kohtuun riittämättömästä kohdun altistuksesta raloksifeenille näillä estrogeenirikkailla henkilöillä.

Premenopausaalisilla naisilla raloksifeeni lisää follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja estradiolin tasoja . Toisaalta postmenopausaalisilla naisilla raloksifeenin on havaittu vähentävän gonadotropiinien , luteinisoivan hormonin (LH) ja FSH: n tasoja, mutta ei vaikuttavan estradiolipitoisuuksiin. Raloksifeeni vähentää myös prolaktiinipitoisuutta postmenopausaalisilla naisilla. Miehillä raloksifeenin on havaittu estävän hypotalamuksen, aivolisäkkeen ja sukurauhanen akselin (HPG-akseli) ja siten nostavan testosteronin kokonaispitoisuutta . Sukupuolihormoneja sitovan globuliinipitoisuuden (SHBG) samanaikaisen nousun takia vapaat testosteronitasot pysyvät usein muuttumattomina miehillä raloksifeenihoidon aikana.

Raloksifeenillä on estrogeenisiä vaikutuksia maksan proteiinisynteesiin . Se lisää SHBG-tasoa sekä naisilla ennen menopausia ja postmenopausaalisilla naisilla että miehillä. Lääkitys vähentää kokonais- ja matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL) kolesterolin , C-reaktiivisen proteiinin , apolipoproteiini B : n ja homokysteiinin tasoja . Vastaavasti sillä on vain vähän vaikutusta triglyseridien ja suurtiheyksisten lipoproteiinien (HDL) tasoihin . Raloksifeenin on osoitettu estävän LDL-kolesterolin hapettumista in vitro . Lääkityksen on havaittu vähentävän insuliinimaista kasvutekijä 1 (IGF-1) -tasoa pre- ja postmenopausaalisilla naisilla sekä miehillä. Sen on myös havaittu lisäävän insuliinia muistuttavan kasvutekijää sitovan proteiini 3: n (IGFBP-3) tasoja pre- ja postmenopausaalisilla naisilla. Maksassa olevien estrogeenireseptorien aktivaation vuoksi raloksifeenilla on prokoagulointivaikutuksia , kuten fibrinogeenipitoisuuksien lasku ja muiden hyytymistekijöiden tasoihin vaikuttaminen . Näistä syistä raloksifeeni lisää tromboosiriskiä .

Raloksifeeni lisää luun mineraalitiheyttä postmenopausaalisilla naisilla, mutta vähentää sitä premenopausaalisilla naisilla. MORE-tutkimuksessa nikamamurtumien riski pieneni 30% ja luun mineraalitiheys lisääntyi selkärangassa (2,1% 60 mg: lla, 2,4% 120 mg: lla) ja reisiluun kaulassa (2,6% 60 mg: lla, 2,7% % annoksella 120 mg). Se on todettu olevan estrogeenisiä vaikutuksia rasvakudoksen postmenopausaalisilla naisilla, edistämällä helpottaa siirtymistä Android rasvan jakautuminen on gynoidi rasvan jakautuminen . Lääkityksen on havaittu lisäävän leptiinin , adipokiinin, tasoja .

SERM: ien kudosspesifinen estrogeeninen ja antiestrogeeninen aktiivisuus
Lääkitys Rinnat Luu Maksa Kohtu Vagina Aivot
Lipidit Hyytyminen SHBG IGF-1 Kuumia aaltoja Gonadotropiinit
Estradioli + + + + + + + + + +
"Ihanteellinen SERM" - + + ± ± ± - + + ±
Bazedoksifeeni - + + + + ? - ± - ?
Klomifeeni - + + ? + + - ? - ±
Lasofoksifeeni - + + + ? ? ± ± - ?
Ospemifeeni - + + + + + ± ± - ±
Raloksifeeni - + + + + + ± - - ±
Tamoksifeeni - + + + + + + - - ±
Toremifeeni - + + + + + + - - ±
Vaikutus: + = Estrogeeninen / agonistinen . ± = sekoitettu tai neutraali. - = antiestrogeeninen / antagonistinen . Huomaa: SERM: t yleensä lisäävät gonadotropiinitasoja hypogonadaaleilla ja eugonadaaleilla miehillä sekä premenopausaalisilla naisilla (antiestrogeeniset), mutta vähentävät gonadotropiinitasoja postmenopausaalisilla naisilla (estrogeeniset). Lähteet: Katso malli.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Imeytyminen raloksifeenin on noin 60%. Kuitenkin, koska laaja ensikierron metabolia , absoluuttinen hyötyosuus raloksifeenin on vain 2,0%. Raloksifeeni nopeasti imeytyy pois suolistosta , kun suun kautta . Raloksifeenin huippupitoisuudet plasmassa tapahtuvat 0,5-6 tuntia oraalisen annoksen jälkeen. Terveillä postmenopausaalisilla naisilla, joita hoidettiin 60 mg / vrk raloksifeenillä, kiertävät raloksifeenin huippupitoisuudet, jotka normalisoitiin annoksen ja painon mukaan (eli jaettuna (mg / kg)), olivat 0,50 ng / ml (500 pg / ml) yhden annoksen jälkeen ja 1,36 ng / ml (1360 pg / ml useiden annosten jälkeen).

Jakelu

Raloksifeeni jakautuu laajasti koko kehoon. Raloksifeenia jakautuu laajasti maksaan , seerumiin , keuhkoihin ja munuaisiin . Jakautumistilavuus raloksifeenin yhdellä 30-150 mg: n oraalisen annoksen jälkeen on noin 2348 l / kg, joka vastaa ~ 170000 L 72 kg henkilö. Sekä raloksifeeni ja sen glukuronidin metaboliittien osoittavat suurta plasman proteiineihin (> 95%), mukaan lukien sekä albumiiniin ja α 1 hapan glykoproteiinin , mutta ei sukupuolihormoneja sitova globuliini . Tarkemmin sanottuna raloksifeeni on 98,2 ± 0,4% sitoutunut plasman proteiineihin.

Aineenvaihdunta

Raloksifeeni metaboloituu että maksassa ja läpikäy enterohepaattisen kierron . Se metaboloituu yksinomaan glukuronidaation avulla, eikä sitä metaboloidu sytokromi P450 -järjestelmän kautta. Alle 1% plasmassa olevasta radioaktiivisesti leimatusta materiaalista sisältää konjugoitumatonta raloksifeenia. Raloksifeenin metaboliitit sisältävät useita glukuronideja . Eliminaation puoliintumisaika raloksifeenin kerta-annoksen jälkeen on 27,7 tuntia (1,2 päivä), kun taas sen puoliintumisaika vakaassa tilassa annoksena 60 mg / päivä on 15,8-86,6 tuntia (0,7-3,6 päivä), joiden keskimääräinen 32,5 tuntia (1,4 päivää). Raloksifeenin pidennetty puoliintumisaika johtuu enterohepaattisesta uudelleenkierrätyksestä ja sen korkeasta sitoutumisesta plasman proteiineihin. Raloksifeeni ja sen glukuronidi- konjugaatteja ovat toisikseen palautuvia aineenvaihduntaa ja enterohepaattisen kierron, mikä pidentää eliminaation puoliintumisaika raloksifeenin kanssa suun kautta. Lääkitys dekonjugoidaan aktiiviseen muotoonsa monissa kudoksissa, mukaan lukien maksa, keuhkot, perna , luu , kohtu ja munuaiset.

Eliminaatio

Raloksifeeni on pääasiassa erittyy sisään sappeen ja on eliminoitu on ulostetta . Alle 0,2% annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan ja alle 6% annoksesta erittyy virtsaan glukuronidikonjugaateina.

Kemia

Katso myös: Luettelo selektiivisistä estrogeenireseptorimodulaattoreista ja bentsotiofeenistä

Raloksifeeni hydrokloridi on empiirinen kaava C 28 H 27 NO 4 S • HCI: a, joka vastaa moolimassa on 510,05 g / mol. Raloksifeenihydrokloridi on luonnonvalkoinen tai vaaleankeltainen kiinteä aine, joka liukenee hieman veteen.

Raloksifeeni on bentsotiofeenijohdannainen ja se eroaa rakenteellisesti trifenyylietyleeni- SERM- yhdisteistä, kuten tamoksifeeni , klomifeeni ja toremifeeni . Se on ainoa bentsotiofeeni SERM, jota on pidetty kaupan. Bentsotiofeeniantiestrogeeni SERM että ei markkinoitu on artsoksifeenin (LY-353381). Batsedoksifeeni (Duavee, Viviant) ja pipendoxifene (ERA-923) ovat rakenteellisesti lähellä Raloksifeenin mutta eivät teknisesti ole bentsotiofeeneja vaan ovat indolien .

Historia

Raloksifeeni hyväksyttiin Yhdysvalloissa postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyyn vuonna 1997, postmenopausaalisen osteoporoosin hoitoon vuonna 1999 ja rintasyövän riskin ehkäisemiseen tai vähentämiseen tietyillä postmenopausaalisilla naisilla vuonna 2007. Se sai orpo-nimityksen vuonna 2005.

Yhteiskunta ja kulttuuri

Pullo raloksifeenia.

Nimet

Raloksifeeni on lääkkeen yleisnimi ja sen INN ja BAN , kun taas raloksifeeni on sen DCF ja raloksifeenihydrokloridi on sen USAN , BANM ja JAN . Se on tunnettu myös nimellä keoksifeeni .

Raloksifeenia myydään pääasiassa tuotenimellä Evista ja vähemmässä määrin tuotenimellä Optruma. Sitä myydään myös useilla muilla tuotenimillä eri maissa.

Saatavuus

Raloksifeenia on saatavana laajalti kaikkialla maailmassa, mukaan lukien Yhdysvallat , Kanada , Iso-Britannia , Irlanti , muualla Euroopassa , Australiassa , Uudessa-Seelannissa , Etelä-Afrikassa , Latinalaisessa Amerikassa , Etelä- , Itä- ja Kaakkois-Aasiassa sekä muualla maailmassa kuten Israelissa ja Egyptissä .

Raloksifeeni toimitetaan 60 mg oraalisten tablettien muodossa .

Kiista

Lancet Oncology -lehden pääkirjoitus kritisoi tapaa, jolla tutkimus rintasyövän ehkäisyyn tarkoitetuista lääkkeistä vapautettiin.

Tutkimus

Raloksifeenin kliiniset tutkimukset metastaattisen rintasyövän hoidossa naisilla on tehty, mutta niiden teho on vähäinen 60 mg: n vuorokausiannoksella aiemmin tamoksifeenihoitoa saaneilla, vaikka suuremmilla annoksilla on havaittu vaatimaton tehokkuus. Toisin kuin tamoksifeeni, raloksifeenia ei ole hyväksytty rintasyövän hoitoon.

Raloksifeenia on tutkittu miehillä monenlaisiin käyttötarkoituksiin, kuten skitsofrenian , eturauhassyövän ja osteoporoosin hoitoon . Sitä on tutkittu yhdessä kastraation ja bikalutamidin , ei-steroidisen antiandrogeenin , kanssa eturauhassyövän hoidossa.

Raloksifeeni on tutkittu kuin lisänä hoidettaessa skitsofrenian vuonna postmenopausaalisilla naisilla . Vuoden 2017 meta-analyysissä pääteltiin, että se oli turvallista ja tehokasta tälle käyttöaiheelle, vaikka vahvistamiseksi tarvitaan lisätutkimuksia suuremmilla näytekokoilla . Se voi olla tehokas naisilla, joilla on vähemmän vakavia oireita.

Estradiolin ja raloksifeenin kudosselektiivistä estrogeenireseptorikompleksia (TSEC) on tutkittu postmenopausaalisilla naisilla.

Raloksifeenin (60 mg / vrk) raportoitiin olevan tehokas murrosikäisen gynekomastian hoidossa murrosikäisillä pojilla pienessä retrospektiivisessä kaavion tarkastelussa . Muiden SERM: ien tiedetään myös olevan tehokkaita gynekomastian hoidossa.

Raloksifeenin on raportoitu tehostavan masennuslääke vaikutuksia selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI: t).

18. kesäkuuta 2020, Exscalate4CoV , yksityinen ja julkinen konsortio, jota tukee EU: n tutkimuksen ja innovoinnin Horisontti 2020 -ohjelma, jota johtaa Dompé farmaceutici ja joka edustaa tällä hetkellä 18 kumppania (mukaan lukien Fraunhofer-instituutti , CINECA , Chelonia Applied Science , Sveitsin bioinformatiikan instituutti ja muut) on pyytänyt pääsyä kliinisiin tutkimuksiin Raloxifene-valmisteen käytöstä Covid 19 -potilailla. Raloksifeenin, joka on jo osoittautunut tehokkaaksi Mersia ja Sarsia vastaan ​​prekliinisissä kokeissa, on osoitettu tehokkuudeksi Sars-Cov2: ta vastaan ​​konsortion tekemässä in-silico-tutkimuksessa, joka on osoittanut tehokkuuden viruksen replikaation torjunnassa soluissa. IP-osoite Sars-Cov2: ta vastaan ​​on suojattu jo toukokuun 6. päivänä 2020 nimellä Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute ja KU Leuven, jotta mahdollistetaan suurin mahdollinen pääsy. Raloksifeenia käytetään lievästi oireenmukaiseen Covid19-potilaaseen infektion leviämisen pysäyttämiseksi. Tämä tulos syntyi ensimmäisestä virtuaalisesta (in silico) seulonnasta, joka tehtiin konsortion supertietokoneilla ja jossa oli yli 400 000 molekyyliä (ihmisessä turvalliset lääkkeet ja luonnontuotteet), jotka Dompé farmaceutici ja kumppani Fraunhofer (IME) toimittivat konsortiolle. Molekyylit asetettiin etusijalle, jos ne olivat kliinisessä vaiheessa tai jo markkinoilla. Testattiin 7 000 molekyyliä, joilla oli tiettyjä lupaavia ominaisuuksia.

Viitteet

Lisälukemista

Ulkoiset linkit